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Wachstumsfaktoren und CKD-Progression
Duska Dragun
Medizinische Klinik m.S. Nephrologie und
internistische Intensivmedizin
Charité Campus Virchow-Klinikum
CENTER FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH
Schädigung
Hypertonie
Diabetes
Autoimmunität Entzündung
Toxine
Genetische
Erkrankungen
Altern
zunehmender
Nephronverlust
ESRD
Versagen
Magischer Faktor
„Renotropin“
Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie
als mikroskopisches Korrelat (IFTA)
Trichrom Kollagen III/IHC Sirius Rot
Überschuss an
pro-fibrotischen Faktoren Renotrope Faktoren Pro-fibrotische Faktoren
modifiziert aus Farris and Colvin, Curr Opin Nephrol Hypertens 2012
Zelluläre Mediatoren der Fibrose
(Stimulation durch pro-inflammatorische und pro-fibrotische Faktoren)
Fibrose /
Extrazelluläre
Matrixdeposition
Monozyten
Makrophagen
Mastzellen
Fibroblasten Myofibroblasten
Nieren-
tubuli
EMP
EMT
Zwei grundsätzliche Konzepte
• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und
Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen
• Förderung des kompensatorischen Wachstums –
Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials
Überschuss an
pro-fibrotischen Faktoren
z.B. TGF-b, PDGF
Renotrope Faktoren
z.B. HGF Pro-fibrotische Faktoren
Zwei grundsätzliche Konzepte
• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und
Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen
• Förderung des kompensatorischen Wachstums –
Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials
Ist so etwas überhaupt plausibel ?
Klinische oder Laborbeispiele ?
adaptiert nach Medzhitov R, Science 2012
Kidney
Neurons Cardiomyocytes
Tubular epithelial cells
Intestinal epithelium Hepatocytes
Podocytes
Organspezifische Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress
10 Jahre später
Kompensatorisches Wachstum
Kompensatorische
Hypertrophie
X schnelle Freisetzung
renotroper Faktoren
de Santis Feltran L, Transplantation 2010
Intelligentes Wachstum oder Größenanpassung – Beispiel päd. NTx
Pediatric donors
Adult donors
Pediatric donors
Adult donors
WT-1, Rho-Kinase Inhibitor
Onkogenese Nephrogenese
Erwartungen an putatives „Renotropin“
Matsumoto K, Kidney Int 2001
HGF (Hepatocyte Growth Factor als potentielles „Renotropin“?
Zellkulturen – MDCK Tubulusepithelien
HGF - Wirkungsmechanismen
Matsumoto K, Kidney Int 2001
Matsumoto K, Kidney Int 2001
HGF verbessert die Nierenfibrose und Nierendysfunktion
in verschiedenen CKD-Modellen
CKD-Modell Versuchstier
Akute Glomerulonephritis Maus
Obstruktive Nephropathie Maus, Ratte
Teilresezierte Niere (5/6) Maus, Ratte
Diabetische Nephropathie Maus, Ratte
Chronische Allograft-Nephropathie Ratte
„Aristolochic-Acid“-Nephropathie Maus
Cyclosporin A Nephropathie Ratte
Progressive Glomerulonephritis Ratte
Nach Liu, Am j Physiol Renal Physiol 2004
Antagonismus zwischen HGF und TGF-β1
Liu, Am J Physiol Renal Physiol 2004
Dauer der Schädigung
Sp
ieg
el
TGF-β1 HGF
Myofibroblastenaktivierung + -
Apoptose + -
TGF-β1 Induktion + -
HGF Expression - +
Auswirkung Renale Fibrose Regeneration
db/db Mäuse SDZ – Diabetes Induktion
HGF - Gentransfer HGF - Gentransfer
Beispiel: HGF-Gentherapie als boosting des renalen
endogenen Reparaturpotentials
Dai et al., J Am Soc Nephrol 2004
Blockierung der Myofibroblastenaktivierung durch HGF in der
diabetischen Niere
Mobilisierung von HSCs und SDF-1 Expression in der Niere
Flaquer et al., Diabetologia 2012
„Renotropin“ – leider immer noch „lost in translation“…
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research
Clinical
research
Clinical
practice
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