TUGAS KIMIA MEDISINAL

Hubungan struktur dan aktivitas Antibiotik

KELOMPOK 1B

Anggota :

Eisti meidia etika sari (08111006002)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2015

Kata pengatar

BAB I

PENDAHULUANTEORI SINGKAT MENGENAI ANTIBIOTIKMikroorganisme memiliki fleksibilitas metabolisme yang tinggi karena mikroorganisme ini harus mempunyai kemampuan menyesuaikan diri yang besar sehingga apabila ada interaksi yang tinggi dengan lingkungan menyebabkan terjadinya konversi zat yang tinggi pula. Mikroorganisme bisa memberikan kontribusi dalam Penemuan antibiotik yang telah menghantarkan pada terapi obat dan industri obat ke era baru. Karena adanya penemuan penisilin dan produk-produk lain sekresi fungi, aktinomiset, dan bakteri lain, maka kini telah tersedia obat-obat yang manjur untuk memerangi penyakit infeksi bakteri. (Anonymous-a08) Antibiotik digunakan dalam berbagai bentuk-masing-masing menetapkan persyaratan manufaktur agak berbeda. Untuk infeksi bakteri di permukaan kulit, mata, atau telinga, antibiotik dapat dite rapkan sebagai salep atau krim. Jika infeksi internal, antibiotik dapat ditelan ataudisuntikkan langsung ke dalam tubuh. Dalam kasus ini, antibiotik dikirim seluruh tubuh dengan penyerapan ke dalam aliran darah.

Antibiotik berasal dari kata Yunani tua, yang merupakan gabungan dari kata anti (lawan) dan bios (hidup). Kalau diterjemahkan bebas menjadi "melawan sesuatu yang hidup". Antibiotika di dunia kedokteran digunakan sebagai obat untuk memerangi infeksi yang disebabkan oleh bakteri atau protozoa. Antibiotika adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi/jamur, yang dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain. Banyak antibiotika saat ini dibuat secara semisintetik atau sintetik penuh. Namun dalam prakteknya antibiotika sintetik tidak diturunkan dari produk mikroba. Antibiotik yang digunakan untuk membasmi mikroba, khususnya penyebab infeksi pada manusia, harus memiliki sifat toksisitas selektif yang setinggi mungkin. Artinya, antibiotik tersebut haruslah bersifat sangat toksik untuk mikroba, tetapi relatif tidak toksik untuk inang/hospes (Gan dan Setiabudy, 1987). Usaha untuk mencari antibiotik yang dihasilkan oleh mikroorganisme. Produk alami yang disentesis oleh mikroorganisme menjadi sangat penting.

Penggunaan antibiotika secara komersial, pertamakali dihasilkan oleh fungi berfilamen dan oleh bakteri kelompok actinomycetes. Daftar sebagian besar antibiotika yang dihasilkan melalui fermentasi industri berskala-besar. Seringkali, sejumlah senyawa kimia berhubungan dengan keberadaan antibiotika, sehingga dikenal famili antibiotik. Antibiotika dapat dikelompokkan berdasarkan struktur kimianya (Tabel 13.2). Sebagian besar sebagian diketahui efektif menyerang penyakit fungi. Secara ekonomi dihasilkan lebih dari 100.000 ton antibiotika per tahun, dengan nilai penjualan hampir mendekati $ 5 milyar. Beberapa antibiotika yang dihasilkan secara komersial.Penggolongan Antibiotik berdasarkan mekanisme kerjanya : Inhibitor sintesis dinding sel bakteri, mencakup golongan Penicillin, Polypeptide dan Cephalosporin Inhibitor transkripsi dan replikasi, mencakup golongan Quinolone, Inhibitor sintesis protein, mencakup banyak jenis antibiotik, terutama dari golongan Macrolide, Aminoglycoside, dan Tetracycline Inhibitor fungsi membran sel, misalnya ionomycin, valinomycin; Inhibitor fungsi sel lainnya, seperti golongan sulfa atau sulfonamida, Antimetabolit, misalnya azaserine.

Penggolongan Antibiotik berdasarkan daya kerjanya : Bakterisid: Antibiotika yang bakterisid secara aktif membasmi kuman. Termasuk dalam golongan ini adalah penisilin, sefalosporin, aminoglikosida (dosis besar), kotrimoksazol , polipeptida, rifampisin, isoniazid dll. Bakteriostatik: Antibiotika bakteriostatik bekerja dengan mencegah atau menghambat pertumbuhan kuman, TIDAK MEMBUNUHNYA, sehingga pembasmian kuman sangat tergantung pada daya tahan tubuh. Termasuk dalam golongan ini adalah sulfonamida, tetrasiklin, kloramfenikol, eritromisin, trimetropim, linkomisin, makrolida, klindamisin, asam paraaminosalisilat, dll.

Manfaat dari pembagian ini dalam pemilihan antibiotika mungkin hanya terbatas, yakni pada kasus pembawa kuman (carrier), pada pasien-pasien dengan kondisi yang sangat lemah (debilitated) atau pada kasus-kasus dengan depresi imunologik tidak boleh memakai antibiotika bakteriostatik, tetapi harus bakterisid.

Penggolongan antibiotik berdasarkan spektrum kerjanya :Spektrum luas (aktivitas luas) :

Antibiotik yang bersifat aktif bekerja terhadap banyak jenis mikroba yaitu bakteri gram positif dan gram negative. Contoh antibiotik dalam kelompok ini adalah sulfonamid, ampisilin, sefalosforin, kloramfenikol, tetrasiklin, dan rifampisin. Spektrum sempit (aktivitas sempit) :

Antibiotik yang bersifat aktif bekerja hanya terhadap beberapa jenis mikroba saja, bakteri gram positif atau gram negative saja. Contohnya eritromisin, klindamisin, kanamisin, hanya bekerja terhadap mikroba gram-positif. Sedang streptomisin, gentamisin, hanya bekerja terhadap kuman gram-negatif.

Penggunaan Antibiotik kombinasi : Pada infeksi campuran, misalnya kombinasi obat-obat antikuman dan antifungi atau, dua antibiotik dengan spektrum sempit (gram positif + gram negatif) untuk memperluas aktifitas terapi : Basitrasin dan polimiksin dalam sediaan topikal. Untuk memperoleh potensial, misalnya sulfametoksazol dengan trimetoprim (= kotrimoksazol) dan sefsulodin dengan gentamisin pada infeksi pseudomonas. Multi drug therapy (AZT + 3TC + ritonavir ) terhadap AIDS juga menghasilkan efek sangat baik. Untuk mengatasi resistensi, misalnya Amoksisilin + asam klavulanat yang menginaktivir enzim penisilinase. Untuk menghambat resistensi, khususnya pada infeksi menahun seperti tuberkulosa (rifampisin + INH + pirazinamida ) dan kusta (dapson + klofazimin dan /atau rifampisin). Untuk mengurangi toksisitas, misalnya trisulfa dan sitostatika, karena dosis masing-masing komponen dapat dikurangi.TUJUANUntuk mengetahui hubungan struktur dan aktivitas serta mekanism kerja dari antibiotik dan turunannya.(DI TAMBAH ATAU DI PERBAIKI YA DEK)

BAB II

ISI1. ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM

2. BETA-LAKTAM NONSIKLIK

3. TURUNAN TETRASIKLIN4. TURUNAN MAKROLIDA 5. TURUNAN POLIEN6. TURUNAN ANSAMISIN7. TURUNAN FOSFOMISIN8. TURUNAN POLIPEPTIDA4. TURUNAN MAKROLIDASejarah makrolida diawali pada awal 1970-an, ketika perusahaan Sankyo dan Merck berhasil mengisolasi milbemisin dan avermektin yang memiliki struktur mirip, dan ternyata efektif digunakan sebagai insektisida. Keduanya merupakan hasil fermentasi yang memanfaatkan Streptomyces yang berbeda. Makrolida adalah salah satu kelas poliketida. Makrolida merupakan sekelompok obat (khususnya antibiotik) yang aktivitasnya disebabkan karena keberadaan cincin makrolida, cincin lakton besar yang berikatan dengan satu atau lebih gula deoksi, biasanya cladinose dan desosamine. Cincin laktonnya biasanya tersusun dari 14-, 15-, atau 16- atom. Antibiotik makrolida digunakan untuk menyembuhkan infeksi yang disebabkan oleh bakteribakteri Gram positif seperti Streptococcus Pnemoniae dan Haemophilus influenzae. Penggunaannya merupakan pilihan pertama pada infeksi paru-paru. Digunakan untuk mengobati infeksi saluran nafas bagian atas seperti infeksi tenggorokan dan infeksi telinga, infeksi saluran nafas bagian bawah seperti pneumonia, untuk infeksi kulit dan jaringan lunak, untuk sifilis, dan efektif untuk penyakit legionnaire (penyakit yang ditularkan oleh serdadu sewaan). Sering pula digunakan untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Spektrum antimicrobial makrolida sedikit lebih luas dibandingkan penisilin. Sekarang ini antibiotika Makrolida yang beredar di pasaran obat Indonesia adalah Eritomisin, Spiramisin, Roksitromisin, Klaritromisin dan Azithromisin. Struktur kimia

Karakteristik makrolida :

1. Cinicin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 17 atom 2. Gugus keton 3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton 4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton 5. Gugus dimetilamino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari senyawa dan kemungkinan untuk dibuat dalam bentuk garamnya. Berikut ini struktur kimia dari beberapa contoh antibiotic golongan makrolida : 1) Eritromycin Eritromisin termasuk antibiotika golongan makrolid yang sama-sama mempunyaicincin lakton yang besar dalam rimus molekulnya. Eritromisin terdiri dari : a) Aglikon eritronolid. b) Gula amino desosamin dan gula netral kladinosa. c) Membentuk garam pada gugus dimetilamino ( 3 ) dengan asam, contoh: garam stearat bersifat sukar larut dalam air dengan rasa yang sedikit pahit. d) Membentuk ester pada gugus hidroksi ( 2 ) yang tetap aktif secara biologis dan aktivitasnya tidak tergantung pada proses hidrolisis.contoh: ester-ester etilsuksinat, estolat, dan propinoat yang tidak berasa.Struktur umum dari ertromycin ditunjukkan diatas cincin makrolida dan gula-guladesosamin dan kladinose. Obat ini sulit larut dalam air (0,1%) namun dapat langsunglarut pada zat-zat pelarut organik. Larutan ini cukup satabil pada suhu 4oC, namundapat kehilangan aktivitas dengan cepat pada suhu 20oC dan pada suhu asam Ertromycin biasanya tersedia dalam bentuk berbagai ester dan garam. 2) Oleandomycin Fosfat Didapat dari Streptomyces antibioticus, strukturnya terdiri dari: a) Aglikon oleandolida b) Gula amino desosamin c) Gula netral L-oleandrosa Asetilasi 3 gugus hidroksi bebas dari oleandomisin menghasilkan troleandomisin, yangmempunyai 2 keuntungan dibanding oleandomisin yaitu praktis tidak berasa dan kkadarobat dalam darah lebih cepat dan lebih tinggi. Sifat obat Makrolida Eritromisin( Eritromisin sulit larut dalam air (0,1%) namun dapat langsung larut pada zat-zat pelarut organik. stabil dalam suasana asam, zat berupa kristal kuning. Larutan ini cukup satabil pada suhu 4oC, namun dapat kehilangan aktivitas dengan cepat pada suhu 20oC dan pada suhu asam. Ertromycin biasanya tersedia dalam bentuk berbagai ester dan garam. Pengaruh lingkungan Makrolida mudah didegradasi di lingkungan sehingga tidak berpotensi menjadi pencemar lingkungan. Secara umum, penerimaan masyarakat terhadap senyawa alami juga lebih baik dibandingkan dengan senyawa sintetik. Cara Pembuatan Antibiotik Makrolida dihasilkan oleh beberapa bakteri : Eritromisin berasal dari Streptomyces erythreus, Saccharopolyspora erythraea dan Sarcina lutea. Oleandomisin berasal dari Streptomyces antibioticus, karbamisin berasal dari Streptomyces halstedii dan Spiramisin berasal dari Streptomyces ambofaciens. Makrolida menghambat ribosom 50S melalui proses salah pemasanganpada proses pemanjangan peptida. Makrolida penting adalah eritromisin yang menghambat bakteri grampositif seperti Haemophilus, Mycoplasma, Chlamydia,dan Legionella. Makrolida baru dan lebih kuataktivitas antibakteri daripada eritromisin adalah azitromisin dan claritromisin. Linsinoid berperan samaseperti makrolida. Linsinoid penting adalah clindamisin. Baik makrolida dan linsonoid merupakan agen bakteriostatik dan hanya menghambat pembentukan rantai peptida.MEKANISME KERJA

Golongan makrolida menghambat sintesis protein bakteri padaribosomnya dengan jalan berikatan secara reversibel dengan Ribosom subunit50S,. Sintesis protein terhambat karena reaksi-reaksi translokasi aminoasil danhambatan pembentuk awal sehingga pemanjangan rantai peptide tidak berjalan.Macrolide bisa bersifat sebagai bakteriostatik atau bakterisida, tergantung antaralain pada kadar obat serta jenis bakteri yang dicurigai. Efek bakterisida terjadipada kadar antibiotika yang lebih tinggi, kepadatan bakteri yang relatif rendah,

dan pertumbuhan bakteri yang cepat. Aktivitas antibakterinya tergantung padapH, meningkat pada keadaan netral atau sedikit alkali.Meskipun mekanisme yang tepat dari tindakan makrolid tidak jelas, telahdihipotesiskan bahwa aksi mereka makrolid menunjukkan dengan menghambatsintesis protein pada bakteri dengan cara berikut:

1.Mencegah Transfer peptidil tRNA dari situs A ke situs P

2.Mencegah pembentukan peptida tRNA

3.Memblokir peptidil transferase.

4.Mencegah perakitan ribosom

Antibiotik macrolida terikat di lokasi P-dari subunit 50S ribosom. Hal inimenyebabkan selama proses transkripsi, lokasi P ditempati oleh makrolida.Ketika t-RNA terpasang dengan rantai peptida dan mencoba untuk pindah kelokasi P, t-RNA tersebut tidak dapat menuju ke lokasi P karena adanya makrolida,sehingga akhirnya dibuang dan tidak dipakai. Hal ini dapat mencegah transferpeptidil tRNA dari situs A ke situs-P dan memblok sintesis protein denganmenghambat translokasi dari rantai peptida yang baru terbentuk. Makrolida jugamemnyebabkan pemisahan sebelum waktunya dari tRNA peptidal di situs A.Mekanisme kerja makrolida, selain terikat di lokasi P dari RNA ribosom50S, juga memblokir aksi dari enzim peptidil transferase. Enzim ini bertanggungjawab untuk pembentukan ikatan peptida antara asam amino yang terletak dilokasi Adan P dalam ribosom dengan cara menambahkan peptidil melekat padatRNAke asam amino berikutnya. Dengan memblokir enzim ini, makrolidamampu menghambat biosintesis protein dan dengan demikian membunuh bakteri.

FARMAKOKINETIKA-D-M-E:

1. Absorbsi

Eritromisin bisa dihancurkan oleh asam lambung sehinggaobat ini diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau ester. Semua obatini diabsorpsi secara adekuat setelah pemberian per-ora.2.Distribusi

Eritromisin ke seluruh cairan tubuh baikkecuali ke cairan sebrospinal. Obat ini merupakan satu diantara sedikit antibiotika yang bedifusi ke dalam cairan prostat dan mempunyai sifat akumulasi unit kedalam makrofag. Obat

ini berkumpul di hati, adanya inflamasi menyebabkan penetrasinya ke jaringan lebih baik

3. Metabolisme

Eritromisin dimetabolisme secara ekstensifdan diketahui menghambat oksidasi sejumlah obat melalui interaksinya dengan sistemsitokrom P-450.4.

4. Ekskresi

Eritromisin terutama dikumpulkan dan diekskresikan

dalam bentuk aktif dalam empedu .Reabsorpsi parsial terjadi melalui sirkulasi enterohepatikEfek Samping

Efek Samping dari makrolida :

1) Efek-efek gastrointestinal : Anoreksia, mual, muntah dan diare sesekali menyertaipemberian oral. Intoleransi ini disebabkan oleh stimulitas langsung pada motilitasusus.

2) Toksisitas hati : dapat menimbulkan hepatitis kolestasis akut (demam, ikterus,kerusakan fungsi hati), kemungkinan sebagai reaksi hepersensitivitas.

3) Interaksi-interaksi obat : menghambat enzim-enzim sitokrom P450 danmeningkatkan konsentarsi serum sejumlah obat, termasuk teofilin, anti koagulanoral, siklosporin, dan metilprednisolon. Meningkatkan konsentrasi serum digoxinoral dengan jalan meningkatkan bioavailabilitas.

Penggunaan Klinik

1) Infeksi Mycoplasma pneumonia

Eritromisin yang diberikan 4 kali 500 mg sehari per oral mempercepat turunnya panas dan mempercepat penyembuhan sakit.

2) Penyakit Legionnaire

Eritromisin merupakan obat yang dianjurkan untuk pneumonia yang disebabakan oleh Legionella pneumophila. Dosis oral ialah 4 kali 0,5-1 g sehari atau secara intravena 1-4 g sehari.

3) Infeksi Klamidia

Eritromisin merupakan alternatif tetrasiklin untuk infeksi klamidia tanpa komplikasi yang menyerang uretra, endoserviks, rektum atau epididimis. Dosisnya ialah 4 kali sehari 500 mg per oral yang diberikan selama 7 hari. Eritromisin merupakan obat terpilih untu wanita hamil dan anak-anak dengan infeksi klamidia.

4) Difteri.

Eritromisin sangat efektif untuk membasmi kuman difteri baik pada infeksi akut maupun pada carrier state. Perlu dicatat bahwa eritromisin maupun antibiotika lain tidak mempengaruhi perjalanan penyakit pada infeksi akut dan komplikasinya. Dalam hal ini yang penting antitoksin.

5) Infeksi streptokokus

Faringitis, scarlet fever dan erisipelas oleh Str. Pyogenes dapat diatasi dengan pemberian eritromisin per oral dengan dosis 30 mg/kg BB/hari selama 10 hari. Pneumonia oleh pneumokokus juga dapat diobati secara memuaskan dengan dosis 4 kali sehari 250-500 mg.

6) Infeksi stapilokokus

Eritromisin merupakan alternatif penisilin untuk infeksi ringan oleh S. Aureus (termasuk strain yang resisten terhadap penisilin). Tetapi munculnya strain-strain yang resisten telah mengurangi manfaat obat ini. Untuk infeksi berat oleh stafilokokus yang resisten terhadap penisilin lebih efektif bila digunakan penisilin yang tahan penisilinase (misalnya dikloksasilin atau flkloksasilin) atau sefalosporin. Dosis eritromisin untuk infeksi stafilokokus pada kulit atau luka ialah 4 kali 500 mg sehar yang diberikan selama 7-10 hari per oral.

7) Infeksi Campylobacter

Gastroenteritis oleh Campylobacter jejuni dapat diobati dengan eritromisin per oral 4 kali 250 mg sehari. Dewasa ini fluorokuinolon telah menggantikan peran eritromisin untuk infeksi ini.

8) Tetanus

Eritromisin per oral 4 kali 500 mg sehari selama 10 hari dapat membasmi Cl. tetani pada penderita tetanus yan alergi terhadap penisilin. Antitoksin, obat kejang dan pembersih luka merupakan tindakan lain yang sangat penting.

9) Sifilis

Untuk penderita sifilis stadium diniyang alergi terhadap penisilin, dapat diberikan eritromisin per oral dengan dosis 2-4 g sehari selama 10-15 hari.

10) Gonore

Eritromisin mungkin bermanfaat untuk gonore diseminata pada wanita hamil yang alergi tehadap penisilin. Dosis yang diberikan ialah 4 kali 500 mg sehari yang diberika selama 5 hari per oral. Angka relaps hampir mencapai 25 %.

11) Penggunaan profilaksis

Obat terbaik untuk mencegah kambuhnya demam reumatik ialah penisilin. Sulfonamid dan eritromisin dapat dipakai bila penderita alergi terhadap penisilin. Eritromisin juga dapat dipakai sebagai pengganti penisilin untuk penderita endokarditis bakterial yang akan dicabut giginya. Dosis eritromisin untuk keperluan ini ialah 1 g per oral yang diberikan 1 jam sebelum dilakukan tindakan, dilanjutkan dengan dosis tunggal 500 mg yang diberikan 6 jam 5.Golongan Antibiotika Turunan Polien

Antibiotik golongan makrolida polien adalah antibiotik untuk pengobatan infeksi jamur sistemik yang sudah diteliti selama lebih dari 50 tahun karena keamanan dan aktivitasnya sebagai antijamur spektrum luas. Contoh antibiotik golongan ini adalah Erythromycin, Ergosterol, Kandisidin, Azythromycin, Amphotericyn dan Nystatin. Dua jenis terakhir banyak digunakan sebagai antijamur sistemik. Amfoterisin B (AmB) adalah antibiotik makrolida polien yang memiliki efek paling baik untuk pengobatan infeksi jamur sistemik. Akan tetapi penggunaannya dibatasi karena pertimbangan sifat nefrotoksik dan kelarutannya yang rendah.

Beberapa pendekatan telah digunakan untuk mengatasi masalah tersebut. Senyawa-senyawa analog makrolida polien baik semisintetik maupun bentuk rekayasa struktur telah dibuat selama 20 tahun terakhir dalam rangka mengurangi toksisitas dan meningkatkan kelarutannya. Salah satunya adalah bentuk analog heptena nystatin, 28,29-didehydonystatin A1 (1) (S44HP) (Gambar 3). Senyawa S44HP ini selanjutnya dimodifikasi strukturnya sehingga menghasilkan 23 senyawa turunan S44HP.

Nystatin

Diisolasi dari Streptomyces noursei, digunakan untuk pengobatan infeksi Candida sp pada kulit, membrane mukosa, saluran cerna dan vagina. Nistatin juga digunakan secara oral atau setempat untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh Candida sp dan aspergillus sp

Amfoterisin B

Diisolasi dari Streptomyces nodosus, efektif terhadap hampir semua mikosis sistemik termasuk kutan dan mukokutan candidiasis. Amfoterisin kurang efektif terhadap bakteri, virus atau protozoa. Penyerapan obat dalam saluran cerna sangat rendah. Amfoterisin juga bersifat nefrotoksis sehingga penggunaannya masih terbatas.

S44HP

Penggunaan AmB dan nystatin masih terbatas karena sifat nefrotoksik dan kelarutan yang rendah didalam air. Efek merugikan yang muncul demam, menggigil dan mual. S44HP (28,29-didehydronystatin A1) merupakan analogue nystatin heptena yang disintesis melalui manipulasi genetik dari enzim nystatin polyketide synthase didalam bacterium stretomyces nourse. S44HP menunjukkan aktifitas antijamur yang lebih besar daripada nystatin A1, dan sama dengan AmB. Struktur S44HP sangat mirip dengan AmB, hanya berbeda pada letak gugus hidroksi pada Carbon nomer 7 sampai 10.Mekanisme Mekanisme kerjanya sebagai antibiotik adalah dengan memblok translokasi fase elongasi pada sintesa protein. Sedangkan pada jamur dapat bekerja dengan menghambat sintesa ergosterol pada dinding sel fungi sehingga mengalami kebocoran yang berpengaruh pada kematian sel jamur. Membran sel jamur terutama dengan adanya ergosterol (suatu komponen sterol yang sangat penting dan utama pada membran bakteri) sangat mudah diserang oleh antibiotika turunan polien. Panjang Molekul antibiotik polien molekul sama dengan lesitin, suatu komponen membran jamur, sementara sistem ikatan rangkap terkonjugasinya kurang lebih sama dengan molekul ergosterol. Bila kedua molekul diatas bertemu pada membran sel jamur, terjadi interaksi hidrofob dan sistem ikatan rangkap akan menggantikan interaksi fosfolipid (lycitin), akibatnya sintesis ergosterol terhambat. Kompleks polien, ergosterol yang terjadi dapat membentuk suatu pori, dan melalui pori tersebut konstituen ensensial sel jamur, seperti ion K, fosfat anorganik, asam karboksilat, asam amino, dan ester fosfat, bocor ke luar sehingga menyebabkan hambatan pertumbuhan dan kematian sel jamur.

Modifikasi Struktur

Pengembangan molekul dengan cara modifikasi pada carboxyl C16 dan aminogroup dari mycosamine jelas bukan dengan tujuan meningkatkan potensi senyawa derivate. Hal ini karena mekanisme interaksi yang muncul bukan dipengaruhi oleh Carboxyl C16 dan aminogroup dari mycosamine. Seperti diketahui bahwa mekanisme aksi dari senyawa ini terdapat pada gugus ikatan rangkap yang panjang dimana akan menggantikan ikatan memanjang dari fosfolipid (lycitin), dan berinteraksi hidrofobik dengan senyawa ergosterol. Modifikasi pada carboxyl C16 dan aminogroup dari mycosamine bertujuan untuk menurunkan toksisitas dan meningkatkan kelarutan senyawa.Dalam mensintesis ke 23 senyawa turunan S44HP tersebut terdapat 5 tipe reaksi, yakni :

1. Amidasi pada Karboxyl C16 menghasilkan senyawa 2 sampai 16

2. Reductive alkylation dari amino group menghasilkan senyawa 17 sampai 20

3. Reaksi penataan ulang amadori (Amadori Rearagement) dari N-glycosylderivatives menghasilkan senyawa 21-23

4. N-aminoacylation menghasilkan senyawa 24.

(Skema 1) Sintesis senyawa-senyawa turunan S44HP.

Tabel 1. Data fisika-kimia senyawa-senyawa turunan S44HP.

Evaluasi Aktivitas

Setelah dilakukan sintesis yang menghasilkan 23 senyawa analog S44HP, dilakukan uji aktifitas antijamur yang dibandingkan dengan AmB dan S44HP terhadap dua strain dari yeast (Candida albicans dan Cryptococcus humicolus) dan dua strain dari filamentous fungi (Aspergillus niger dan Fusarium oxysporum).

Uji aktifitas ini tidak hanya berfungsi untuk menilai senyawa mana yang memiliki aktifitas antijamur yang tinggi yang dinilai dari MIC50 dan MIC90 namun juga memiliki hemolytic activity yang paling rendah. Hemolytic activity merupakan parameter dimana suatu senyawa memiliki kemampuan merusak membran sel eritrosit. Dengan nilai yang semakin kecil maka senyawa akan memiliki afinitas yang sangat kecil terhadap membran sel hewan/manusia sehingga mampu menurunkan efek samping obat golongan ini.

Berdasarkan model ion-channel AmB dimana perpanjangan molekul tetangganya berdampak pada interaksi antara gugus amina dan karboksil, telah dibuktikan bahwa ikatan hidrogen inter- dan intramolekuler memiliki peranan yang kritis terhadap interaksi AmB-Amb dan AmB-sterol. Data menunjukkan bahwa konversi gugus karboksi C16 bebas dari S44HP menjadi amida tidak selalu menurunkan aktivitas antijamur senyawa. Bagaimanapun juga keberadaan gugus polar (OH, NH2, COOH) pada bagian amida sangat penting untuk aktivitasnya. Senyawa-senyawa turunan dengan bulky substituen pada bagian amida (16), bahkan mengandung beberapa gugus hidroksil (12 atau 13) memiliki aktivitas antijamur yang lebih rendah. Ukuran dari substituen sangat berpengaruh, seperti pada produk Amadori rearrangement, senyawa turunan dari disakarida kurang aktif dibandingakan monosakarida (21, 22). Hal yang perlu dicatat bahwa keberadaan gugus polar dan ukuran dari substituen pada gugus karboksil dan amina sangatlah penting dan berpengaruh pada aktivitas antijamur makrolida polien S44HP.

6. Golongan Antibiotika Turunan ANSAMISIN

Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp.,dikarakterisasi oleh adanya struktur siklik yang mengandung gugus aromatic dan jembatan makrosiklik alifatik panjang, yang dinamakanansa, diantaraposisi dua inti aromatik yang tidak saling berdekatan. Pada umumnya turunan ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan yang digunakan dalam klinik,yaitu Rifampisin, Rifabutin, dan Rifapentin.

Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia mediterranea, sering disebut sebagai obat ajaib, mengandung 17 anggota rantai ansa, dan mempunyai spectrum antibakteri yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan sebagai obat antituberkulosis.

RIFAMPISIN

Rifampisin bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman semi-dormant yang tidak dapat dibunuh oleh isoniazid. Mekanisme kerja, Berdasarkan perintangan spesifik dari suatu enzim bakteri Ribose Nukleotida Acid (RNA)-polimerase sehingga sintesis RNA terganggu.

Rifampisin merupakan turunan semi sintetik dari Rifamisin B, suatu antibiotika yang diturunkan dari Streptomyces meditarranei.Rifampicin mempunyai efek bakterisid terhadap mikobakteri dan organisme Gram positif. Pada dosis tinggi juga efektif terhadap organisme Gram negatif. Mekanisme kerja Rifampicin dengan menghambat sintesa RNA dari mikobakterium.

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

a. Modifikasi pada bagian alifatik molekul rifampisin menyebabkan penurunan aktivitas

b. N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom C3 dan C4) menghasilkan senyawa aktif, tetapi bila dilakukan trisubtitusi, aktivitasnya lebih rendah disbanding rifampisin.

Mekanisme Kerja

Rifampicin menghambat DNA-dependent RNA polimerase pada sel-sel bakteri dengan mengikatversi beta-subunit, sehingga mencegah transkripsi RNA dan selanjutnya untuk terjemahan pada protein. Sifat lipofilik yang membuat calon yang baik untuk mengobati bentuk meningitis tuberkulosis, yang membutuhkan distribusi ke sistem saraf pusat dan penetrasi melalui sawar darah-otak.

Resistensi Terhadap Rifampisin

Rifampisin menghambat proses transkripsi RNA kuman TB dengan berikatan pada sub unit beta (RpoB) RNA polimerase dan mencegah pembentukan RNA. Mutasi pada gen RpoBmenyebabkan kuman TB resisten terhadap rifampisin. Resisten terhadap rifampisin dapat dianggap mewakili MDR TB sejak dijumpai paling banyak strain kuman TB yang resisten terhadap rifampisin juga resisten terhadap isoniazid.

Rifampisin (rifampin) terikat pada subunit -RNA polimerase bakteri dan menghambat fungsi enzim ini dalam transkripsi mRNA. Rifampisin memiliki afinitas terhadap RNA polimerase bakteri yang lebih tinggi dibandingkan terhadap RNApolimerase mamalia, sehingga rifampisin dapat mengeblok transkripsi mRNA dan sintesis protein pada sel manusia. Resistensi terhadap rifampisi muncul akibat mutasi pada gen subunit RNA polimerase. RNA polimerase yang berubah akibat mutasi tersebut berfungsi secara normal, namun tidak dapat dihambat oleh rifampisin.

Aktivitas antibakteria

Rifampisin menghambat pertumbuhan berbagai kuman Gram positif dan kuman Gram negatif. Terhadap kuman Gram positif tidak sekuat Penisilin G,tetapi sedikit lebih kuat daripada eritromisin, linkomisin, dansefalotin.Terhadap kuman Gram negatif kerjanya lebih lemah dibandingtetrasiklin, kloramfenikol, kanamisisn, dan kolistin. Antibiotik ini sangat aktif terhadap N. meningitides, kadar hambat minimalnya berkisar antara 0,10,8 g/ml. Obat ini dapat menghambat pertumbuhan beberapa jenis virus.

Farmakokinetik

Pemberian Rifampisin per oral menghasilkan kadar puncak dalamplasma setelah 24 jam. Resorpsinya di usus sangat tinggi, distribusinya ke jaringan dan cairan tubuh juga baik. Plasma t1/2 nya berkisar antara 1,5sampai 5 jam dan meningkat bila ada gangguan fungsi hati. Di lain pihak, masaparuh ini akan turun pada pasien yang bersamaan waktu menggunakanisoniazid. Dalam hati terjadi desasetilasi dengan terbentuknya metabolit-metabolit dengan kegiatan antibakteriil.Ekskresinya melalui empedu

Setelah diserap dari saluran cerna, obat ini cepat diekskresi melaluiempedu dan kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik. Penyerapanyadihambat oleh adanya makanan sehinnga dalam waktu 6 jam hampir semuaobat yang berada dalam saluran empedu berbentuk diasetil rifampisin, yangmempunyai aktivitas atibakteri penuh. Obat ini berdifusi baik ke berbagaijaringa termasuk ke cairan otak.

7. Golongan Antibiotika Turunan fosfosimin

Fosfomisin merupakan antibiotik kuat, yang berasal dari Streptomyces Fradiae. Fosfomisin bekerja khususnya pada dinding sel bakteri, dimana akan memblokade/menghambat biosintesis struktur komponen penting . aktivitas secara in vitro yaitu melawan bakteri gram positif dan gram negatif meliputi : Staphylococcu aureus, beberapa Streptococci, Enterobacteriaceae, Haemophilus influzae, Neisseria sp dan beberapa strain Pseudomonas aeroginosa. MIC sangat bervariasi tergantung dari media uji yang di gunakan. Fosfomisin telah di laporkan memiliki aktivitas sinergis dengan antibiotik lain seperti antibiotik golongan beta lactam, aminoglikosida, makrolida, tetracycline, klorampenicol, , rifampisin dan linomisin.Struktur kimia

Fosfomisin merupakan antibiotik phosphonic acid dimana pemberian peroral dalam bentuk calcium atau garam trometamol dan pemberian intra muscular atau intravena sebagai garam disodium digunakan untuk pengobatan infeksi berbagai bakteri yang peka terhadap fosfomisin.Mekanisme kerja: memblokir sintesis dinding sel pada langkah pertama dengan menginhibisi reaksi yang di katalis enzim, yaitu penggabungan fosfoenol piruvat dengan N-asetilglukosamin menjadi asam N-asetil muraminat.

Farmakodinamik:

Tipe efek: bakteri sel sekunder

Spektrum aktivitas:

-Luas

-kokus gram positif, Enterococus, Enterobacteriaceae, Haemophyius influenza, Naisseria, sebagian juga Pseudomonas aeruginosa

-Perkembangan resistensi pada fosfomisin jarang terjadi

Farmakoterapi

DosisBentuk pemberianAbsorbsi enteralDaya menembus jaringanTEliminasi

6-9 g/hariintravenaSedikit (30-40%), maka digunakan parenteralBaik1,5-2 jamTerutama ginjal

Efek samping

Jarang sesak napas, ekanterna, nyeri kepala, muntah, diare, kehilangan nafsu makan, iritasi pengecapan

Kenaikan konsentrasi enzim hepar di plasma flebitis

Resistensi

Jarang terjadi pada antibiotik fosfomisin

Fosfomisin merupakan antibiotik berspektrum luas. Molekul antibiotik paling kecil dapat menembus area seperti tulang dan abses. Fosfomisin tidak berikatan dengan protein dan tidak toksik

8. Golongan Antibiotika Turunan POLIPEPTIDA

Antibiotik polipeptida mempunyai struktur sangat kompleks, mengandung polipeptida yang biasa membentuk suatu siklik. Sumber utama turunan antibiotika ini adalah Bacillus sp. dan Strptomyces sp.Polipeptida berasal dari Bacillus polymixa. Bersifat bakterisid berdasarkan kemampuannya melekatkan diri pada membran sel bakteri sehingga permeabilitas meningkat dan akhirnya sel meletus. Meliputi: polimiksin B dan polimiksin E (colistin), basitrasin dan gramisidin. Spektrumnya sempit polimiksin hanya aktif terhadap bakteri gram negatif. Sebaliknya basitrasin dan gramisidin aktif terhadap kuman gram positif. Penggunaan: karena sangat toksis pada ginjal dan organ pendengaran, maka penggunaan secara sistemik sudah digantikan lebih banyak digunakan sebagai sediaan topikal (sebagai tetes telinga yang berisi polimiksin sulfat, neomisin sulfat, salep mata, tetes mata yang berisi basitrasin, neomisin.Struktur kimia

Turunan ini mempunyai karateristik tertentu yang unik bila dibandingkan dengan peptide hewan atau tanaman alam, yaitu :

1. Sebagian besar mikroorganisme yang mensintesis antibiotika polipeptia menghasilakan banyak senyawa yang gugus-gugus kimianya saling berhubungan, daripada substansi tunggal.

2. Antibiotika peptide yang sama dapat dihasilakan oleh mikroorganisme dengan taksonomi yang berbeda.

3. Banyak dari antibiotic polpeptida mengandung lemak selain asam amino, yang tidak terdapat pada peptide hewan atau tanaman alam.

4. Aktivitas antibakteri antibiotika polipeptida secara langsung berhubungan dengan struktur kimianaya. Sedikit modifikasi kimia menghasilkan perubahan yang nyata dasi sifat biologis.Antibotika peptide yang strukturnya bervariasi kemungkinan menghambat pertumbuahan bakteri melalui mekanisme kerja yang sama.

Sifat obat

Polynyxini B sulfas

Pemerian serbuk , putih sampai putih kuning gading ,tidak berbau , atau berbau lemah. Kelarutan mudah larut dalam air ,sukar larut dalam etanol .keasaman kebasaan pH larutan 2.0 % b/v 5.0 sampai 7.0 sisa pemijaran tidak lebih dari 1,0 %.susut pengeringan tidak lebih dari 8.0 %, pengeringan dilakukan dalam hampa udara pada suhu 600 selama 3 jam.

Pengaruh lingkungan

Potensi pada etiket yang tertera pada etiket harus terletak antara potensi yang diperoleh pada batas keyakinan.jika dimaksudkan untuk injeksi harus memenuhi syarat tambahan berikut :Toksisitas abnormal memenuhi uji toksisitas abnormal yang tertera pada uji keamanan hayati ,sebagai dosis uji digunakan larutan 0,5 ml dalam larutan natrium klorida yang mengandung zat uji yang setara dengan 1200 UI per ml. pirogenitas yang tertera pada uji keamanan hayati ,sebagai dosis uji digunakan sejumlah zat uji yang mengandung tidak kurang dari 20.000 UI. sterilitas memenuhi uji sterilitas yang tertera pada uji keamanan hayati. penyimpanan dalam wadah tertutup baik ,terlindung dari cahaya ,jika dimaksudkan untuk injeksi disimpan dalam wadah steril tertutup kedap .Penggunaan antibiotika polipeptida dibedakan dlam tiga kelompok, yaitu : Antibiotika yang bersifat asam, mengandung gugus karboksilat bebas dan menunjukan bagian srtuktur yang nonosiklik.

Antibiotic yang bersifat basa, mengandung gugus amino bebas dan juga menunjukan bagian stuktur yang nonsiklik.

Antibiotika yang bersifat netral, tidak mempunyai gugus karboksilat dan amino bebas, karena strukturnya dalam bentuk siklik, atau gugus reaktif diatas dinetralkan melalui formilasi

Antibiotika polipeptida pada umumnya mempunyai spectrum aktivitas sempit, contoh :

gramisidin hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif sedang polimiksin hanya aktif terhadap bakteri Gram-negatif.

Mekanisme kerja

Beberapa antibiotika polipetida, seperti tirotrisin, polimiksin B dan kolistin, merupakan molekul yang amfifil, mengandung gugus-gugus lifofil dan hidrofil yang terpisah. Bentuk siklik dan gugus yang bersifat basa cukup berperan dalam menunjukan aktivitas antibakteri. Antibiotika polipeptida dapat menyebabkan ketidakteraturan strutur membrane sitoplasma dan kehilangan fungsinya sebagai rintangan permeable struktur membrane sitoplasma dan kehilangan fungsinya sebagai rintangan permeable, sehingga on-ion yang secara normalada dalam sel akan ke luar dan menyebabkan bakteri mengalami kematiaan.Gramisidin, dapat membentuk saluran transmembran (pori), dimana ion-ion keluar-masuk secara difusi melalui pori yang berbeda sehingga membrane kehilangan fungsinya sebagai rintangan yang permeable.

Basitrsin, adalah bakterioststik hanya pada fase pertumbuhan bakteri. Senyawa ini dapat mengambat secara langsung enzim peptidoglikan sintetase dan menyebabkan hambatan pembentukan dinding sel bakteri sehingga bakteri mengalami kematian. Pada tingkat molekul basitrasin berinteraksi secar khas dengan turunan pirofosfat dari undekaprenil alcohol tersebut menyebabakan kerusakan membrane. Pada kadar tinggi basitran dapat menimbulakn ketidak teraturaan membrane.

Contoh :

1) Tirotriksin, diisolasi dari kultur Bacillus brevis, mengandung dua campuran antibiotika, yaitu: gramisidin 10-20% dan tirosidin. Gramisidin lebih aktif dibndingkan tirosidin. Gramisidin terdiri dari gramisidin A1, A2, B1, B2 dan C, sedang tirosidin terdiri dari tirosidin A, B, C dan D, perbedaan struktur terutama pada asam aminonya. Gramisidin efektif terutama terhadap bakteri Gram-positif dan beberapa bakteri Gram-negatif, dan hanya digunakan untuk pemakian setempat karena secara sistematik sengat toksik, yaitu dapat menimbulakn kerusakan sel darah merah, obat tidak diabsorbsi dalam saluran cerna sehingga aman untuk pengobatan infeksi kerongkongan. Dosis setempat : 0,05-0,30%, dan dihindari pemakaian obat pada luka yang terbuka.

2) Basitrasin, diisolasi dari Bacillus subtilis dan B. linchenformis. Sekarang telah diketahui 10 jenis basitrasin yaitu basitrasin A, A, B, C, D, E, F1, F2, F3 dan G. Basitrasin yang diperdagangkan adalah basitrasi A dengan seikit campuran basitrasin B, D, E, dan F. Basitrasi digunakan secara setempat terutama untuk pengobatan infeksi Staphylococcus sp. dan Streptococcus sp. Superfisal. Obat sering dikombinasi dengan antibiotika lain seperti neomisin, polimiksin B dan kadang dengan kortikosteroid. efektif untuk sejumlah infeksi sistemik bila diberikan secara intramukular. Secar oral obat tidak diabsorbsi oleh saluran cerna dan kadang-kadang digunakan untuk pengobatan infeksi amuba. Potensi per mg tidak kurang dari 40 unit USP. Dosis setempat : 500 unit/g salep kulit atau mata, dioleskan 2- 3 kali sehari, dosis I.M : 10.000-20.000 unit 3-4 dd.

3) Polimiksin b sulfat, diisolasi dari Bacillus polymyxa dan B. aerosporus greer. Dari species Bacillus diatas dapat diidentifikasikan polimiksin A, B1, B2, C, D1, D2, E1 (kolistin B), M, sirkulin A dan B, dan poli peptin. Polimikksin B mengandung dua fraksi yang struturnya hanya berbeda pada satu komponen asam lemak. Polimiksin B1 mengandung asam isopelargonatsedangkan polimiksin B2 mengandung asam isooktanoat. Polimiksin B efektif terutama terhadap bakteri Gram-negatif. Walaupun lebih banyak digunakan secara setempat , polimiksin B juga efektif untuk sejumlah infeksi sistemik bila deberikan secara intramukular. Secara oral tidak di absorbs oleh saluran cerna dan kadang-kadang digunakan untuk pengobatan infeksi usus seperti pseudomonas enteritis dari infeksi Shigella. Potensi per mg tidak kurang dari 6000 unit USP. Dosis setempat : 20.000 unit/g kulit dan mata, diberikan 2-3 kali sehari, dosis I.M :5.000-7.500 unit/kg bb 4 dd.

Kolistin sulfat (colistine), diisolusi dari Bacillus polymyxa var. colistinus, suatu polipeptida yang heterogen dengan komponen yang dominan adalahkolistin A. disebabkan oleh bakteri Gram-negatif, seperti aerobacter, Escherichia, Klebsiella, Pseudomonas, Salmonella dan Shigella. Secara oral obat tidak di absorbs oleh saluran cerna dan digunakan untuk pengobatan infesi usus seperti disentri basiler, entrokolitis dan gastroenteritis yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif. Potensi 1UI (Internasinalo Unit) = 0,00004878 mg. dosis :3-15 mg/kgbb/hari, dalam dosis terbagi 3 kali, dosis I.M : 1,25 mg/kgbb 2-4 dd.

DAFTAR PUSTAKAArcher and Polk.1995. Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam Edisi XIII. Jakarta: Buku Kedokteran

Archer.1999. Terapi dan Profilaksis Bakterial. Jakarta: Buku Kedokteran.

Mutschler, E., 1991. Dinamika Obat Edisi V. Bandung: Penerbit ITB

Suryawati, S., 1995. Efek Samping Obat Edisi II. Yogyakarta: PT Karipta

Tessy, Ardaya dan Suwanto. 2001. Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi III. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.Tjay, T.H.2002. Obat-Obat Penting Edisi V. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia

BAB III

KESIMPULANDAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000, Dirjend POM, Departemen Kesehatan, Jakarta.

Anonymous- c. 2009. Dasar-dasar Mikrobiologi. (online). Tersedia:Mikrobiologi.html.

(Diakses tanggal 8 maret 2013).

Crueger, W., dan Crueger, A., 1988, Bioteknology: Textbook of industrial Mikcrobiology,

Madison Inc., New YorkDepkes RI ,1979.Farmakope Indonesia edisi III.Jakarta