zdravljenje bolečine pri bolnikih s hemofilijo (pomen cox ... m p2014.pdf · –hipnoza in...

Matija Tomšič

KO za revmatologijo, UKCL in

Inštitut za revmatologijo

Zdravljenje bolečine pri bolnikih s hemofilijo (pomen COX-2 inhibitorjev)

Vsebina predavanja

• S hemofilijo povzročena artropatija

• Zdravljenje sklepnih bolečine pri bolnikih s hemofilijo

• Nekaj dejstev o NSAR

S hemofilijo povzročena artropatija

• Kronična vnetna in degenerativna artropatija, ki povzroča bolečino in izgubo funkcije in pomembno vpliva na kvaliteto življenja

• Znotrajsklepna krvavitev povzroči vnetje in hipertrofijo sinovialne ovojnice (kronični sinovitis), „nove“ bolj krhke žile pa so vzrok za pogostejše sklepne krvavitve.

Maldhok R. In: Forbes CD, Aledort L, Madhok R, eds. Hemophilia. London, England: Chapman & Hall, 1997: 115–22.

Pafo-fiziologija s hemofilijo povzročene artropatije

• Železo lahko pospeši apoptozo hondrocitov, ker katalizira oksidativne metabolite – znotrajsklepna krvavitev, lahko povzroči direktno poškodbo hrustanca pred in neodvisno od sinovitisa

• Železo vpliva neposredno na sinovijo – stimulira celično proliferacijo (preko vnetnih citokinov) in zavre apoptozo sinoviocitov

• Oba procesa lahko potekata sočasno ali zaporedno

Lafeber FP et al Haemophilia; 2008: Suppl 4:3-9

S hemofilijo povzročena artropatija

• Zaradi številnih proteolitičnih encimov se aktivirajo osteoklasti, kar postopno privede do izgube hrustanca

• Čez čas kronično vnetje privede do okvare sklepa, ki spominja na spremembe pri osteoartrozi s kronično bolečino in gibalnimi omejitvami.

Luck JV K J ET AL Am Acad Orthop Surg 2004; 12: 234–45

Zdravljenje bolečin pri bolnikih s hemofilijo

• Sistematični pregled literature 2010-2012

• 50/800

• Anketirali 23 evropskih centrov za hemofilijo, ki skrbi 3350 bolnikov s hudo hemofilijo

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Zdravljenje akutne bolečine

• Z infuzijo koagulacijskega faktorja

• Najpogostejša zdravila zoper bolečino so

– NSAR

– Paracetamol

• Izpraznilna punkcija sklepa

• Nefarmakološke metode:

– led

– dvig okončine

– kompresija

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Zdravljenje kronične bolečine

• Nefarmakološki ukrepi

– Fizioterapija (zmanjša bolečino in poveča gibljivost)

– Akupunktura

– Hipnoza in samohipnoza

– Samopomoč – relaksacije mišic

– Sinovijektomija

– TEP

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Zdravljenje kronične bolečine

Farmakološki ukrepi (malo študij)

• Ibuprufen 1600 mg/dan 16 tednov, 20 bolnikov huda in srednje huda hemofilija A ali B – brez jasnih varnostnih signalov

• COX-2 selektivni zaviralci učinkoviti in „varni“

– Rofekoksib 28 bolnikov

– Celekoksib 12 bolnikov

– Etorikoksib 102 bolnikov/6mesečna

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Zdravljenje kronične bolečine

• Opioidi

– Alkoholizem in/ali zloraba drug osebno ali v družini je najmočnejši napovedni dejavnik za možno zlorabo opioidov

– Počasno titriranje, neželeni učinki

– Ni jasnih priporočil glede kratko ali dolgo delujočih opioidov oz. redne uporabe v primerjavi z uporabo po potrebi

– Dolgo delujoči opioidi morda manj nagibajo bolnike k zlorabi

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

• Multicentrična, prospektivna, opazovalna

raziskava

• Vključenih 2285 bolnikov iz 51 centrov za hemofilijo (ZDA, CAN, EU, J Afrika)

• Primarni cilj je bil opredeliti dejavnike tveganja, ki bi lahko vplivali na poslabšanje okužbe s HCV

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

• Podatki, anamneza, telesni pregled, alkohol, o

jetrni bolezni, sklepnih težavah … so bili pridobljeni z ob rednih pregledih od 1.5.2002-maja 2005.

• Če je prišlo do krvavitev iz zgornjih prebavil dodaten vprašalnik - dodatni klinični in lab. podatki in natančni podatki o uporabi NSAR in Aspirina

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster ME et al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Krvavitev iz zgornjih prebavil pri bolnikih s hemofilijo: incidenca in povezava z NSAR

Eyster MEet al Haemophilia (2007), 13, 279-286

Nesteroidni antirevmatiki - obdobje pred aspirinom

•MacLagan T. je dokazal učinkovitost 2 g

salicina pri bolnikih z akutnim

revmatizmom (Lancet; 1876)

• Hoffmann F. je leta 1897 sintetiziral

acetilsalicilno kislino Acetil Spirea ulmania

• Douthwait AH. je z gastroskopijo dokazal,

da Aspirin lahko poškoduje sluznico želodca

(Lancet; 1938)

Nesteroidni antirevmatiki - obdobje po aspirinu

•Ibuprofen (1950) prvi ne-aspirinski NSAR

•Meloksikam (1996) prvi bolj COX-2

selektivni NSAR

•Rofekoksib (1999) prvi koksib (leta 2004

umaknjen iz tržišča zaradi srčno-žilnih

dogodkov)

•Vsi NSAR (2005) neugodni vpliv na pojav

srčno-žilnih dogodkov

Vsakič ko predpišemo NSAR pomislimo na možne neželene

učinke

• Prebavila

• Srčno-žilni sistem

• Ledvica

• ….

Vsakič ko predpišemo NSAR pomislimo na možne neželene

učinke

• Prebavila

• Srčno-žilni sistem

• Ledvica

• ….

Neželeni učinki: zgornja prebavila

DEJAVNIKI TVEGANJA RELATIVNO

TVEGANJE Starost 65 let 2,25

Anamneza gastrointestinalnih simptomov v zgornjih prebavilih 2,57

Anamneza peptične razjede 2,3 – 3,1

Anamneza gastrointestinalne krvavitve 2,6 - 13,5

Sočasno jemanje acetilsalicilna kislina 1,5 – 12,7

Sočasno jemanje antikoagulantov 6,4- 19,3

Sočasno jemanje glukokortikoidov 1,6 – 2,2

Sočasno jemanje učinkovin ponovnega privzema serotonina 6,3

Okužba s Helicobacter pylori 1,8 – 2,4

NSAR – prebavila neželeni učinki

• Sočasna uporaba ZPČ ob klasičnih NSAR ali uporaba koksibov zmanjša število razjed na zgornjih prebavilih za 50-90%,

• ZPČ nima vpliva na spodnja prebavila

Zhang W et al, ARD 2006

Trendi krvavitev in perforacij zgornjih in spodnjih prebavil v klinični praksi

Lanas A et al. Am J. Gastroenterol 2009

NSAR – neželeni učinki na spodnjih prebavilih

• Raziskava po smrti – razjede tankega črevesa

– 8,4 % če so jemali NSAR

– 0,6 % če niso jemali NSAR

*p< 0,001

• Raziskava je zaradi posmrtne avtolize podcenila razjede tankega črevesa

Allison MC et al N Engl J Med 1992

Incidenca poškodb sluznice tankega

črevesa: celekoksib klasični NSAR in

ZPČ

Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

zdravi prostovoljci,kapsulna endoskopija

CONDOR

• Celekoksib 2 x 200 mg – diklofenak 2 x 75 mg +

omeprazol 1 x 20 mg

• 196 centrov v 32 državah

• Bolniki z OA ali RA – pričakovano redno NSAR 6

mesecev

• Primarni cilj raziskave pojav klinično pomembnih

dogodkov v celotnem GIT

• Izključitvena merila

– Antiagregacijska/antikoagulantna zdravila

– Ishemična srčna bolezen,

– Srčno popuščanje

Chan FK et al. Lancet 2010; 376: 173-79

CONDOR

Chan FK et al. Lancet 2010; 376: 173-79

CONDOR

Chan FK et al. Lancet 2010; 376: 173-79

Vsakič ko predpišemo NSAR

pomislimo na možne neželene

učinke

• Prebavila

• Srčno-žilni sistem

• Ledvica

• ….

Srčno-žilni neželeni učinki

• 280 raziskav NSAR:placebo

– 124.513 bolnikov (68.342 bolnikovih let)

• 474 raziskav NSAR:NSAR

– 229.296 bolnikov (165.456 bolnikovih let)

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Srčno-žilni neželeni učinki

Cilji raziskave:

• Pomembni žilni dogodki (MI/CVI in umrljivost zaradi žilnega dogodka)

• Pomembni koronarni dogodki (MI in umrljivost zaradi koronarne bolezni)

• Možganska kap

• Umrljivost

• Srčno popuščanje

• GIT (perforacije, obstrukcije ali krvavitev)

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Srčno-žilni neželeni učinki

• Žilno tveganje visokih odmerkov diklofenaka in mogoče tudi ibuprofena so primerljivi s koksibi

• V primerjavi z drugimi NSAR so visoki odmerki naproksena povezani z manj pogostimi žilnimi dogodki

Bhala N et al. Lancet 2013; 382:769-79

Vsakič ko predpišemo NSAR pomislimo na možne neželene

učinke • Prebavila

• Srčno-žilni sistem

• Ledvica

• ….

Dejavniki tveganja za ALO ob zdravljenju z NSAR

• Kronična ledvična bolezen

• Hipovolemija

• Znižanje efektivnega arterijskega volumna – srčno popuščanje, ciroza

• Zdravila:

– Diuretiki

– Zaviralci angiotenzinske konvertaze

– Antagonisti receptorjev angiontenzina II

Kratka priporočila za zaključek

S hemofilijo povzročena artropatija

• Akutna bolečina:

Zdravilo izbora: Paracetamol

če ni učinkovit

– Metamizol ali COX-2 selektivni NSAR

ali

– Paracetamol + šibki opioid

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Kratka priporočila za zaključek

S hemofilijo povzročena artropatija

• kronična bolečina:

Zdravilo izbora: COX-2 selektivni NSAR, če bolnik nima srčno žilnih tveganj

Pri klasičnih NSAR moramo dodati ZPČ

K. Holstein et al Haemophilia (2012), 18, 743–752

Zahvaljujem se vam za pozornost in

vam še naprej želim uspešno strokovno delo