anÁlise tÉrmica de medicamentos
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JRM/2006 1
Universidade de São PauloInstituto de Química
22 a 25 de Setembro de 2009
22
Jivaldo do Rosário MatosE-mail: [email protected]
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USPInstituto de Química
Departamento de Química Fundamental
ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
J.R.Matos2009
22 a 25 de Setembro de 2009
JRM/2006 2
J.R.Matos20093
VII CBRATEC25 a 28 de abril
2010 – São PedroSão Paulo
Fármacos e medicamentos
Alimentos Análises clínicas
APRESENTAÇÃO
Análise Térmica
Introdução Métodos termoanalíticos
Analisadores termoanalíticos
TG/DTG DTA/DSC
APLICAÇÕES
FARMÁCIA
22 a 25 de Setembro de 2009
JRM/2006 3
5
FÁRMACOS E MEDICAMENTOSFÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Avaliação da Estabilidade e Decomposição térmica
Determinação de Umidade
Determinação do grau de pureza e faixa de fusão
Caracterização de polimorfos
Controle de qualidade de medicamentos e insumos
Estudo de complexos de inclusão
Diagrama de fases
Equivalência composicional
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
Estudo de cinética da decomposição térmica
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
22 a 25 de Set embro de 2009
6
Investigação de lactose monohidratada
Objetivo:-Avaliação da estabilidade térmica
- Avaliação da decomposição térmica
.H2OOOH
OH
OH
OOH
O
OH
OH
OH
OH.H2OOOH
OH
OH
OOH
O
OH
OH
OH
OH
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
22 a 25 de Setembro de 2009
JRM/2006 4
777
TG: perda de água e decomposição térmica gradual DTA: sólido – transformação sólida antes da fusão ( )
Curvas termoanalíticas de lactose monohidratada
TG
DTA
4,9 %11,1 %
51,3 %
148 oC
176 oC
231 oC 295 oC
Estável termicamente
Decomposição térmica
213 oC (Fusão)
Endo
Desidratação
Transição de fase
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
22 a 25 de Setembro de 2009
J.R.Matos2009 8
50,3
300
0 150 300 450T (oC)
-0,4
-0,2
0,0
DTG
(mg/
min
)
DTG
TG
AAS formulação
AAS puro Umidade 2% (formulação)
0,2% (puro)
0 150 300 450 600
Temperatura (oC)
0
25
50
75
100
Mas
sa (o C
)
Curvas TG/DTG obtidas 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar de amostras de AAS: a) puro; b) formulação.
DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE E DO FÁRMACO EM UMA FORMULAÇÃO
22 a 25 de Setembro de 2009
JRM/2006 5
J.R.Matos2009 9
200 400 600Temperatura (oC)
DTG
(mg/m
in)
DTG
0,50 mg/min
D
148,5oC
A
R
Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas 100 mg) obtidas a 2°C/min e sob atmosfera dinâmica de ar.
EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL de formulações farmacêuticas (cápsulas 100 mg– AZT)
200 400 600Temperatura (oC)
50%A
BC
D
E
R
Mas
sa (%
)
TG
Lab
B
CE
Lab
22 a 25 de Setembro de 2009
1010J.R.Matos2009 10
Estabilidade térmica e caracterização dos produtos intermediários sólidos e voláteis da decomposição do AZT
APLICAÇÕES 22 a 25 de Set embro de 2009
JRM/2006 6
11
Caracterização dos intermediários sólidos da decomposição térmica do AZT
DTG249°C
357°C
51,8%
267,21 g/mol ----- 100%
x ----- 48,2%
x = 128,79 g/mol
Timina = 126,12 g/mol
Endo
TG
50
0 200 400 600 800Temperatura (oC)
-2.0
0.0
2.0
4.0
-0.40
-0.20
0.00
0.20
DTG
(mg/
min
)
0
100
Massa (%
)
Curvas DSC e TG/DTG do AZT obtidas em atmosfera dinâmica de N2 (50 mL/min) e razão de aquecimento de 10°C/min.
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
DSC
Fusã
oO
N
HN
HO
O
CH3
O
N3
NH
NH
O
CH3
O
O
N
NH
OH
O
CH3
O
N3
12
a
b
Caracterização dos intermediários sólidos da decomposição térmica do AZT
N=N=N
CH2-OHC-O CH2
c
AZT
Intermediário 1
Intermediário 2
Figura . Espectros de absorção no IV do AZT, do intermediário 1 (249°C) e do intermediário 2 (357°C).
25°C
249°C
357°C
3500 2500 1500 1000 500Comprimento de onda (cm-1)
Análise ElementarCalc. Exp.
%C 47,61 46,19%H 4,80 5,02%N 22,21 21,30
JRM/2006 7
13
AZT
Inter. 1
Inter. 2
Caracterização dos intermediários sólidos da decomposição térmica do AZT
2
Inte
nsi
dad
e
AZT
Intermediário 1
Intermediário 2
Difratogramas de raios X do AZT, do intermediário 1(249°C) e do intermediário 2 (357°C).
Difratonetria de raios X
(DRX)
14
Caracterização dos intermediários sólidos da decomposição térmica do AZT
Curvas DSC do AZT (1), do intermediário 1 (2), da timina(substância química de referência) (3) e do intermediário 2 (4).
0 100 200 300 400 500
Temperatura (oC)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
DSC
25°C
249°C
357°C
Timina
Endo
1,0 mW/mg
JRM/2006 8
1515
Sistema simultâneo e acoplado Sistema simultâneo e acoplado TG/DTATG/DTA--CG/MSCG/MS
TG/DTA
CG
MS
Trape de condensação
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
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Caracterização dos produtos voláteis da decomposição térmica do AZT
Pico Tempo A/H (sec)% Total Identificação
1 9,448 21,170 17,46 furano
2 15,708 33,479 82,54 2-furano-metanol
Cromatografia a gás (CG)
Tempo de retenção (min)
Intensidade
Furano 2-furano-metanol
10 20
J.R.Matos2009
JRM/2006 9
17
Caracterização dos produtos voláteis da decomposição térmica do AZT
Espectrometria de massas
(MS)
m/z
Furano
2-furano-metanol
J.R.Matos2009
18
Mecanismo de decomposição térmica do AZT
Acetona álcool metílico propionitrila álcool isopropílicoágua dióxido de carbono
(Jennings et al. 1962).
O
OH
O
N2
Produtos voláteis
Interm. 1
Interm. 2TG
50
Temperatura (oC)0 200 400 600 800
0
100
Mas
sa (%
)
AZT
Temperatura (oC)
DTG
0 200 400 600 800
Interm. 1
Interm. 2TGTG
50
Temperatura (oC)0 200 400 600 800
0
100
Mas
sa (%
)
AZT
Temperatura (oC)
DTG
0 200 400 600 800
J.R.Matos2009
O
N
HN
HO
O
CH3
O
N3
NH
NH
O
CH3
O
JRM/2006 10
19
Determinação do ponto de fusão, variação de entalpia e grau de pureza de amostras comercias de AZT
utilizando DSC
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
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20
Avaliação do teor, faixa de fusão e variação de entalpia de amostras de AZT
1/F
T (°C) T (°C)
Tf = temp. de fusão material impuroT0 = temp. de fusão material puroH = entalpia molar de fusãoR = constante dos gases (1,987 cal.mol-1.K-1 )x = fração molar da impureza
Determinação da Pureza:
RTo2x
Hfus
Tf = T0 -
124
122
120
124
122
120
0 50 100 0 50 100 1/F
JRM/2006 11
21
Avaliação da pureza e faixa de fusão de amostras de AZT
Curva DSC do AZT e processo de linearização de Vant Hoff
do Produto R sob atmosfera dinâmica de N2 e de 2oC/min.
50 100Temperatura (oC)
-2.00
-1.00
0.00
Temp. Pico = 123,66°C
Pureza = 99,53%
Temp. onset = 122,34°C
Calor = 118,03 J.g-1FATOR DE CORREÇÃO = 7,83%
J.R.Matos2009
22
Influência da razão de aquecimento e da massa na determinação do teor e fusão
°C.min-1 Teor Tonset
1 99,61 120,36
2 99,53 122,34
5 99,49 121,46
10 99,23 120,77
15 98,76 120,87
Tabela. %pureza e Tfusão obtidasdas curvas DSC (amostra AZT)
Curvas DSC da amostra de AZT obtidas com diferentes razões de aquecimento
-5.0-5.0
Temperatura (oC)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
Endo
110 120 130 140
-4.0
-3.0
-2.0
-1.0
0.0
110 120 130 140
-4.0
-3.0
-2.0
-1.0
0.0
15oC/min10oC/min5oC/min2,5oC/min1oC/min
J.R.Matos2009
JRM/2006 12
23
Influência da razão de aquecimento e da massa na determinação do teor e fusão
Massa Teor Tonset
0,580 99,59 120,38
1,120 99,49 122,41
2,710 99,58 121,47
5,050 99,53 120,14
7,440 99,48 120,04
Curvas DSC da amostra de AZT obtidas empregando diferentes massas
Tabela. %pureza e Tfusão obtidasdas curvas DSC (amostra AZT)
m = 7.440 mg
m = 1.120 mgm = 2.710 mg m = 5.050 mg
m = 0.580 mg
Temperatura (oC)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
Endo
118 120 122 124 126
-1.0
0.0
-2.0
J.R.Matos2009
24
Avaliação do grau de pureza, faixa de fusão e variação de entalpia de amostras de AZT
Curvas DSC de diferentes amostras de AZT obtidas na razãode aquecimento de 2,5oC.min-1 sob atmosfera dinâmica de N2 .
Prod. Teor (%) Tonset de fusão (C)
Temperatura (oC)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
Endo
120 130
1,0 mW/mg
DBCERAF
SQR 99,83 0,09 122,80 0,76
D 97,59 0,16 118,70 0,43
A 98,94 0,14 120,81 0,12
B 99,54 0,28 122,87 0,83
C 99,43 0,10 121,82 0,35
E 98,93 0,11 121,19 0,42F 99,01 0,12 122,32 0,86
J.R.Matos2009
JRM/2006 13
25
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente visando o desenvolvimento de formas
farmacêuticas sólidas de AZT
APLICAÇÕES
J.R.Matos2009
26
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
FÁRMACO zidovudina
EXCIPIENTES Amido de milho (aglutinante)
Celulose microcristalina (desintegrante)
Estearato de magnésio (lubrificante)
Amido glicolato de sódio (desintegrante)
(22 EXCIPIENTES USADO EM FFS)
Pré-formulação Propriedades físico-químicas
Fármaco Excipiente Mistura
Misturas Eutéticas
Análise Térmica
J.R.Matos2009
JRM/2006 14
27
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
Fármaco
Excipientes
Mistura (1:1)Análise Térmica
Não interação
InteraçãoExcipiente
recomendado
Técnicas Auxiliares
NãoDecomposição químicasignificante
Excipiente alternativo
Sim
J.R.Matos2009
28
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/HPMC
AZT
HPMC
MF
AZT
HPMCMF
100 200 300 400 500 600Temperatura (oC)
Curvas DSC e TG do AZT, do HPMC e da Mistura física (MF), obtidasem atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.
0 200 400 600 800
(Não evidência de interação por Análise térmica)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g) Endo
Mas
sa (%
)
Temperatura (oC)
J.R.Matos2009
JRM/2006 15
29
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/PEG 4000
PEG 4000
MF
AZT
AZT
PEG 4000
MF
Curvas DSC e TG do AZT, da PEG 4000 e da mistura física, obtidas ematmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.
(Evidência de interação por Análise térmica)
100 200 300 400 500Temperatura (oC)
Flux
o de
Cal
or (m
W/m
g)
Endo
Mas
sa (%
)
Temperatura (oC)200 600 800400
J.R.Matos2009
30
Amostra Tonset. H fusão Tonset
Zidovudina 120,9 103,1 224,7Amostra Tonset. H fusão Tonset
Estudo de pré-formulação para o desenvolvimento de cápsulas de AZT
17- PEG 4000 104,7 30,3 222,3
18- PEG 6000 103,4 29,5 226,1
19- PEG 20000 102,0 28,9 226,5
20- Polyox 30 119,2 51,3 227,3
21- Sorbitol 112,4 31,1 220,1
22- PVP 113,3 40,4 228,6
1- Amido 121,8 42,4 225,2
2- C. Microc. 121,7 36,6 227,1
3- Ác. Esteárico 120,4 21,7 206,9
4- HPMC 121,3 50,2 227,5
5- Etilcelulose 121,9 51,6 231,7
6- Est. de Mg 121,6 51,8 223,0
7- Lactose 120,5 46,2 123,9
8- Talco 121,6 51,7 224,5
9- Aerosil 121,4 48,2 224,5
10- Carbopol 121,3 50,3 216,2
11- Croscamelose 121,1 54,0 229,0
12- Gelatina 120,6 44,8 220,6
13- Amido glic. 119,7 40,7 228,9
14- -ciclodext. 120,7 49,2 215,8
15- Goma aráb. 121,3 60,2 219,4
16- Manitol 116,2 49,4 223,7
J.R.Matos2009
JRM/2006 16
31
APLICAÇÃO DE MÉTODOS TERMOANALÍTICOS EM ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO DE
COMPRIMIDOS DE CLORIDRATO DE METFORMINA
N
C3
CH 3
C
N H
N H C
N H
N H2. H C l
H
LACTOSE
Avaliação da compatibilidade fármaco-excipiente
Desenvolvimento de comprimidos de cloridrato de metformina de liberação convencional e modificada: Formulação e efeito dos excipientes sobre o perfil de
dissolução e avaliação termoanalítica
José de Jesus R. G. Pinho - Tese de doutorado - 1999
32
COMPARAÇÃO DAS CURVAS TG DO FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA
mas
sa (%
)
18023020%
200 400 600 8000
Mistura
Lactose
Cloridrato de Metformina
Temperatura (oC)Sobreposição das curvas TG da mistura física
1:1 de cloridrato de metformina e lactose.J.R.Matos2009
JRM/2006 17
33
COMPARAÇÃO DAS CURVAS DSC DO FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA
170
200
Sobreposição das curvas DSC da mistura física 1:1 de cloridrato de metformina e lactose.
Cloridrato de MetforminaLactose
Mistura
100 200 300Temperatura (oC)
-10.0
-5.0
0.0
Flux
o de
cal
or (m
W/m
g)
J.R.Matos2009
34
DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS CINÉTICOS E DA DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA
Estudos de Estabilidade
Aumentar a velocidade de degradação física e química
Acelerada Longo Prazo
Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
k(T) = A exp (- E/RT)
Fator pré-exponencial Energia de ativação
Eq. de Arrhenius:
JRM/2006 18
J.R.Matos200935
0 100 200 300 400Temperatura (oC)
25
50
75
0
100
Mas
sa (%
)
AAS
AS
116oC
91oC
Curvas TG obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar das amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS).
Temperatura (oC)
100
100 200 300
75
-1,0
-0,5
0,0
Mas
sa (%
) DTG
(mg/m
in)
DTG
TG
J.R.Matos200936
Tiso = 105oCtiso = 40,1 min
ttotal = 49,1 min
115 110
105100
95
0 50 100 150Tempo (min)
90
100
Mas
sa(%
)
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera dinâmica de ar do ácido acetilsalicílico
Tabela - Dados obtidos dascurvas TG isotérmicas daamostra de AAS para m = 5%
Tiso (K)tiso (min)
p/ m=5%388 13,94
383 21,60
378 40,10
373 67,40
368 107,02
CINÉTICA DE DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA POR TG ISOTÉRMICA
JRM/2006 19
37
y = 14600x – 34,961 R² = 0,9982
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
2,55 2,60 2,65 2,70 (x10-3 K-1)
1/T
Ln t
(min
-1)
Dados obtidos das curvas TG isotérmicas daamostra de AAS para m = 5%
Tiso (K)1/Tiso(K) tiso (min)
p/ m=5% lnt(min)388 0,002577 13,94 2,63477
383 0,002611 21,60 3,07269
378 0,002646 40,10 3,69137
373 0,002681 67,40 4,21065
368 0,002717 107,02 4,67301
Ea = 14600 x 8,314 = 123 kJ/mol
y = ax + b
Ea
Previsão decomposição para 25 e 40oCTiso(oC)
1/Tiso(K)
tiso (min)p/ m=5% lnt(min)
25 0,003354 843 14,01
40 0,003193 80,2 11,66
Gráfico de Arrhenius (ln t vs 1/T) para a amostra de AAS construídoa partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar.
Polimorfismo
JRM/2006 20
Tratamento da tuberculose
• Atua na inibição da atividade da enzima RNA polimerase DNA-dependente, através da formação de um complexo estável com aenzima, suprimindo a síntese do RNA.
•Apresenta biodisponibilidade variável, sendo inativada pelo sucogástrico, devendo ser administrada em jejum.
Principal fármaco : Rifampicina
4040
Polimorfismo
• Definição
A existência de duas ou mais estruturas cristalinasorganizadas a partir de um único tipo de molécula.
A natureza cristalina requer uma unidade tridimensionalque se repete indefinidamente.
A forma com maior ponto de fusão normalmente édesignada como forma I ou forma A – convenção nemsempre seguida.
Os polimorfos apresentam diferentes propriedadesfísicas tais como: ponto de fusão, solubilidade,densidade, etc.
JRM/2006 21
4141
Tipos de polimorfismo
De rearranjo
Moléculas rígidas com a mesma conformação e arranjocristalino diferente.
Ex.:acetaminofeno (formas monoclínica e ortorrômbica).
Conformacional
Moléculas flexíveis com diferentes conformações earranjos cristalinos.
Ex.:rifampicina polimorfos I e II (diferentesconformações da ponte ansa).
4242
Rifampicina
Polimorfo I Polimorfo II
JRM/2006 22
4343
Rifampicina Pontes de hidrogênio dos polimorfos de rifampicina
Polimorfo I Polimorfo II
C1-OH.......O=C15 ausente
C8-OH.......O(H)-C1 C8-OH.......O(H)-C1
C4-OH.......O=C11 ausente
C23-OH.......O(H)-C21 C23-OH.......O(H)-C21
Ausente C23-OH.......O=C35
C2-NH.......N(R)=CH-CH3 C2-NH.......N(R)=CH-CH3
CH3COO
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3
CH3
CH
CH3
OH OH
OH OH
O
O
O OH
O
N N N
N CH3O
H
36 35
37
25
26
24 23 22 21 20
27
28
29 12 11
10
14
34 18
15 16
17
19
30
5 6 7
8 9
4
1
3 2
33 32 31
CH3 13
2’ 3’
6’ 5’
A
A
4444Espectro no infravermelho dos polimorfos da rifampicina
80
90
100
Tran
smitâ
ncia
(%
)
3480
1727
1644(-OH da
cadeia ansa)
(grupo acetil)
(grupo furanona)
polimorfo I
4000 3000 2000 1000
Tran
smitâ
ncia
(%
)
Número de ondas (cm-1)
70
80
90
100
34431713
1734
1654(-OH da cadeia ansa)
(grupo acetil)
(grupo furanona)
polimorfo II
JRM/2006 23
4545
Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo I
TG
DTG
200 400 600
-1.50
-1.00
-0.20
-0.10
0.00
25
50
75
100
Der
ivad
a pr
imei
ra (
mg/
min
)
Flux
o de
cal
or (
mW
/mg)
Mas
sa (%
)
Temperatura (oC)
Endo DSC
Rifampicina
4646
Rifampicina
00
200 400 600
-1.50
-1.00
-0.20
-0.10
0.00
25
50
75
100
Der
ivad
a pr
imei
ra (
mg/
min
)
Flux
o de
cal
or (
mW
/mg)
Mas
sa (%
)
Temperatura (oC)
Endo
Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo II
DTG
TG
DSC
JRM/2006 24
4747Sobreposição das curvas DSC dos polimorfos: (a) I e (b) II
209.37257.60 420.89
268.56
399.31
(a)
polimorfo Ipolimorfo II1.00 mW
193.94
Flux
o de
cal
or (
mW
/mg)
100 200 300 400 500
(b)
Endo
Temperatura (oC)
Rifampicina
48
Figura 15. Sobreposição das curvas TG/DTG dos polimorfos I e II.
0 200 400 600 Temperatura (C)
0
25
50
75
100
polimorfo I
polimorfo II
Mas
sa (%
)
JRM/2006 25
4949 49
AlunosAlunosMery dos Santos Filho (D)
Dulce Magalhães (D)
Gabriel Lima Barros de Araujo (D)
Hélio Salvio Neto (D)
Nara Andréa de Oliveira (D)
Carina Kiomi Oushima (M)
Elisabete Miranda da Silva (M)
Tamy Koreeda (M)
André Luis Máximo Daneluti
Fernanda Alves da Silva (IC)Carina Cleia Pessotto (IC)
J.R.Matos2009
5050
Prof. Dr. José Marques Luiz (FEG-UNESP)Prof. Dr. Afonso R. de Aquino (CNEN-IPEN)
Dra. Miriam Hisami Miyano (Cognis) Prof.Dr. Marcos A. Segatto Filho (UFSC)
Profa. Dra. Maria de Fátima V. Moura (UFRN)Prof. Dr. Arnaud Victor dos Santos (UNEB)
Profa. Dra. Adélia Maria L. Silva (PUC-GO)Profa. Dra. Lucildes Pita Mercuri (UNIFESP)
Dr. João Pitóscio Filho (Etapa)MSc. Glauber José T. Fernandes (UFRN) Prof. Dr. Ademir Oliveira da Silva (UFRN) Profa. Dra. Maria Lurdes Felsner (Senai)
Profa. Dra. Maria Luiza A. Gonçalves (UFF)Prof. Dr. Adriano Antunes de S. Araujo (UFSE)
ExEx--alunos de Pósalunos de Pós--Graduação Graduação
Prof. Dr. Creusa Aparecida Fantin (FOC)Prof. Msc. Maria G. A. dos Santos (SEESP)
Profa. Dra. Omara Cussigh (Unib)MSc. Cláudia Mônica Tortorelli (FOC) MSc. Ana Carolina R. Gomes (FASB)
Dr. Luis Carlos Cides da Silva (D)MSc. Ricardo Alves (Furp)
MSc. Marcia de Mathias Rizzo (Art. Plástica)Dra. Floripes Ferreira de Oliveira ( )MSc. Nara Andrea de Oliveira (FOC)
MSc. Raquel da Silva (Oxiteno)Dr. Marco Antonio Logli
MSc Mery dos Santos Filho
J.R.Matos2009
JRM/2006 26
5151
IQ – USP
CAPES
CNPq
FAPESP
Professores e colaboradores
Alunos
AgradecimentosAgradecimentos
VII CBRATEC25 a 28 de abril
2010 – São PedroSão Paulo
22 a 25 de Setembro de 2009