análisis critico de tx para dm 2015
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Análisis crítico del tratamiento de la DM
Dr. José Roberto Gómez Cruz
14º Congreso Internacional de Diabetes Mellitus
Morelia , Mich, 2015
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
• La diabetes mellitus es un conjunto de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia.
• La hiperglucemia es secundaria defectos en la secreción o en la acción de la insulina.
Diabetes Mellitus
• Se acompaña de alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas.
• Un mal control crónico se termina con lesiones en órganos blanco.
Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus
Hiperglucemia
Complicaciones Macrovasculares
Complicaciones Microvasculares
Fármacos para DM
Tradicionales Nuevos
Insulina Humana Análogos de Insulina
Metformina Análogos de GLP1
Sulfonilureas Inhibidores de DPP 4
TZD Glucosúricos
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución HbA1c
Biguanidas(metformina)
• Activa cinasa dependiente de AMP
• producción hepática de glucosa
• Amplia experiencia• No hipoglucemia• Efecto neutro en el peso• eventos CV (?)
• EA gastrointestinales• Acidosis láctica• Deficiencia de B12
• Contraindicaciones
1-1.5
SU/meglitinidas • Cierre de canales de K ATP
• secreción de insulina
• Amplia experiencia• complicaciones
microvasculares
• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Poca durabilidad• preacondicionamiento
isquémico
1-1.5
TZD • Activa PPAR-g• sensibilidad a la
insulina
• No hipoglucemia• Durabilidad• TG, C-HDL • eventos CV (?)
• Ganancia de peso• Edema/insuficiencia
cardíaca• Fracturas• IAM (rosi) ?• Cáncer de vejiga (pio)
0.8-1
Inhibidores de a-glucosidasa
• Inhibe a-glucosidasa
• Disminuye absorción de HCO
• No hipoglucemia• No sistémicos• glucosa posprandial• eventos CV (?)
• EA gastrointestinales• Frecuente dosificación• HbA1c modesta
0.6-0.7
Disminución de HbA1c
Modificado de : Diabetes Care. 2015;38:S41-48Diabetologia . 2012;55:1577-
96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010
Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución HbA1c
IDPP-IV • Inhibe DPP-IV• Incrementa GLP-1 y GIP
• No hipoglucemia• Bien tolerados
• HbA1c modesta • Pancreatitis (?)• Urticaria
0.7-0.8
Agonistas del receptor de GLP-1
• Activa receptor de GLP-1• insulina• glucagón• vaciamiento gástrico• saciedad
• Pérdida de peso• No hipoglucemia• masa de células β
(?)• Protección CV (?)
• EA gastrointestinales
• Pancreatitis (?)• CA medular• Inyectables
0.8-1.6
Glucosúricos • la reabsorción de glucosa renal
• resistencia a la insulina
• Pérdida de peso • glucosa posprandial
• Infecciones urogenitales
• Hiperglucagonemia• Cetoacidosis?
0.6-1
Disminución de HbA1c
Modificado de : Diabetes Care. 2015;38:S41-48Diabetologia . 2012;55:1577-
96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010
Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución HbA1c
InsulinaY análogos
• Activa receptor de insulina
• utilización de glucosa
• producción hepática de glucosa
• Efectiva• Sin límite de dosis• complicaciones
microvasculares
• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Efectos mitogénicos
(?)• Inyectable• Requiere
entrenamiento• Estigmatización
+2
Disminución de HbA1c
Modificado de : Diabetes Care. 2015;38:S41-48Diabetologia . 2012;55:1577-
96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Seguridad CVD,IDPP 4
Diabetes Vasc Disease Reserch 2015; 12: 154-163Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20
Diseño: Metaanáisis ensayos clínicos controlados con IDPP4Objetivo: Verificar la protección cardiovascular de los IDPP 4Metodología: Revisión de todos los ensayos publicados o no de mas de 24 semanas de duraciónIntervención: IDPP4 ((sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, o alogliptin) comparado con placebo u otro fármaco.Desenlaces: Eventos cardiovasculares mayores (MACE) o mortalidadResultados: 70 estudios, 41 959 pacientes, seguimiento promedio de 44 semanas
M-H OR IC 95%MACE 0.71 0.59-0.86IAM 0.64 0.44-0.94EVC 0.77 0.48-1.124MORTALIDAD 0.6 0.41-0.88
Seguridad CVD,Análogos de GLP-1
Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 38–47, 2014.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonistson cardiovascular risk: a meta-analysis of randomizedclinical trial
Búsqueda en Medline and Embase, palabras clave ‘exenatide’ o ‘liraglutide’ o ‘albiglutide’ o ‘taspoglutide’ o‘dulaglutide’ o ‘lixisenatide’ o ‘semaglutide’
Estudios: ensayos clínicos controlados que utilizarán análogos de GLP 1 comparados con placebo o algún medicamento en Dmt 2
Seguridad CVD,Análogos de GLP-1
Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 38–47, 2014.
MH OR : 0.78 , 0.54-1.26
Seguridad CVD,Análogos de GLP-1
Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 38–47, 2014.
Seguridad CVD,SLGT2
Análisis de los desenlaces CV de los estudios con inhibidores de SLGT-2 fase II/III
25 trabajos en los que utilizaron canaglifozina o dapaglifozina comparados con placebo o otro fármaco
Pacientes 17 181
MACE: HR 0.89 (0.7-1.14)
Diabetes & Vascular Disease Research DOI: 10.1177/1479164114559852Ann Intern Med 2013; 159: 262–274
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Estudio(año)
Población N Seguimiento (años)
Intervención Desenlace
UKPDS(1998)
DMT2, recien diagnósticados
4209 10 Tx intensivo vs convencional
IAM fatal y no fatal (SFU/InsulinVs convencional) RRR16% (p 0.052)(MTFVsConven) RRR 39% (p 0.011)
DIGAMI 2(2005)
DMT2 con IAM 1253 2.1 Tx Intensivo vs convenc vs posIM
Mortalidad generalGrupo 1 vs 2 HR 1.03(0.79-1.34)G 2 vs 3: HR 1.23 (0.89-1.69)
PROactiv(2005)
DMT2 con enf. macrovascular
5238 2.8 Tx Conv mas Pioglitazona vs placebo
Mortalidad general, IAM no fatal, EVC HR 0.84 (0.72-0.98)
RECORD(2009)
DMT2 dosis máxima MFT o SFU
4447 5.5 Rosu + SFURosu + MTFMTF + SFU
Desenlace compuesto por hospitalización o muerte CV HR 0.93 (0-74-1.15)
Desenlaces cardiovasculares
Estudio(año)
Población N Seguimiento (años)
Intervención Desenlace
ORIGIN(2012)
DMT2 o PreDM + factores de RCV
12537 6.2 Insulina glargina VS tx conven
MACE HR 1.02 (0.94-1.11)
SAVOR-TIMI53(2013)
DMT2 con antec o riesgo de CV
16492 2.1 Tx conven + saxagliptina o placebo
MACE HR 1.00 (0.89-1.12)
EXAMINE(2013)
DMT2 con SiCA
5380 1.5 Tx conven + Alogliptina o placebo
MACE HR 1.0 (0.96-1.16)
Desenlaces cardiovasculares
Estudio Población N Intervención Desenlace /año terminación
TECOS DMT2, HbA1c 6.5-8, >50ª, Hist CVD
14000 Sitagliptina vsplacebo
Mortalidad CV, IM, EVC o A inest /2014
TOSCA IT DMT2, HbA1c 7-9, monoterapia con MTF
3371 Pioglitazona vs SFU
Muerte, IAM, EVC o revasc /2018
CANVAS DMT2 < 30ª, HbA1c 7-10.5, Alto riesgo o historia de CVD
4330 Canaglifozina 100 o 300 vs placebo
Mortalidad CV, IM, EVC o A inest /2017
ELIXA DMT2, HbA1c 5.5-11, SiCA
6000 Lixisenatida vs placebo
Mortalidad CV, IM, EVC o A inest / 2015
Desenlaces cardiovascularesEstudios en desarrollo
Estudio Población N Intervención Desenlace /año terminación
EXSCEL DMT2, HbA1c 6.5-10; CVD
14000 Exenatide semanal Vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2017
B1 10773 trial DMT2 >18ª; HbA1c 7-10 (7-9) alto riesgo CV
7000 Empaglifocina 10,25 vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2018
LEADER DMT2, HbA1c >7, >50ª+CVD o >60+FR CVD
9340 Liraglutida Vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2015
CAROLINA DMT2, HbA1c 6.5-8.5, 40-85 a, CVD/FR CVD/ daño O B
6000 Linagliptina vs glimepiride
Muerte CV, IAM. SiCA o ECV /2018
Desenlaces cardiovascularesEstudios en desarrollo
Estudio Población N Intervención Desenlace /año terminación
REWIND DMT2 HbA1c <9.5, 50 a+CVD; 55 a + CVD subclínica60 a + FR CVD
9622 Dulaglutide vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2019
MK-3102 trial DMT2; Historia CDV
4000 MK-3120 vs placebo
Muerte CV, IAM. SiCA o ECV /2017
SUSTAIN6 DMT2 HbA1c <7, 50 a+CVD; 60 a + CVD subclínica
3260 Semaglutida 0.5, 1.0 mg vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2016
ITCA650 trial DMT2, HbA1c >6.5, Hist CVD
2000 Exenatide in DUROS vs placebo
Muerte CV, IAM. SiCA o ECV /2018
Desenlaces cardiovascularesEstudios en desarrollo
Desenlaces cardiovascularesEstudios en desarrollo
Estudio Población N Intervención Desenlace /año terminación
DECLARE- TIMI 58
DMT2 >40 a, alto riesgo CVD
17150 Dapaglifocina 10mg vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2019
CARMELINA DMT2 >18 a, HbA1c 6.6-10, micro, macroalb, daño renal o enf macrovascular
8300 Linagliptina vs placebo
Muerte CV, IAM. SiCA o ECV /2018
DEVOTE DMT2, HbA1c >7, o HbA1c <7 en tx con insulina, 50 a enf CV o renla o > 60 a con FR CVD
7500 Degludec vs glargina
Muerte CV, IAM o ECV /2018
Ertuglifozin trial DMT”, HbA1c 7-10.5, hist CVD
3900 Ertuglifozina 5, 15 mg vs placebo
Muerte CV, IAM o ECV /2020
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía
• Inhibición de DPP4– Aumenta la actividad biológica del óxido nítrico– Reduce
• CD40, • Molécula de adhesión intracelular (ICAM-1)• Migración transendotelial de los monocitos circulantes.
Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.
Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía
Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.
Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.
Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía
Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.
Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía
Inhibidores SGLT2
Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron con disminución de la excreción urinaria de albúmina tanto con Canaglifozina, como con dapa y empaglifozina .
Analizados por separado o en conjunto
Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 369–384
Kidney Int 2014; 85: 962–971.
Diab Obes Metab 2013; 15: 463–473.
Insulina GlarginaORIGIN
Diabetologia. 2014 Jul;57(7):1325-31
Sin embargo en los sujetos con HbA1c ≥6.4% se redujo la incidencia del desenlace microvascular ( ocular y renal)
HR 0.90 [95% CI 0.81, 0.99])
The UKProspective
DiabetesStudy
Blood Glucose Control Study : Aims
to determine whether • improved glucose control of Type 2 diabetes
will prevent clinical complications
• therapy with– sulphonylurea - first or second generation– insulin– metformin
– has any specific advantage or disadvantage
Any Diabetes Related Endpoint1401 of 3867 patients (36%)
First occurrence of any one of:• diabetes related death• non fatal myocardial infarction, heart failure or
angina• non fatal stroke• amputation• renal failure• retinal photocoagulation or vitreous haemorrhage• cataract extraction or blind in one eye
Microvascular Endpoints (cumulative)
p=0.0099
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
% o
f pat
ient
s w
ith a
n ev
ent
Years from randomisation
IntensiveConventional
Risk reduction 25%(95% CI: 7% to 40%)
renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation346 of 3867 patients (9%)
Aggregate Clinical Endpoints
Favoursconventional
0.5 1 2
0.880.900.94
0.841.110.75
0.0290.340.44
0.0520.520.0099
Any diabetes related endpointDiabetes related deathsAll cause mortality
Myocardial infarctionStrokeMicrovascular
RR p
Favoursintensive
Relative Risk& 95% CI
Glucose Control Study SummaryThe intensive glucose control policy maintained a lower HbA1c
by mean 0.9 % over a median follow up of 10 years from diagnosis of type 2 diabetes with reduction in risk of:
12% for any diabetes related endpoint p=0.02925% for microvascular endpoints p=0.0099
16% for myocardial infarction p=0.05224% for cataract extraction p=0.046
21% for retinopathy at twelve years p=0.01533% for albuminuria at twelve years p=0.000054
Progression of Retinopathy : 2 step change
favours intensive
favours conventional
0.2 1 5
UKPDS
Los resultados del UKPDS demuestran que la retinopatía, la nefropatía y, posiblemente, la neuropatía se benefician de la disminución de los niveles plasmáticos de glucosa en la diabetes de tipo 2 cuando se establece una terapia intensiva que reduce la HbA1c a una media del 7% en comparación con la terapia convencional que reduce la HbA1c a un 7.9% de media. Las complicaciones microvasculares fueron reducidas en conjunto en un 25%.
Las tres monoterapias originales consistieron en clorpropamida, glibenclamida e insulina. y metofromina obesos
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Gastos por DM2
Gastos por DM2
Contenido
• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen
Resumen
• Los nuevos fármacos para el tratamiento de la DM– Disminuyen HbA1c– No presentan riesgo cardiovascular.– Desenlaces macrovasculares con efecto
neutro.– Desenlaces microvasculares no evaluados a
cabalidad – Son de alto costo
• Gracias
RESUMENSTENO 2
el objetivo fue comparar el efecto de tratamiento intensivo de los diferentes factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, comparado con tratamiento convencional en pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria. Los puntos finales primarios en este estudio fueron: muertes por causas cardiovasculares, IAM no fatal, EVC no fatal, revascularización y amputación. 80 pacientes fueron asignados de una manera aleatoria a recibir tratamiento convencional y otros 80 tratamiento intensivo. la edad promedio fue de 55 años y la media de seguimiento de 7.8 años. La reducción en los diversos parámetros estudiados, fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo que el convencional Los pacientes que recibieron tratamiento intensivo, tuvieron un riesgo menor de enfermedad cardiovascular que resultó estadísticamente significativo ( índice de riesgo 0.47;95% de intervalo de confianza 0.24-0.73. La reducción del riesgo absoluto fue de 20% para eventos cardiovasculares. Los RR para las complicaciones microvasculares son presentados en las gráficas.
Cumulative incidence of CV events
29%Abs Risk Reduction
Conclusión; Los pacientes con DM2 y riesgo CV, el tratamiento con múltiples drogas y modificaciones en su estilo de vida, tiene beneficios sostenidos, en relación a complicaciones vasculares, a índices de muerte por cualquier causa y causas CV.