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Wie entstehen Knochenmetastasen?Martin Pecherstorfer, Landesklinikum Krems
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Der Knochen ähnelt einem Stahlgerüst!
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Aufbau und Abbau – eine Großbaustelle!
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Einmal zerstörter Knochen kann nicht vollständig wiederhergestellt werden
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Osteoklasten bauen den Knochen ab
Osteoclast
Bone surface resorbed by osteoclast
Adapted from: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg.Electron micrograph photo reproduced with permission.© Tim Arnett, The Bone Research Society.
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RANKL
RANKL
RANK
Osteoblasten
Osteoklasten
“Lytisches” Knochen-Microenvironment: Erhöhte Osteoklastenaktivität
www.lknoe.atAdapted from: Boyle et al., Nature 2003
OsteoblastsActivated Osteoclast
CFU-M Pre-FusionOsteoclast
MultinucleatedOsteoclast
HormonesGrowth factors
Cytokines
Bone Formation
Bone Resorption
RANK Ligand ist ein essentieller Mediator der Osteoklastenformation, -funktion und Überleben
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342
RANK Ligand
RANK
Aktivierter Osteoklast
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HormonesGrowth factors
Cytokines
Knochenformation Knochenresorption gehemmt
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited
CFU-MPre-FusionOsteoclast
Osteoblasts
Osteoprotegerin (OPG) verhindert RANKL Bindung an RANK und hemmt Osteoklastenformation, Function und Überleben
RANK Ligand
RANK
Osteoprotegerin
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342
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Eine Imbalance in der Knochenresorption/Formation schwächt trabekulären Knochen
Verminderte
Knochendichte (BMD)
Microarchitektur-
störungen
Erhöhte FrakturgefahrOsteoporotischer
KnochenNormaler Knochen
Photos reproduced from Dempster DW et al. J Bone Miner Res. 1986; 1: 15–21 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research
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Knochen-Metastasen
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Knochemark
Stammzellen
Immuneffektorzellen
Antigenpräsentierende Zellen
Kommunikation über das periphere Blut
Tumor
Manche Krebszellen (z.B. Brustkrebszellen) haben eine spezielle Beziehung zum Knochen!
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Der Zielort der Metastasierung hängt nicht vom Zufall sondern von der enzymatischen Ausstattung der
Krebszelle ab
www.lknoe.atRoodman, G. D. N Engl J Med 2004;350:1655-1664
Der Teufelskreis bei osteolytischen Metastasen
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Radiologisch unterscheidet man:• Lytische Knochenherde (Myelom, Nierenzell-
karzinom)• Gemischte Knochenmetastasen (Mamma Ca)• Osteoblastische Knochenherde (Prostata Ca)
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Beim Prostatakrebs werden nicht nur die Osteoklasten sondern auch die Osteoblasten aktiviert
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Osteoblastische und osteoklastische Metastasen der SchädeldeckeCruveilhier (1828 - 1842)
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Gesunde Wirbelkörper1
Osteoblastische Metastasen
Soft X-ray SR-µCT
Soft X-ray SR-µCT
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Osteolytische Metastase des Oberarms
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Osteoblastische Durchsetzung des Beckens bei Prostata Ca
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Knochenschmerz ist das Leitsymptom bei Knochenmetastasen
• Inzidenz von Knochenmetastasen– Mammakarzinom 65–75%– Prostatakarzinom 65–75%– Multiples Myelom 70–95%– Bronchialkarzinom 30–40%1
• Typische Komplikationen– Knochenschmerz ~50–90%– pathologische Frakturen 10–40%– Hyperkalzämie <10%2
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KnochenZum Gehirn
Entzündungszellen
Osteoklasten
Tumorzellen
Rückenmark
Sensor.
Neuron
Dorsales Spinalganglion
NGF
PGE2
ET-1
IL-1
NGFPGE2
TNF-
Wie entseht der Schmerz bei Knochenmetastase?
+
+
+
++
+ ++
++
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Dichtes Geflecht von sensiblen Nerven in Knochenmark und Periost
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Behandlungsmöglichkeiten bei Knochenmetastasen
Zerstörung der Tumorzellen: ChemotherapieStrahlentherapieAntikörpertherapie
Zerstörung der Osteoklasten:BisphosphonateDenosumab
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Denosumab ein, Antiköper gegen RANK Ligand
HormonesGrowth factors
Cytokines
Bone resorption inhibited
CFU-GM Pre-fusionosteoclast
Osteoblasts
Osteoclastformation inhibited
Osteoclastfunction and survival
inhibited
RANK
RANKL
OPGDenosumab
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Effekte der Bisphosphonate und von Denosumab bei Knochenmetastasen
Schmerzreduktion
Verminderte Häufigkeit pathologischer Frakturen
Verminderte Häufigkeit hyperkalzämischer Episoden
Verminderte Notwendigkeit der Strahlentherapie
Verlängerung des Überlebens?
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Vertebroplastik und Kyphoplastik
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PistoleNadel
Verbindungsschlauch Aspirationskanüle
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Vorgehen bei KyphoplastikCannulation of the vertebral body Placement of the inflatable bone
tamps (IBT)
Inflation of IBT, restoration ofvertebral body
Resultant cavity and cement fill
Dudeney S. et al., J Clin Oncol 2002
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Humerus Femur Wirbelsäule
Beckenübersicht
mit pathol. Fraktur bei Osteolyse
mit Osteolyse
mit Osteolyse im Os pubis
Quelle: Atlas der Radiologie,1997
Vielleicht wird es uns einmal gelingen diese Probleme zu verhindern!
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Die Hypothese des “Teufelskreises” der Kommunikation Tumor - Knochen
PTHrP, BMP,PTHrP, BMP,TGF-β, IGF, FGF,TGF-β, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNTVEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Activated osteoclast
PDGF, BMPsPDGF, BMPsTGF-β, IGFsTGF-β, IGFs
FGFsFGFs
Tumour cell
CACA+2+2
RANKL
RANK
OPG
adapted from Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.
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RANKL Inhibition blockiert eine tumor-induzierte Osteolyse
MDA-231 intracardiac mouse model
Control RANK ligand
inhibition
Radiographische Läsionen
0 0.3 1 30
60
120
180
OPG dose (mg/kg)
**
# of
OC
/ m
m2 t
umou
r ar
ea
OPG dose (mg/kg)
0 0.3 1 30
2
4
**
# le
sion
s / m
ouse
*Significantly different from 0 mg/kg OPG
reproduced from Morony S, et al. Cancer Res 2001;61(11):4432-6 with permission of the American Association for Cancer Research.
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