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Anatomía Patológica del melanoma.Anatomía Patológica del melanoma.

Sebastián Ortiz Reina. Servicio Anatomía Patológica. Sebastián Ortiz Reina. Servicio Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario de Cartagena ( Hospital Universitario Santa Complejo Hospitalario de Cartagena ( Hospital Universitario Santa María del Rosell y Hospital General Universitario de Santa Lucía ).María del Rosell y Hospital General Universitario de Santa Lucía ).

-- UNIFICAR CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.UNIFICAR CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.

-- FACILITAR LA REDACCIÓN DE UN INFORME.FACILITAR LA REDACCIÓN DE UN INFORME.

-- FACILITAR LA INTERPRETACIÓN DEL MISMO.FACILITAR LA INTERPRETACIÓN DEL MISMO.

PATÓLOGOS

DERMATÓLOGOS

CIRUJANOS

ONCÓLOGOS.

RADIÓLOGOS

M. NUCLEAR

A. PRIMARIA.

QUÉ APORTA EL PATÓLOGO AL CLÍNICO

QUÉ APORTA EL CLÍNICO AL PATÓLOGO

Siglo XVI, Zacarías Jensen Microscopía convencional.

Basada en el pequeño tamaño de la célula y su transparencia.

Poder de resolución óptico 0,1 – 0,2 micrómetros.

DIAGNOSTICADORES( Clasificaciones morfológicas - Fenotipo )

MELANOMA DE EXTENSIÓN SUPERFICIAL

- 1) Intraepidérmico.2) Fasecrecimientovertical con invasióndedermis.- 2) Fasecrecimientovertical con invasióndedermis.

Melanocitos atípicosCitoplasma pálido bien definidoGrandes núcleos y nucléolosNo mitosisCrecimiento pagetoide e irregular

Células aisladas o nidos pequeños confluentes Frecuentes células neoplásicas en c.externas de anejosRespuesta estromal y/o inflamatoria ausente o escasa. Sí/No daño actínico. Lesión névica preexistente en dermis papilar.

Componente Componente intraepidérmicointraepidérmico

NidosNidos asimétricos,asimétricos,NoNo maduración,maduración,PigmentoPigmento distribucióndistribución irregularirregular..

Componente intradérmicoComponente intradérmicoMitosisMitosis..NoNo necrosisnecrosis..RespuestaRespuesta inflamatoriainflamatoria linfocitarialinfocitaria..

MELANOMA NODULAR

-- Sin crecimiento radial preexistente. Sin crecimiento radial preexistente. -- Intradérmica y a veces células tumorales intraepidérmicas.Intradérmica y a veces células tumorales intraepidérmicas.-- En dermis, nódulos de pequeños nidos con crecimiento expansivo de células En dermis, nódulos de pequeños nidos con crecimiento expansivo de células epitelioides que no maduran. epitelioides que no maduran. -- Núcleos hipercromáticos, agrandados, con marcados nucléolos.Núcleos hipercromáticos, agrandados, con marcados nucléolos.-- Citoplasma amplios, acidófilos con gránulos de melanina variables.Citoplasma amplios, acidófilos con gránulos de melanina variables.-- Estroma con inflamación crónica variable, fibroplasia, telangiectasia y melanófagos.Estroma con inflamación crónica variable, fibroplasia, telangiectasia y melanófagos.

LÉNTIGO MALIGNO

Tipos histológicos

-Léntigo maligno Melanoma in situ

-Melanoma léntigo maligno (melanoma invasor sobre léntigo maligno)

*Proliferación*Proliferación lineallineal yy confluenteconfluente dede melanocitosmelanocitos atípicosatípicos (pleomórficas,(pleomórficas,citoplasmascitoplasmas claros,claros, irregularirregular pigmentación),pigmentación), nidosnidos irregularesirregulares junturales,junturales, pielpielatróficaatrófica concon elastosiselastosis solarsolar..*Localización*Localización juntural,juntural, peropero tambiéntambién crecimientocrecimiento pagetoidepagetoide yy tendenciatendencia aa invadirinvadirvainavaina radicularradicular externaexterna folículofolículo..*Dermis*Dermis papilarpapilar:: elastosiselastosis solar,solar, telangiectasia,telangiectasia, focalfocal fibroplasiafibroplasia ee infiltradoinfiltradolinfocitariolinfocitario..

Léntigo malignoLéntigo maligno

Léntigo malignoLéntigo maligno

la existencia de elastosis actínica de la piel sana peritumoral,parece determinar un patrón de alteraciones genéticas que podrían influir de alguna manera en el tratamiento del melanoma.

*Invasión*Invasión:: melanocitosmelanocitos fusiformes,fusiformes, cc.. epiteloides,epiteloides, pequeñaspequeñas cc..nevoidesnevoides yy cc.. gigantesgigantes.. CitoplasmaCitoplasma sí/nosí/no pigmentaciónpigmentación..*Grupos*Grupos cohesivos,cohesivos, bandasbandas yy célulascélulas aisladas,aisladas, concon linfocitoslinfocitos yymelanófagosmelanófagos..

Melanoma Melanoma léntigoléntigo malignomaligno

MELANOMA LENTIGINOSO ACRAL

-- Palmas, plantas, región subunguealPalmas, plantas, región subungueal--CrecimientoCrecimiento RADIALRADIAL:: acantosis,acantosis, hiperqueratosis,hiperqueratosis, elongaciónelongación redredcrestas,crestas, proliferaciónproliferación lentiginosalentiginosa melanocitosmelanocitos atípicosatípicos (capa(capa basal,basal, aavecesveces célulascélulas concon prolongacionesprolongaciones dendritiformes)dendritiformes)..CélulasCélulas tumoralestumorales extensiónextensión aa lolo largolargo dede glgl.. sudoríparas,sudoríparas, nidosnidos yyocupanocupan capascapas altasaltas dede epidermisepidermis..--CrecimientoCrecimiento VERTICALVERTICAL:: nidosnidos tumoralestumorales célulascélulas fusiformesfusiformes yy respuestarespuestaestromalestromal..

Hay que tener en cuenta Hay que tener en cuenta quequeen el pronóstico y el en el pronóstico y el tratamiento de un paciente con melanoma, influyen no tratamiento de un paciente con melanoma, influyen no sólo el tipo histopatológico de la lesión, sino una serie de sólo el tipo histopatológico de la lesión, sino una serie de datos clínicos y parámetros morfológicosdatos clínicos y parámetros morfológicos

PRONOSTICADORES( Factor pronóstico: cualquier parámetro diagnóstico, que

se asocie a una supervivencia global o libre de enfermedad ).

pTNM: tamaño, estatus ganglionar, metástasis, grado histológico.

BibliografíaBibliografía

ÍNDICE DE BRESLOW:ÍNDICE DE BRESLOW:

*Desde granulosa o base de úlcera hasta más profundo tumor*Desde granulosa o base de úlcera hasta más profundo tumor*Útil: IHQ*Útil: IHQ -- MelanMelan--A y HMB 45 (límites de la profundidad).A y HMB 45 (límites de la profundidad).

ESTUDIO COMPARATIVO Y DE VARIACIÓN INTEROBSERVADOR DE LA MEDICIÓN DEL ÍNDICE DE BRESLOW ENTRE TÉCNICA INMUNOHISTOLÓGICA CONVENCIONAL E INMUNOHISTOQUÍMICA PARA MELAN-A.M.Drabeni1, L. Lopez2, C Barranco2, G. Trevisan1, A. Gatti1 F. Gallardo3, RM Pujol 31Clinica Dermatologica y Venereológica, Ospedali Riuniti de Trieste (Italia), 2Servicio de Patología y 3ServicioM.Drabeni1, L. Lopez2, C Barranco2, G. Trevisan1, A. Gatti1 F. Gallardo3, RM Pujol 31Clinica Dermatologica y Venereológica, Ospedali Riuniti de Trieste (Italia), 2Servicio de Patología y 3Serviciode Dermatología, Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, Barcelona

ÍNDICE DE CRECIMIENTO DEL MELANOMA: Volumen/ tiempo. I.Breslow/ tiempo.ÍNDICE DE CRECIMIENTO DEL MELANOMA: Volumen/ tiempo. I.Breslow/ tiempo.Los melanomas que presentan un índice de crecimiento mayor de 0,4 mm/mes tienen un peorLos melanomas que presentan un índice de crecimiento mayor de 0,4 mm/mes tienen un peorpronósticopronóstico

NIVEL DE INVASIÓN DE CLARK:NIVEL DE INVASIÓN DE CLARK:

--Nivel I: lesión Nivel I: lesión intraepitelialintraepitelial (melanoma in situ).(melanoma in situ).

--Nivel II: Infiltración parcial dermis papilar por Nivel II: Infiltración parcial dermis papilar por células aisladas o grupos de nidos pequeños.células aisladas o grupos de nidos pequeños.

--Nivel III: Las células tumorales llenan y expanden Nivel III: Las células tumorales llenan y expanden la dermis papilar. Extensión a la dermis papilar. Extensión a interfaseinterfase dermis dermis la dermis papilar. Extensión a la dermis papilar. Extensión a interfaseinterfase dermis dermis papilar y reticular.papilar y reticular.

--Nivel IV: Las células tumorales infiltran dermis Nivel IV: Las células tumorales infiltran dermis reticular.reticular.

--Nivel V: Las células tumorales infiltran el tejido Nivel V: Las células tumorales infiltran el tejido celular subcutáneo.celular subcutáneo.

Invasión tumoral en las distintas capas

epidermisI

II

NIVEL DE INVASIÓN DE CLARK:NIVEL DE INVASIÓN DE CLARK:

dermis

hipodermis

III

IV

V

“ Uno de los factores que puede influir en la supervivencia es la localización: más frecuente en la cadera y pierna para las mujeres y tronco en varones, ya que la piel de la pierna presenta un mayor grosor que la del tronco y como el pronóstico depende de la infiltración en profundidad, ésta va a realizarse con más facilidad en pieles delgadas “

Gómez-Martínez J, Chirlaque MD, Salmerón D, Valera I, Tortosa J, López Rojo C, Párraga E, Navarro C.

ULCERACIÓN:ULCERACIÓN:

*Factor pronóstico en melanomas SIN metástasis.*Factor pronóstico en melanomas SIN metástasis.*Defecto epidérmico: ausencia estrato córneo y de *Defecto epidérmico: ausencia estrato córneo y de m.basalm.basal*Cambios reactivos: depósitos de fibrina y *Cambios reactivos: depósitos de fibrina y neutrófilosneutrófilos--*Adelgazamiento, *Adelgazamiento, borramientoborramiento, hiperplasia reactiva de epidermis , hiperplasia reactiva de epidermis circundante (sin trauma ni cirugía reciente). circundante (sin trauma ni cirugía reciente).

a)a) RADIAL:RADIAL: altas tasas de supervivencia.Células tumorales en epidermis (melanoma “in situ”)Células epidermis y dermis (melanoma microinvasor): c.aisladas o en nidos más pequeños que los de la

epidermis. Ausencia de mitosis.

FASE DE CRECIMIENTO:

epidermis. Ausencia de mitosis.

B) VERTICAL:B) VERTICAL: mal pronóstico.C. tumorales en dermis, alguna mitosis, nidos

mayores que epidermis.

FASE DE CRECIMIENTO:

a- Fase crecimiento radial.b- Fase crecimiento vertical

ab

INVASIÓN VASCULAR

INFILTRACIÓN PERINEURAL (NEUROTROPISMO)

Peri y/o endoneuro.Aumento riesgo recurrencias locales.

Expresa la capacidad de respuesta del organismo frente al tumor.La mayoría de los autores asocian una intensa respuesta inflamatoria a un buen pronóstico.respuesta inflamatoria a un buen pronóstico.

1212-- INFILTRADO INFLAMATORIO ASOCIADO AL INFILTRADO INFLAMATORIO ASOCIADO AL TUMORTUMOR

--Ausente:Ausente: no linfocitos */no linfocitos */-- linfocitos en dermis no linfocitos en dermis no relacionados con el tumor.relacionados con el tumor.

--No intenso:No intenso: infiltrado focal.infiltrado focal.--No intenso:No intenso: infiltrado focal.infiltrado focal.

--Intenso:Intenso: totalidad crecimiento vertical o todo totalidad crecimiento vertical o todo componente invasivo.componente invasivo.

Infiltrado inflamatorio ausente: MAL PRONÓSTICO


AUSENTE

Infiltrado inflamatorio no intenso: PRONÓSTICO INTE RMEDIO


NO INTENSO

Infiltrado inflamatorio intenso: BUEN PRONÓSTICO


INTENSO

REGRESIÓN HISTOLÓGICA DEL TUMORREGRESIÓN HISTOLÓGICA DEL TUMOR

--Disminución o desaparición del tumor de dermis.Disminución o desaparición del tumor de dermis.--Sustitución por: fibrosis, melanófagos, Sustitución por: fibrosis, melanófagos, telangiectasias, vasos neoformados perpendiculares a telangiectasias, vasos neoformados perpendiculares a epidermis y edema.epidermis y edema.

La regresión completa o de más del 75 % de un La regresión completa o de más del 75 % de un melanoma invasor tiene un significado pronóstico adversomelanoma invasor tiene un significado pronóstico adverso

MICROSATELITOSIS O SATELITOSIS MICROSCÓPICAMICROSATELITOSIS O SATELITOSIS MICROSCÓPICA

--Nidos células tumorales ≥ 0,05 mm.Nidos células tumorales ≥ 0,05 mm.--Dermis, hipodermis, vasos.Dermis, hipodermis, vasos.--Separada de lesión por ≥ 0,3 mm tejido normal.Separada de lesión por ≥ 0,3 mm tejido normal.--Separada de lesión por ≥ 0,3 mm tejido normal.Separada de lesión por ≥ 0,3 mm tejido normal.

LESIÓN SATÉLITE ( SATELITOSIS )LESIÓN SATÉLITE ( SATELITOSIS )

--Agregados de células tumorales ( embolizaciones de Agregados de células tumorales ( embolizaciones de vasos linfáticos dérmicos y subdérmicos ), a menos de vasos linfáticos dérmicos y subdérmicos ), a menos de 2 cm del tumor primario2 cm del tumor primario

METÁSTASIS EN TRANSITO.METÁSTASIS EN TRANSITO.

--Afectan a piel y subcutáneo, a una distancia superior Afectan a piel y subcutáneo, a una distancia superior a 2 cm del tumor primario.a 2 cm del tumor primario.

FOTO DE PABLOFOTO DE PABLO

1010-- ÍNDICE MITÓTICOÍNDICE MITÓTICO::Número de mitosis por mm2

Empezar a contar donde encuentres más mitosis ( ( ssector en la fase de crecimiento vertical donde estas son más ector en la fase de crecimiento vertical donde estas son más numerosas numerosas ––“hot spot” )“hot spot” ) si no hay campos suficientes, estudiar más niveles.

Es una determinación del número de mitosis por Es una determinación del número de mitosis por unidad de superficie (por convención el milímetro unidad de superficie (por convención el milímetro cuadrado, representado por 6 a 7 campos decuadrado, representado por 6 a 7 campos degran aumento gran aumento ––ocular 10x y objetivo 40xocular 10x y objetivo 40x--).).

Si no hay mitosis, la supervivencia a los 5 años, Si no hay mitosis, la supervivencia a los 5 años, es del 95 %es del 95 %

Entre 1Entre 1––6 mitosis, la supervivencia a los 5 años, 6 mitosis, la supervivencia a los 5 años, es del 79 %es del 79 %

Más de 6 mitosis, la supervivencia a los 5 años, Más de 6 mitosis, la supervivencia a los 5 años, es del 38 %es del 38 %

ESTATUS GANGLIONAR

ESTATUS GANGLIONAR (GANGLIO CENTINELA)

--Nº de ganglios examinados.Nº de ganglios examinados.

--Nº de ganglios con metástasis macroscópica y Nº de ganglios con metástasis macroscópica y microscópica.microscópica.microscópica.microscópica.

-- Extensión extranodal SI/NO.Extensión extranodal SI/NO.

FIJACIÓN Y SECCIÓN


Cortes seriados de 4 µm cada 50 µmRealizar tinciones de hematoxilina-eosina y de Inmunohistoquímica (IHQ)


HE

S-100

Melan AHMB45

HE

IHQ

Etc.

-- En el centinela: tamaño del foco metastático mayor ( en En el centinela: tamaño del foco metastático mayor ( en milímetros ).milímetros ).-- En el centinela: localización de la metástasis (subcapsular, En el centinela: localización de la metástasis (subcapsular, intramedular, subcapsular e intramedular ).intramedular, subcapsular e intramedular ).

Seno subcapsular( más frecuente )

Subcapsular e intramedular (parenquimatosa)

Múltiples focos Extensión extracapsular

Tipo celular predominante:fase vertical-epitelioide o fusocelar.predominio c. fusocelulares buen pronóstico

Human Genome ProjectHuman Genome ProjectMicroarray AnalysisMicroarray Analysis

PREDICTORES PREDICTORES -- GENOTIPOGENOTIPO( Valor predictivo: cualquier valor asociado al grado de ( Valor predictivo: cualquier valor asociado al grado de

respuesta de un tratamiento específico ).respuesta de un tratamiento específico ).

PATOLOGÍA MOLECULAR ONCOLÓGICAPATOLOGÍA MOLECULAR ONCOLÓGICA

Metástasis—mutación con PCR de BRAF/V600E

QUÉ APORTA EL PATÓLOGO AL CLÍNICO

QUÉ APORTA EL CLÍNICO AL PATÓLOGO

-Protocolo.

-Estadística.

-Imprescindible para el diagnóstico.

No tirar la biopsia o pieza quirúrgica

-Imprescindible para el diagnóstico.

- Responsabilidad legal.

EDAD: EDAD:

--Cualquier edadCualquier edad

--Excepcional en niñosExcepcional en niños

--57/59 años en nuestra región.57/59 años en nuestra región.

SEXO:SEXO: 2 mujeres / 1 hombres.2 mujeres / 1 hombres.SEXO:SEXO: 2 mujeres / 1 hombres.2 mujeres / 1 hombres.

--Peor pronóstico en hombre y edadPeor pronóstico en hombre y edad

avanzada.avanzada.

--Mayor supervivencia en mujeres.Mayor supervivencia en mujeres.

LOCALIZACIÓN:

Peor en cuero cabelludo, cuello, espalda, brazos

“ Durante el periodo 1983-2003, la topografía más frecuente del melanoma cutáneo fue en piel del tronco con 340 casos (24,2%) y piel de miembro inferior y cadera con 340 casos (24,2%) y piel de miembro inferior y cadera con 337 casos. En la mujer es en piel de miembro inferior y cadera con un 30%.En el hombre es en piel del tronco con un 31% “


LOCALIZACIÓN:

“ Uno de los factores que puede influir en la supervivencia es la localización: más frecuente en la cadera y pierna para las mujeres y tronco en varones, ya que la piel de la pierna presenta un mayor grosor que la del tronco y como el pronóstico depende de la infiltración en profundidad, ésta va a realizarse con más facilidad en pieles delgadas “


Fijación en en formol tamponado ( 10 veces el volumen de la pieza ), entre 8 y 24 horas.

-Conservar la arquitectura.

-Mantener la capacidad antigénica y estructura molecular.

TIPO DE MUESTRA:

electrocoagulaciónelectrocoagulación

Toda lesión clínicamente sospechosa de melanoma debe biopsiarse:-Escisión de la lesión, incluyéndola en su totalidad, con un margen quirúrgico suficiente, pero que no altere el drenaje margen quirúrgico suficiente, pero que no altere el drenaje linfático del territorio.

Evitar las biopsias incisionales: rebanados, sacabocados “ punch ”, legrado, criocauterio y elctrocauterio, que aunque no empeora su pronóstico. Artefactan en impiden la correcta interpretación de la mayoría de los aspectos morfológicos con valor pronóstico.- Es aceptable la realización de una biopsia incisional profunda en sacabocados, de la zona que sospechemos tiene profunda en sacabocados, de la zona que sospechemos tiene mayor groso:

Duda diagnóstica.Localización de la lesión en cara.Extirpación muy mutilante, que requiera

reconstrucciones complejas.

FACTORES GENÉTICO-MOLECULARES.

-El empleo de matrices tisulares ha permitido identificar una serie de marcadores proteicos que permiten establecer una serie de grupos de supervivencia ( p16, Ki 67, p21, BCL-6 ).

-Se ha identificado un grupo de peor pronóstico con supervivencia menor de 6 años y una mortalidad 8 veces mayor, que se asocia a:mayor, que se asocia a:

Pérdida de expresión de p16,.

A la presencia de >BCL-6.

Elevado índice de proliferación celular ( Ki 67 )


Existen distintas vías en la génesis y la progresión del melanoma. Basándose en sus alteraciones genéticas, se pueden clasificar los melanomas en los siguientes grupos:

1.- Melanomas cutáneos sin daño solar inducido.

2.- Melanoma cutáneo con daño solar crónico inducido.

3.- Melanomas acrales.

4.- Melanomas de las mucosas.


El 81 % de los melanomas se incluye en el grupo de melanomas cutáneos sin daño solar inducido, en los que se ha detectado mutaciones en los genes BRAF o N-RAS ( mutaciones BRAF con pérdida de PTEN o mutaciones únicamente en N-genes BRAF o N-RAS ( mutaciones BRAF con pérdida de PTEN o mutaciones únicamente en N-RAS ).

Deberían responder a los tratamientos que actúen sobre las vías RAS-RAF-ERK y PI3K.

-Diagnosticamos.

-Pronosticamos.

-Predecimos.-Predecimos.

Correcto manejo del espécimen quirúrgico, que nos permita un certero estudio morfológico y genético-molecular.

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