analgesici oppioidi -...
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Analgesici oppioidi
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STORIA:
Teofrasto III a.c.
Arabia e oriente uso contro la dissenteria
Morfina 1806 (Serturner)
Codeina 1832 (Robiquet) Papaverina 1848 (Merck)
Recettori oppioidi (1972-73), tipi recettoriali diversi (1976)
Peptidi oppioidi (1975)
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OPPIOIDI – Storia moderna
Nel 1973 Martin, Snyder iniziano studi di binding che porteranno al clonaggio di tre tipi principali di recettori oppioidi nel sistema nervoso centrale : μ, δ e κ.
Nel 1975 Hughes e Kosterliz isolano, purificano e sequenziano i primi due peptidi endogeni ad attività morfino-simile chiamati encefaline (da encefalo).
Subito dopo, sono state isolate altre due classi di peptidi oppioidi endogeni, le dinorfine e le endorfine.
Nel 1994 è stato clonato il recettore per la nocicettina/orfanina FQ.
Nel 2000, la commissione dell’Unione Internazionale di Farmacologia ha adottato i termini MOP, DOP, e KOP per indicare i recettori dei peptidi oppioidi µ, δ e κ, rispettivamente. La commissione ha anche raccomandato i termini NOP per il recettore N/OFQ.
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Il SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO
funzioni di controllo e modulazione:
ruolo sensoriale, preminente nell’inibizione di stimoli dolorifici (corna posteriori del midollo spinale, grigio periacqueduttale, talamo)
ruolo modulatorio nelle funzioni gastrointestinali, endocrine e autonomiche (parte ventrale del tronco encefalico, ipotalamo)
ruolo emozionale, evidente nelle potenti proprietà di ricompensa e dipendenza degli oppioidi (ippocampo, amigdala, strutture limbiche)
ruolo cognitivo nella modulazione dell’apprendimento e della memoria
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Usi terapeutici oppioidi
Analgesia
Trattamento diarrea
Trattamento tosse (riflesso)
Trattamento edema polmonare acuto (dispnea)
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Analgesici oppioidi e antagonisti
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Utilizzo clinico dell’analgesia
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1. lieve
AspirinaParacet.FANS
±Adiuvanti
2. moderato
CodeinaIdrossicodoneOssicodoneTramadolo
±Adiuvanti
3.grave
MorfinaIdromorfoneMetadoneLevorfanoloFentanyl
±Adiuvanti
Trattamento del dolore in base alla gravitàdel dolore
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Recettori Oppioidi
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Encefaline Endorfine Dinorfine
(DOP) (MOP) (KOP)
RECETTORI OPPIOIDI LOCALIZZATI NEL S.N.C. E NEI PLESSI INTESTINALI E VESCICALI
SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO
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Recettori oppioidie meccanismo
d’azione
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RECETTORE OPPIOIDE
PROTEINA G
Inibizione adenilciclasi
Attivazione di canali del K+ recettore-
regolati
Inibizione delle correnti del Ca++ voltaggio-
dipendenti
Iperpolarizzazione della membrana
cellulare
Limitazione dell’ingresso di ioni Ca++
Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del dolore
MECCANISMI EFFETTORI RECETTORIALI
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Meccanismo d’azione degli agonisti dei recettori µ
L’attivazione dei recettori µ e sui terminali presinaptici delle fibre afferenti nocicettive riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori coinvolti nel dolore (glutammato, sostanza P, etc.).
L’attivazione dei recettori µ in sede postsinaptica aumenta la conduttanza al K+ determinando l’insorgenza di potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) e riduzione conseguente della scarica dei neuroni diretti ai centri superiori.
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Tronco e bulbo encefalo: respirazione (centro CO2), nausea, vomito,
pressione sanguigna, diametro pupilla, secrezione stomaco
Talamo mediale: componente affettiva
Midollo spinale, trigemino, PAG: stimoli dolorifici sensoriali
Ipotalamo: secrezione neuroendocrina ( GHRH, CRH, LH, FSH, ACTH
prolattina)
Sistema limbico (Ippo., Amig., Ctx, Nucleo accumbens): componente
emozionale, gratificazione ( dopamina)
Periferia: terminazioni nervose sensoriali
Cellule immunitarie: ruolo indeterminato
Localizzazione e meccanismi di trasduzione dei recettori oppioidi
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(mu)
Sopraspinale
Spinale
ANALGESIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA, MIOSI,
EUFORIA, RIDOTTA MOTILITA’INTESTINALE , RILASCIO DI
PROLATTINA
(kappa)
Spinale
Sopraspinale
ANALGESIA, DISFORIA, MIOSI
EFFETTI PSICOTOMIMETICI, CONTROLLO DELL’APPETITO
(delta)
Spinale
Sopraspinale
ANALGESIA, RILASCIO DELL’ORMONE DELLA
CRESCITA
RECETTORE LOCALIZZAZIONERISPOSTA ALLA
ATTIVAZIONE
RISPOSTE MEDIATE DAI RECETTORI OPPIOIDI
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Transito gastrointestinale (dissenteria)
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Selettivitàrecettoriale dei
farmaci e dei peptidi oppioidi
μ δ κ
Peptidi endogeni
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IDROFILIPropossifene, MorfinaCodeina, OssicodoneIdrocodone, Metadone
Fentanyl, Alfentanil Sufentanil, RemifentanilCarfentanil, Lofentanil
LIPOFILI
maggioreoccupazionerecettoriale
OPPIOIDI ESOGENIPotenza relativa
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Analgesia da oppioidi
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Vie discendenti
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1) Spinoparabrachial pathway (red), spinothalamic pathway (blue) areas concerned with both discrimination and affect
2) From amygdala and hypothalamus terminate in PAG. From PAG to the lower brainstem control many of the antinociceptive and autonomic responses that follow noxious stimulation
1 2
GLUSubP
GABA
Enk, 5HT, NA, Ade
PB: nucleo parabrachialeVMH: ipotalamoCe: amigdala
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Principali siti d’azione degli oppiodi nella trasmissione del dolore
NRPG: reticulo-paragigantocellular nucleusNRM: nucleus raphe magnum (mid. allungato)
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Meccanismi del dolore e della nocicezioneVie ascendenti
l
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Meccanismi di trasduzione, canali e recettori nei terminali afferenti nocicettivi (PMN)
VR1 = canale sensibile alla capsacinaASIC: acid-sensing ion channel
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Meccanismi modulatori della via nocicettiva
Glutamate
CGRP: calcitonin gene-related peptide
Glutamate
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Azioni degli oppioidi
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Sistema Nervoso CentraleAnalgesia. Sedazione, euforia o disforia. Nausea e vomito. Miosi. Depressione respiratoria. Depressione del riflesso della tosse
Azioni ormonali Aumentata secrezione di prolattina e inibizione di GHRH, CRF, ACTH, FSH, LH. Diminuito rilascio di β-endorfina
Sistema RespiratorioLieve broncocostrizione. Depressione respiratoria
Sistema CardiovascolareVasodilatazione cutanea e prurito (liberazione di istamina). Vasodilatazione dei vasi di capacitanza e resistenza: ipotensione ortostatica.
Sistema GastroentericoDiminuita secrezione gastrointestinale, diminuita motilità gastrica. Costipazione ed effetto antidiarroico. Ipertono dello sfintere di Oddi
Azione tossicomanigenaTolleranza. Dipendenza fisica psichica con sindrome da astinenza
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Potenziamento della stimolazione parasimpatica dell’occhio causata da morfina
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MORFINA
Somministrazione:Morfina solfato/cloridratoOrale; IM; SC, EV, Epidurale; Intratecale; Intrarticolare
Assorbimento: Biodisponibilità orale 25%
Distribuzione:Legame proteico: 30% -Passa la BEE e placentareEmivita plasmatica: 2 – 3 ore
Metabolismo:Epatico: Glicuronazione morfina-6-glicuronide (metabolita attivo) Morfina-3-glicuronide
Eliminazione:Renale: metaboliti (morfina-3-glicuronide)Biliare, fecale: glicuronidi (10%)
FARMACOCINETICA
(MS Contin ®)
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Diminuita sensibilità alla Co2
Solo ad alte dosi
CTZStimolazione parasimpatica
Inibizione NA, Ach. Motilità vie biliari
. Infarto, edema polmonare,
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Pompa per l’erogazione di morfina
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Metabolismomorfina
Attivo, molto potente
and urineUGT: UDP-glucuronosyl-transferase
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Effetti collaterali della morfina
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Farmaci che interagiscono con gli analgesici oppiacei
Coliche biliari, asma, prostatismo
* Meperidina o petidina blocca reuptake 5HT, endovena diminuisce resistenze perifieriche e aumenta flusso ematico, dilata vasi cerebrali come morfina, non contrasta tosse e diarrea è usato in ostetricia (per la sua breve azione è usata in parto e travaglio). Efficace per via orale (al contrario di morfina) e intramuscolo
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Altri analgesici oppiacei
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Alcune azioni della codeina
destrometorfano
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Altri utilizzi
CODEINA FOSFATO (metabolita: morfina)Indicazioni: Soppressione della tosse (tosse secca o dolorosa)
Sconsigliato nei bambini; Asma; alterazioni della
funzionalità epatica e renale
LOPERAMIDE CLORIDRATO (Imodium®)Indicazioni: Trattamento sintomatico della diarrea acuta
in aggiunta alla reidratazione
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FENTANILOppioide sintetico, derivato dalla petidina. Agonista dei recettori
(Fentanest®)
INDICAZIONIMedicazione preoperatoria. Dolore cronico intrattabile (sistemi transdermici 25-100 mg/ora)
TOSSICITA’Depressione respiratoria, vertigini, tremori, mioclonie, convulsioni. Nausea, vomito, stipsi. Interazione farmacodinamica con BZD.Induzione e inibizione del metabolismo di altri farmaci
FARMACOCINETICA
Somministrazione: Citrato sol iniett. 5 mg/ml EV, IM, EPI, Transdermica Assorbimento: rapidoDistribuzione: Legame prot: 80% Emivita plasmatica: 4 oreMetabolismo: Epatico: dealchilazione, idrossilazioneEliminazione: Renale: (85% met 8% immod) Fecale: biliare
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METADONEOppioide sintetico, long acting
(Eptadone®)
INDICAZIONI
Trattamento del dolore acuto e cronico. Trattamento della tossicodipendenza da oppioidi
TOSSICITA’
Depressione respiratoria, nausea, vomito.
FARMACOCINETICA
Somministrazione: Orale: 2.5-10mg/4 h - 40mg/die (tossicomania)Assorbimento: rapidoDistribuzione: Legame proteico: 70-80% Emivita plasm: 23 oreMetabolismo: Epatico: demetilazione - coniugazione Eliminazione: Renale: 21% immodificata Fecale: biliare
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Effetto stabilizzante del metadone
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TRAMADOLOOppioide sintetico, aminocicloesanolo
(Contramal®)
INDICAZIONITrattamento del dolore postoperatorio. Analgesia ostetrica. Dolore neoplastico. NON e’ indicato come analgesico nell’anestesia bilanciata per aumento di coscienza intraoperatoria.
TOSSICITA’Bassa incidenza di depressione respiratoria e cardiaca e basso potenziale di dipendenza.
FARMACOCINETICA
Somministrazione: IM: 50-100 mg x4/die Orale , EV Assorbimento: ampio (2 h)Distribuzione: Legame proteico: 20% Emivita plasm: 6 ore Metabolismo: Epatico: demetilazione coniugazioneEliminazione: Renale: 60% met 30% immod Fecale: 10%
si lega ai recettori - inibisce la ricaptazione di NA e 5-HT
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Antagonisti per i recettori oppioidi
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Competizione del naloxone con gli agonisti oppiacei
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NALOXONE Antagonista puro(Narcan®)
INDICAZIONI
Diagnosi e trattamento della overdose da oppioidi.
TOSSICITA’
Ipotensione, ipertensione, aritmie cardiache. Edema polmonare. Sintomi da astinenza da oppioidi
FARMACOCINETICA
Somministrazione: EV: 0.4-2 mg fino ad un max di 10 mgAssorbimento: Bio orale: bassa Distribuzione: Emivita plasmatica: 30-80 min Metabolismo: Epatico: ampio GlicuronazioneEliminazione: Renale: glicuronidi
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NALTREXONEAntagonista puro
(Antaxone®, Nalorex®, Narcoral ®)
INDICAZIONI
Trattamento della tossicodipendenza da oppioidi.
TOSSICITA’
Nausea, vomito, dolori addominali. Costipazione. Ansietà, nervosismo, irritabilità.
FARMACOCINETICA
Somministrazione: Orale: 50 mg/ 100 mgAssorbimento: Bio orale: 40%Distribuzione: Legame proteico: 21% Emivita: 4 h Metabolismo Epatico: ampio ConiugazioneEliminazione: Renale: 60% coniugato. Fecale: 3%
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SINDROME D’ASTINENZA
lacrimazione rinorrea sbadiglio sudorazione midriasi anoressia irrequietezza irritabilitàtremore
8-12 ore 24-72 ore
dilatazione pupillare, tremore anoressia
spasmi intestinali, vomito, diarrea, perdita peso, brividi, arrossamento cute orripilazione, crampi addominali dolori ossa e muscoli
7-10 giorni Mancata assunzione di cibo; vomito, sudorazione,e diarrea causano disidratazione; chetosi,perturbazione equilibrio acido-baseInsonnia, Aumento della PA e della T corporea
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Dipendenza e abuso oppioidi
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Definizione di “Abuso”
Uso non terapeutico della sostanza.
Autosomministrazione di una sostanza secondo modalità che si discostano dalle norme mediche e sociali condivise
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Definizione di “Tossicodipendenza”
Condizione patologica caratterizzata da perdita del controllo dei comportamenti di assunzione e gravi conseguenze sulla vita sociale dell’individuo
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IL FENOMENO DELLA TOSSICODIPENDENZA E’COSTITUITO DALL’INSIEME DI TRE FATTORI
1) La sostanza d’abuso
2) Il consumatore
3) L’ambiente sociale in cui si verifica l’incontro tra lasostanza ed il consumatore
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TOSSICODIPENDENZA
La tossicodipendenza deve essere considerata una “malattia cronica” a carattere ed andamento recidivanti
Tossicodipendente si definisce un individuo che, come risultato di ripetute somministrazioni di una sostanza d’abuso, diventa:
1) Dipendente dagli effetti della sostanza assunta
2) Ha un desiderio incontrollabile di continuare ad assumerla (CRAVING)
3) Mostra una marcata tendenza ad aumentarne la dose
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Morfinae dipendenza dagli oppioidi
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Internalizzazione recettori
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Tolleranza oppioidi
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• riduzione dei livelli di sodio intracellulare con riduzione dell’attivitàNa/K- ATPasi
Oppioidi - Tolleranza
Meccanismi ipotizzati
• A breve termine: riduzione dell’accoppiamento tra il recettore oppioide e la proteina G, con perdita della capacità di scambiare GDP con GTP.
• A lungo termine: desensibilizzazione recettori, internalizzazione recettori, fosforilazione delle anse intracellulari recettore e riduzione di efficacia dell’agonista oppioide.
+
-
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OPPIOIDI OVERDOSE
SINTOMATOLOGIA
ANTAGONISTI OPPIACEI mantenimento pervietà vie aeree ( ventilazione assistita, ossigeno) mantenimento circolo trattamento convulsioni
Pupille miosi con pupille areattive allo stimolo luminoso
Respirazione superficiale con 2/3 atti respiratori /min
Temperatura corporea ipotermiaRiflessi osteo-tendinesi ridotti o assentiMuscoli rabdomiolisiCute cianosiSistema cardiovascolare bradicardia/ipotensione graveSistema nervoso centrale grave depressione respiratoria
assenza di risposta agli stimoli esterni; anossia cerebrale
EVOLUZIONE insufficienza cardiorespiratoria acuta coma - morte
TERAPIA
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Teorie sulla tossicodipendenza e strutture cerebrali implicate
![Page 64: Analgesici oppioidi - people.unica.itpeople.unica.it/micaelamorelli/files/2013/11/06-11-2013-Oppioidi.pdf · Sistema limbico (Ippo., Amig., Ctx, Nucleo accumbens): componente emozionale,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021809/5c61d90d09d3f2eb708b6cdd/html5/thumbnails/64.jpg)
... le sostanze d’abuso hanno, in comune con gli stimoli gratificanti naturali, la proprietàdi stimolarela trasmissione neuronale nel cervello e di sostituirsi ai trasmettitori endogeni nella comunicazione tra i neuroni…
morfinaeroinaalcool etiliconicotinacocainaamfetaminaecstasyTHC
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Sistema limbico
![Page 66: Analgesici oppioidi - people.unica.itpeople.unica.it/micaelamorelli/files/2013/11/06-11-2013-Oppioidi.pdf · Sistema limbico (Ippo., Amig., Ctx, Nucleo accumbens): componente emozionale,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021809/5c61d90d09d3f2eb708b6cdd/html5/thumbnails/66.jpg)
… il sistema limbico è un insieme di strutture cerebrali - filogeneticamente molto antiche - pertanto comuni a molte specie animali incluso l’uomo …
.. è implicato nel controllo delle emozionie dell’affettività, ed in generale nell’espressione di comportamenti motivati …
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... a differenza degli stimoli gratificanti naturali, le sostanze d’abuso stimolano, in maniera abnorme e fuori di ogni controllo, il sistema limbico …... l’azione delle sostanze d’abuso NON DIPENDE dall’ attivazione di stimoli sensoriali …
Le sostanze d’abuso raggiungono direttamente il cervello e direttamente attivano gli stessi meccanismi attivati dai gratificanti naturali
Il risultato di questo “corto circuito” è che gli effetti delle sostanze d’abuso sfuggono al controllo che invece regola l’azione dei gratificanti naturali
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cause long-lasting (permanent ?)changes in the brain
AddictionAddiction / Relapse/ Relapse
Drugs of abuse
Memory formationMemory formation
induces stable changes in the brain Experience
![Page 69: Analgesici oppioidi - people.unica.itpeople.unica.it/micaelamorelli/files/2013/11/06-11-2013-Oppioidi.pdf · Sistema limbico (Ippo., Amig., Ctx, Nucleo accumbens): componente emozionale,](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022021809/5c61d90d09d3f2eb708b6cdd/html5/thumbnails/69.jpg)
Modificazioni dello stato motivazionale e abuso di sostanze
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PROCESSO ATTRAVERSO CUI GLI ORGANISMI FINALIZZANO IL PROPRIO COMPORTAMENTO AL CONTROLLO
DELL’AMBIENTE IN RELAZIONE ALLE PROPRIE NECESSITÀ
MOTIVAZIONE
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Sostanze d’abuso1) Elevano il tono dell’umore e producono gratificazione
2) Facilitano l’apprendimento associato
3) Presentano modalità di autosomministrazionecomuni all’uomo e all’animale da esperimento
trattobiologicodistintivo
ALTERAZIONE DELLO STATO MOTIVAZIONALEALTERAZIONE DELLO STATO MOTIVAZIONALE
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Tossicodipendenza
eccessivocontrollo
sulcomportamento
da parte dellesostanze e
degli stimoli ad essi associati
la motivazioneviene
indirizzatain manieraabnorme
e compulsivaverso
la droga
Disturbo della Motivazione
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PERDITA DI CONTROLLO SULLPERDITA DI CONTROLLO SULL’’USO DELLA SOSTANZAUSO DELLA SOSTANZA1. persistente desiderio e fallimento dei tentativi di smettere2. uso per periodi più lunghi e in quantità maggiori di quanto
programmato3. la continuazione dell’uso a dispetto di problemi medici,
sociali e familiari
FOCALIZZAZIONE DEL COMPORTAMENTO PER OTTENEREFOCALIZZAZIONE DEL COMPORTAMENTO PER OTTENEREED ASSUMERE LA SOSTANZAED ASSUMERE LA SOSTANZA1. riduzione/abbandono di attività familiari, sociali e
ricreazionali 2. grande quantità di tempo ed energie spese in relazione alla
sostanza
CAMBIAMENTI FISIOLOGICI ADATTATIVICAMBIAMENTI FISIOLOGICI ADATTATIVI1. tolleranza2. dipendenza fisica
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Svezzamento
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Buprenorphine
Buprenorphine
2
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Effetti del trattamento ambulatoriale con
buprenorfina o placebo