FARMACOS ANALGESICOS OPIODES.

Facultad de Ciencias Medicas

Historia

Desde los 3000 a 400 años a.C. hasta la actualidad, el opio y sus derivados han sido la mejor herramienta terapéutica disponible para el tratamiento del dolor.Extraído de la amapola (papaver somniferun) fue empleado por griegos y romanos para aliviar no solo el dolor, sino también el cansancio y el sufrimiento.

Fue el principal componente del láudano, inventado por Paracelso en el s.XVI hasta el s.XX, para aliviar el dolor y la debilidad.

En 1803, un boticario alemán llamado Serturner, consiguió aislar el principal alcaloide, al que denomino morfina, así disminuyo los efectos adversos.

Fue hasta inicios de los setenta cuando se demostró la existencia de un sistema opiode endógeno, con receptores específicos y ligando selectivo de los receptores.

Principales alcaloides presentes en el opio.

alcaloides Presencia (%)

Morfina (analgésico, antidiarreico, espasmogeno)

10-15

Codeína (analgésico, antitusígeno)

0.5

Tebaína (proconvulsivante) 1

Papaverina (espasmolítico) 1

Noscapina (antitusígeno) 10

Fisiopatología.Sistema opioide endógeno.

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• Por mucho tiempo se creyó que la morfina y sus derivados actuaban potenciando los efectos de otros neurotransmisores.

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• En 1973 se demostró la existencia de lugares de fijación selectivos para los opioides.

♥• En 1975 se identificaron los primeros

ligando endógenos, que se denominaron encefalinas.

♥• Posteriormente se aislaron la dinorfina y

las endorfinas.

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• Mas tarde se identificaron 3 tipos de receptores opioides, completándose así los requerimientos para confirmar la existencia de un sistema opioide independiente

Péptidos opioide endógeno

Existen tres familias de péptidos endógenos:

Derivados de la propiomelanocortina

Derivados de la pro-encefalina

Derivados de la prodimorfina

Que da origen a varias copias de met-encefalina y una de leu-encefalina

Da lugar a la dinorfina A y B.

Que da lugar a la β-endorfina

Recientemente se han descrito 3 nuevos péptidos opioides

endógenos:

Nociceptina/Orfania (N/OFQ)

Endomorfinas 1 y 2.

Péptidos opioides endógenos.

Precursor

Proencefalina

Propiomelanocortina

Prodinorfina

Pronociceptina

¿?

Péptidos endógenos

Met-encefalinas y leu-encefalinas

Β-endorfina

Dinofirnas A y B

Nociceptina/orfanina

Endomorfinas.

La N/OFQ no comparte en su totalidad la estructura común a los demás péptido opioide.

Las endomorfinas 1 y 2, su precursor sigue siendo desconocido.

Receptores opioides.

Son receptores acoplados de proteína G de localización pre sináptica y post sináptica, que se clasifican en tres tipos fundamentales.

Receptores K

Receptores δ

Receptores µ

Es la principal diana de los analgésicos

opioides mas utilizados.

Es responsable de muchos de los

efectos adversos asociados al uso de

opioides.

Comprende tres subtipos µ1, µ2, µ3

Abre los canales de potasio

Receptor µ

Comprende dos subtipos: δ1, δ2

Abre los canales de potasio

Esta localizado fundamentalmente

en la periferia

es el mas abundante de la

corteza.

Receptor δ

Comprende tres subtipos: k1, k2 y

k3

Cierra los canales de calcio

Produce disforia, por ello sus

agonistas son menos adictógenos

Contribuye a la analgesia espinal

Receptor k

Localización de ARNm de los receptores opioides en el SNC.

Receptores opioides µ (MOR)Hipocampo

Núcleo Caudado-putamen

Amígdala

Núcleos de rafe

Sustancia Gris periacueductal

Ganglios de la raíz dorsal

Medula I y II, V y VI,(III y IV).

Receptor opioide δ (DOR)

Corteza (capas II, III, V, VI)

Caudado-putamen

Tubérculo olfatorio

Amígdala

Ganglios de la raíz dorsal

Medula (I a VIII y X)

Hipotálamo

Mesencéfalo.

Receptores opioides k (KOR)

Corteza (capa IV) no frontal

Tubérculo olfatorio

Amígdala

Tálamo

Hipotálamo

Sust. Negra

Sust. Gris

Medula I y II, III a X

Caudado-putamen

Localización periférica de los receptores opiodes.

Linfocitos T y B

Macrófagos

Monocitos

Articulaciones

Aparato digestivoPulmón

Trompas de Falopio

Riñón.

Farmacocinética

• Prácticamente la totalidad de este tipo se absorbe en el aparato gastrointestinal pueden absorberse por vía oral.

Absorción• La mayoría de opioide

metabolizados por vía hepático.

• En el caso de la morfina la vía fundamental es la conjugación con el acido glucorónico (M-3-G) y (M-6-G)

• La codeína un metabolismo hepático, obteniendo un 10% de morfina, posiblemente por eso tiene un débil efecto analgésico.

• La heroína da lugar al 6-monoacetilmorfina, que luego tras segunda hidrolización se convertirá en morfina.

Metabolismo

Farmacocinética• La elevada hidrofilia de

la morfina determina que su porcentaje de unión a proteínas no supere el 35 %, en el caso de la buprenorfina el 96%. Todos los opioides alcanzan concentraciones efectivas debido a su buena distribución, por ende un buen paso a través de la barrera hematoencefalica. Algunos fármacos como la metadona y el fentanilo se acumulan en el tejido y sufren redistribución lo que prolonga su semivida y su efecto.

Distribución

• La vía mas común es la renal.

• En el caso de la morfina es casi completa en 24hrs en forma de M-3-G.

• Una pequeña porcion puede aparecer en heces por eliminacion biliar

• Para los demás tipos opioides no existen grandes diferencias con respecto a la excreción.

• La codeína y la heroina se eliminan como morfina, por orina y puede dar + una prueba antidoping si un deportista usa antitusivos con codeina.

excreción

Acciones farmacológicas.Analgésicos.

• Es el principal efecto farmacológico de la morfina, conocido y aprovechado desde épocas prehistórica.

• Característica:• a) No se acompaña con la perdida de conciencia. • b) Reduce el la percepción del dolor objetivo y de

las sensaciones de sufrimiento, lo cual se traduce en mejoría de animo y actitud.

• El efecto analgésico de los opioides se puede producir por estimulación µ, δ, k. la mayoría de los opioides mas importantes como la morfina utilizan µ.

Analgésicos.

• La estimulación de los receptores δ provoca analgesia, pero los fármacos utilizados en la clínica no deben el efecto analgésico a la estimulación de este receptor.

• Algunos actúan a través de la activación de los receptores k como la pentazocina, pero la disforia que provoca limita su uso.

Efectos psicomimeticos.

Las principales estructuras anatómicas son el núcleo accumbens, parte del tubérculo olfatorio y la región ventral del cuerpo estriado. Los tres subtipos de receptores opioides están presentes en estas regiones. La administración de agonistas µ, δ en estos centros promueve la liberación de dopamina y activa el circuito de recompensa.

La administracion de agonista k o del antagonista µ (naloxoma) reduce la liberación de este neurotransmisor y tiene efectos aversivos

Inhiben la actividad del locus coeruleus que esta involucrado con modificaciones de la conducta y en los síntomas del síndrome de abstinencia.

Efectos respiratorios.

Causan depresión del centro respiratorio, esto tiene origen tanto central como periférico. La muerte por intoxicación opioide es causada por paro respiratorio.

Solo si existen otros procesos patológicos que afecten la función respiratoria. O los opioides se usan junto a fármaco depresores del SNC, hay riesgo de depresión respiratoria a dosis como analgésicos.

En el mecanismo periférico, dosis altas pueden provocar rigidez muscular que comprometa la función respiratoria. Por ejemplo el caso de fentanilo.

Efectos cardiovasculares.

En dosis mas elevadas a pacientes con mayor labilidad, los opioides pueden inhibir los reflejos vasoconstrictores, producir vasodilatación periférica y reducir las resistencias periférica lo que provocaría una hipotensión ortostatica

• Los opioides estimulan la liberación de histamina provoca vasodilatación. Los opioides no tienen un efecto claro en el miocardio pero pueden presentarse en angina de pecho o en infarto agudo de miocardio.

• La circulación del SNC se afecta poco, pero cuando se produce depresión respiratoria, el incremento de la concentración de CO2 provoca vasodilatación e incremento de la de la presión intracraneal.

Efectos gastrointestinales.

Los opioides pueden modificar la actividad del aparato gastrointestinal, tanto por la activación de receptores localizados en el como por la activación indirecta de receptores µ localizados en el área postrema.

Afectan todos los segmentos del aparato gastrointestinal: regulan el tono, la motilidad y las secreciones.

En las vías biliares contraen el esfínter de oddi e incrementan el tono.

Efectos genitourinarios.El estimulo de receptores aumenta la contracciones ureterales y reduces la diuresis, incrementa el tono de los esfínteres.

Deprime el reflejo de vaciamiento vesical, lo que puede provocar la retención urinario.

En el útero los efectos no son muy importantes, la morfina puede restaurar los valores normales del tono incrementado por oxitocicos.

Efectos sobre el sistema inmunológico.

• Los mecanismo que median los efectos directos no se conocen totalmente; parecen depender de receptores µ y δ , y es posible que participen otros tipos de receptores no bien caracterizado.

• Los efectos indirectos dependen de la estimulación simpática en la fase aguda y de la modulación de la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en la fase crónica.

• El uso crónico de opioides , como el que realizan los drogadictos reduce la respuesta inmunológica y facilita la presentación de infecciones (VIH, hepatitis etc.)

La adicción, tolerancia y dependencia.

La adicción se manifiesta como el deseo compulsivo de consumir una sustancia. en paciente donde su uso esta indicado por dolores intensos, cuando el uso es prolongado la tendencia al abuso es excepcional.

La tolerancia se manifiesta como una reducción del efecto analgésico que hace necesario incrementar la dosis. esta relacionado con las interacciones de sistema opioides con otros sistemas reguladores de la neurotransmisión, como el glutamato y el oxido nítrico.

La interrupción del tratamiento cuando un paciente deja de sentir dolor no representa un inconveniente si se tiene la precaución de reducir la dosificación a medida que cese el dolor y prolongar la retirada durante cuatro a cinco días.

Otros efectos.

Rigidez muscular

Hipotermia

Alteraciones neuroendocrinas

Miosis

Convulsiones.

Reacciones adversas

Frecuentes

• Agudos:• nauseas y

vómitos: es la principal causa de intolerancia en las primeras etapas.

• somnolencia: son peligrosos en pacientes ancianos por caídas etc.

• Inestabilidad y confusión.

• Crónicos: estreñimiento, nauseas y vómitos.

Esporádicos

• Prurito: es infrecuente, altera la calidad de vida del paciente hasta el punto de causar abandono al tratamiento.

• Sequedad de boca, inquietud, alucinaciones, mioclonias.

Infrecuentes

• Depresión respiratoria: es infrecuente en pacientes con dolor.

• Dependencia psicológica: no aparece si se lleva el control adecuado, y nunca debe considerarse un obstáculo al establecimiento de un tratamiento analgésico crónico.

Características diferenciales de los fármacos opioides, indicaciones

terapéuticos.Morfina y análogos.

• Es el analgésico opioide mas usado, se utiliza como referencia para comparar nuevos fármacos. Principal utilidad clínica es el tratamiento del dolor intenso, agudo y crónico. El efecto analgésico se puede potenciar combinándose con coadyuvantes como antidepresivos, anticonvulsivantes

Morfina:

• Es muy parecida a la morfina, analgésicamente es superior a la morfina, solo que su utilización esta restringida porque tiene un elevado poder adictivo.

Heroína

. Morfina y análogos.

• Su estructura original es metilmorfinas se metaboliza en morfina pero es 10 menos potente como analgésico, eso si es un potente antitusígeno.

Codina:

• Derivado semisintetico de la morfina, 10 veces + potente que la morfina, y con una gran biodisponibilidad.

Hidromorfona

• De los últimos opioides comercializado, derivado de la tebaína, biodisponibilidad mayor que la morfina.

Oxicodona:

Morfina y análogos.• La duración de su efecto es mas

prolongada que la morfina. No presenta tolerancia cruzada con la morfina así que es una alternativa en caso de tolerancia. Buen antitusígeno.

Levorfanol

• Derivado de la tebaína, analgésico 30 veces mayor que la morfina, menos eficaz ya que es agonista parcial, desarrollo de tolerancia es lento.

Buprenorfina

Derivados fenilpiperidinicos.

• para uso por vía oral o parenteral, sus reacciones adversas son menores que la morfina. Su metabolito conserva una actividad analgésica del 50%.

Meperidina:

• Se emplea en tratamiento de procesos diarreicos crónicos y agudos. Provoca una reducción de las secreciones y la motilidad.

loperamida

Derivados fenilpiperidinicos.

• Derivado de la meperidina, acción antidiarreica, administración oral.

Difenoxilato

• Es el primer fármaco de esta familia. De esta se han sintetizado muchas moléculas (alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo). Es 100 veces mas potente que la morfina. El rápido inicio de acción (10min), la corta duración de su efecto (90min). Su uso se generaliza para el tratamiento de dolores de curso crónico. El alfentanilo es 10 veces menos potente, pero el inicio de la analgesia es muy rápido. El remifentanilo es también un analgésico potente.

fentanilos

Metadona y análogos.

• Se absorbe por vía oral, su semivida es prolongada y variable. Su potencia analgésica es menor que la morfina.

Metadona:

• Su actividad analgésica es baja 20 veces menor que la morfina. Puede considerarse una alternativa de la codeína.

propoxifeno:

Metadona y análogos

• Es de 3-6 veces mas potente y eficaz que la morfina. Su semivida es corta. Puede provocar disforia. Es contraindicada en caso cardiopatía.

Pentazocina

• Análogo de la codeína, Indicado en el tratamiento de dolores de medianos a moderados, no a dolores intensos ya que es menos eficaz que otros agonistas opioides.

Tramadol

Antagonista.• En concentraciones altas provoca el bloqueo

de todos los tipos de receptores opioides. Se usa en el tratamiento de la intoxicación opioide, tiene una corta duración se debe repetir su administración. Se utiliza para disminuir los efectos periféricos: prurito, nauseas, causados por la morfina. Puede provocar estimulación cardiovascular, con hipertensión, taquicardia, etc.

Naloxoma:

• Es un antagonista estrechamente relacionado con la naloxona, mucho mas eficaz por vía oral, con una duración mayor de 24hrs. Y doble potencia. Su uso en el tratamiento de mantenimiento de los adictos a opioides.

Naltrexona