Ba

Harumi SuzukiLab. of Microbiology

Battles between germs and humans

第一部　　微生物の病原性Pathogenicity

第二部　　感染防御：免疫系

of Microorganisms

Host defense against infection : Immunity

前座　　　 自己紹介

平成元年　 東京大学農学系博士課程修了平成3年 　 東京大学農学部助手平成4年　 アメリカNIHポスドク平成8年　 慶応大学医学部助手、講師平成13年　 山口大学医学部助教授

(1994) 371, 67ImmunityImmunityImmunityImmunity (1995) 2, 413J. Exp. Med. J. Exp. Med. J. Exp. Med. J. Exp. Med. (1997) 186. 17

NNNNaaaattttuuuurrrreeee

(1999) 283. 390Nature GeneticsNature GeneticsNature GeneticsNature Genetics (1999) 21. 230Nature Immunol.Nature Immunol.Nature Immunol.Nature Immunol. (2003) 4. 280

SSSScccciiiieeeennnncccceeee

「免疫00-01」中山書店　80 (2000)「免疫学がわかる」羊土社　p18 (2000)「新用語ライブラリー免疫」羊土社　p124 (2000)

最新医学 54, 2162 (1999)医学のあゆみ 194, 390 (2000)

臨床免疫

主要な原著論文主要な原著論文主要な原著論文主要な原著論文

ホームページホームページホームページホームページ

主要な著書、総説主要な著書、総説主要な著書、総説主要な著書、総説

略歴略歴略歴略歴

鈴鈴鈴鈴

37, 403 (2002)

木木木木 春春春春 巳巳巳巳 微生物学教室　助教授本館３Ｆ　内線　2227suzukih@yamaguchi-u.ac.jp

http://www.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~suzukih/lab

第一部　　微生物の病原性Pathogenicity of Microorganisms

学習課題学習課題学習課題学習課題

１．細菌の病原性を規定する因子２．付着および細胞内侵入に関する因子３．細菌内毒素（LPS）の構造と作用４．外毒素の種類と作用機作５．宿主の攻撃からの回避機構

細菌の病原性を規定する因子細菌の病原性を規定する因子細菌の病原性を規定する因子細菌の病原性を規定する因子 virulence factor

1. 付着性、組織特異性付着性、組織特異性付着性、組織特異性付着性、組織特異性 細胞内への侵入性細胞内への侵入性細胞内への侵入性細胞内への侵入性2.

3. 毒素の注入システム毒素の注入システム毒素の注入システム毒素の注入システム 毒素（内毒素、外毒素）毒素（内毒素、外毒素）毒素（内毒素、外毒素）毒素（内毒素、外毒素）4. 宿主の攻撃に対する防御　宿主の攻撃に対する防御　宿主の攻撃に対する防御　宿主の攻撃に対する防御　

病原性病原性病原性病原性

菌固有の性質

5.

病原性の強さの程度（ - ）伝染性

virlence factors体内に入る数( 、感染力

宿主の抵抗力　免疫力の落ちている場合、常在菌でも病気を引き起こす　　　不顕性感染　

)

→ 感染は微生物とヒトとの力関係で決まる

その遺伝子産物がないと増殖はするが病原性を失う（減弱する）

１．付着１．付着１．付着１．付着 adheresion (

線毛

adhesin)

pili 細胞表面の糖鎖に結合

Ｐ線毛（腎感染性大腸菌） α-D-Gal-(1,4)- β - D -Gal１型線毛（ Klebsiella, ）Serratia α-D-Man-(1,3)-

（腸管感染型大腸菌）CFA/I シアル酸多糖、糖脂質に結合

タンパク（F 群レンサ球菌）　　A

リポタイコ酸（グラム陽性細菌）　

fiblonectin

細菌表面に存在するタンパク質が宿主細胞表面の糖鎖等と結合することにより気道や小腸などに組織に付着する。また、この結合が細菌の臓器特異的感染を可能にしている。

fiblonection

ストレプトキナーゼ（ 型レンサ球菌）　　A の分解スタフィロキナーゼ（ブドウ球菌）

fiblin の分解

ヒアルロニダーゼ（グラム陽性細菌）　　　 fiblinヒアルロン酸の分解

コラゲナーゼ（ガス壊疽菌）　　　　　　　 コラーゲンの分解　

結合組織の破壊による拡散結合組織の破壊による拡散結合組織の破壊による拡散結合組織の破壊による拡散

２．細胞内侵入２．細胞内侵入２．細胞内侵入２．細胞内侵入 invasion (invasin

細胞内偏性寄生細菌細胞内偏性寄生細菌細胞内偏性寄生細菌細胞内偏性寄生細菌　　　クラミジア、リケッチア、（ウイルス）細胞外では生きられない

)

細胞内寄生細菌細胞内寄生細菌細胞内寄生細菌細胞内寄生細菌　　　　　結核菌、リステリア、腸チフス菌、レジオネラ　　　　　　　　　　　　赤痢菌

細胞質内（あるいは細胞内小胞中）で生存できるため、宿主の液性免疫から逃れることができる。

喀痰中の結核菌 クラミジア感染細胞（ギムザ染色）

細胞内小胞中で増殖

侵入因子侵入因子侵入因子侵入因子 (invasin)

virF, virG 赤痢菌 ( 細胞内侵入、) 脱出phagosome

（リステリア） Lysteriolysin O 膜の破壊phagosome （低 で活性化、孔形成）ph

Yersinia pseudotuberculosis invasin 細胞内侵入,

Yersiniainvasin

３．毒素３．毒素３．毒素３．毒素 のののの注入装置注入装置注入装置注入装置 （毒針）（毒針）（毒針）（毒針）

type III secretion system

・サルモネラ SopE (GEF for Rac,cdc42) SipB と結合、活性化(caspase1・赤痢　　　　　　　　　　

) IpaA と結合(vinculin

・エルシニア（ペスト）　　)

Yop・クラミジア

(Cys protease)

　腸管病原性大腸菌（ CPAF）EPEC

腸管出血性大腸菌（ Tir

）

　ヘリコバクター　ピロリ

EHEC

CagA 活性化 (SHP2　ボルテデラ（百日咳）　

)

・リケッチア・レジオネラ

PT

RalF

宿主の細胞質内へ直接毒素を注入する！

(GEF for ARF)

分泌装置Type III

分泌装置Type IV

４．毒素４．毒素４．毒素４．毒素

内毒素　

toxin

endotoxin 菌体表面に存在する。リポ多糖。

外毒素　

exotoxin 菌体外に放出される。たんぱく質。

細菌の成分、あるいは産生する物質で、それ単独で活性を持つ物質。毒性は強いが抗原性も強い。

LPS (lipopolysaccharide

ａａａａ

)

内毒素内毒素内毒素内毒素

グラム陰性

.

細菌の外膜に普遍的、多量に存在する糖脂質。 が活性本体。耐熱性宿主の

Lipid Aに結合し、マクロファージを活性化させて炎症性サイトカイン炎症性サイトカイン炎症性サイトカイン炎症性サイトカイン（TLR4 IL-1, IL-6,

TNF ）の産生および、抗原提示補助因子（α ）の発現を促す。

エンドトキシンショック　全身性血管内凝固　（

B7, CD40

）DIC

LPSの認識機構

とLBP (LPS binding protein) はいずれもCD14 と結合してLPS への結合を促進するが、TLR4のシグナル伝達には必須ではない。

LPS

IRF3/7

IFNα,β

炎症性サイトカインの産生

ｂｂｂｂ 外毒素外毒素外毒素外毒素 菌体外に放出される。多様な生物活性。抗原性強い。シグナル伝達を撹乱するものが多い。

.

作用機作ｺﾚｽﾃﾛｰﾙと結合

遺伝子産物（産生菌）（レンサ球菌）

ﾌｫｽﾌｧﾁｼﾞﾙｺﾘﾝと結合　 黄色ブドウ球菌α毒素(α-hemolysin)ﾌｫｽﾌｫﾘﾊﾟｰｾﾞC ｳｪﾙｼｭ菌α毒素ﾌｫｽﾌｫﾘﾊﾟｰｾﾞD 枯草菌細胞溶解毒素ｽﾌｨﾝｺﾞﾐｴﾘﾅｰｾﾞ 黄色ブドウ球菌β毒素ﾌｫｽﾌｫﾘﾊﾟｰｾﾞA2を活性化 ロイコシジン（黄色ブドウ球菌）ﾌｫｽﾌｫﾘﾊﾟｰｾﾞCを活性化 ロイコシジン（緑膿菌） GsαをADPリボシル化

ｽﾄﾚﾌﾟﾄﾘｼﾞﾝO

cAMP過剰産生 GiαをADPリボシル化 百日咳毒素EF2をADPリボシル化 ジフテリア毒素 Rhoのリボシル化

コレラ毒素　

グリコシル化 Rho,Rac TcdA (ディフィシル菌)脱アミド化 Rho,Rac 百日咳 壊死毒DNT

ｼﾅﾌﾟｽ関連蛋白を分解 ボツリヌス神経毒A-GMAPKKを分解 炭素菌 LF (致死因子）Rhoアンカーを切断 ペスト菌 (YopT毒素)

ボツリヌスC3毒素

自身がAC活性を持つ cAMP上昇 炭疽菌 EF（浮腫因子）

N-グリコシダーゼ蛋白合成阻害

cAMP合成

（志賀毒素） 赤痢菌、O157rRNAのアデニンを遊離ベロ毒素

蛋白質を化学修飾

蛋白質を分解

RNAを修飾

酵素

rRNAを不活性化

プロテアーゼ

ADPリボシル化

GCと結合して活性化 cGMP上昇耐熱性エンテロトキシン（下痢毒素）ペプチド（毒素原性大腸菌）

酵素を活性化

Ｔ細胞活性化 ｸﾗｽII とVβを結合SEA,SEB,TSST-1（黄色ブドウ球菌）A群レンサ球菌（SpeA）、MMTV

スーパー抗原

生理活性細胞膜に

膜を破壊膜成分分解酵素

Na･Kチャネルを活性化（間接的に膜を破壊）

孔を形成

Pore forming toxins

量体形成。他の分子と結合することにより7 を伸ばす。細胞膜だけに孔を開ける（核膜、

stemは影響を受けない）

黄色ブドウ球菌（

ER

Stapylococcus aureus ）　　 α -レンサ球菌

hemolysin（ ）Streptcoccus

Stapylococcus aureus α-hemolysinの構造

SLO

ADPリボシル化（ADP

コレラ毒素（

リボシルトランスフェラーゼ活性）

鎖）　　　　A 蛋白Gsα百日咳毒素（

(Arg) 鎖）　　　A Ｇ i 蛋白α

ジフテリア毒素（(Cys)

鎖）　　Aウェルシュ菌（

EF2 (His)毒素）iota アクチン

A-B型毒素

アデニレートシクラーゼの恒常的活性化

(Arg)

cAMP, 上昇 下痢cGMP

コレラ菌

ACionchannel

GCR αααα,,,, ββββ,,,, γγγγ

cAMP

Heterotrimeric G proteins

Small G proteins (GTPase)

Gs Adenylate cyclase → cAMPGq PhospholipaseC beta → IP3, DGGi Channel, phosphodiesterase, inhibit Adenylate cyclaseG12 RhoGEF?

Ras family

Rho family

分子スイッチ　 により活性化

　　　　　　多彩なエフェクター

GEF

スーパー抗原

黄色ブドウ球菌、 群連鎖球菌

クラス

A

分子と特定のII β定常領域との

両方に結合することにより、抗原と同様に

TCR V

に刺激を入れることが出来る。

膨大な数のＴ細胞活性化サイトカインの大量産生発熱、炎症、ショック

TCR

緑膿菌の産生する粘液多糖がコロニーをカバーして免疫系から逃れるコアグラーぜ　　biofilm

（ブドウ球菌） 血漿凝固させコロニーの周囲に莢膜様フィブリンを作る　

莢膜

貪食作用に抵抗性capsle タンパク　　　M （ 群レンサ球菌）外膜タンパク、食作用に対し抵抗性

カタラーゼ、

A

SOD (bacillus, 他staphyrococcus マクロファージが作る活性酸素を分解)

プロテイン

（黄色ブドウ球菌）抗体のA 部分に結合して不活性化Fc

分解プロテアーゼ　IgA 　抗体を分解

宿主と同一分子（免疫寛容）　莢膜多糖中（大腸菌

(Haemophilus influenzae)

）のK1 シアル酸α-(2,8)-poly ヒトと同じ

抗原性の変異　　べん毛の相変異、

=

抗原の変異

５．宿主からの攻撃に対する抵抗５．宿主からの攻撃に対する抵抗５．宿主からの攻撃に対する抵抗５．宿主からの攻撃に対する抵抗

O

MRSA (Methicillin resistant Staphylococcus

薬剤耐性薬剤耐性薬剤耐性薬剤耐性

Aureus)

M protein of Streptcoccus pyogenes

　　病原性因子のまとめ（付録）

蛋白毒素　　　aggressin 物理的に膜を破壊　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　受容体へ結合し代謝系を撹乱する

免疫応答修飾　　 modulin 自然免疫応答の撹乱、ショック

定着因子　　　　　線毛、　Ｍたんぱくadhesin

侵入因子　invasin Shigella Ipa, type III

貪食回避　　　　コアグラーゼ、impedin 莢膜proteinA

学習課題学習課題学習課題学習課題

１．細菌の病原性を規定する因子２．付着および細胞内侵入に関する因子３．細菌内毒素（LPS）の構造と作用４．外毒素の種類と作用機作４．宿主の攻撃からの回避機構