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Rev. Nefrol. Dil. y Transpl., N 47 - Marzo 1999, Pg. 11-20Anemia por dficit de hierro en el paciente en hemodilisis crnica.Mara Elena BruzzoneServicio de Nefrologa del Hospital Policlnico "San Martn" de La Plata - Provincia de BuenosAires - Argentina

INTRODUCCION

La anemia en el paciente en hemodilisis crnica es de causa multifactorial, aunque el dficit de eritropoyetina juega un rol principal. En las Normas DOQI se aconseja que el hematocrito de estos pacientes sea mantenido entre 33% /36%. Una inadecuada disponibilidad de hierro (Fe) es "la causa ms comn y fcilmente tratable de una respuesta subptima a la administracin de eritropoyetina humana recombinante (rHuHEPO) y ms del 90 % de los pacientes con anemia que reciben rHuEPO requieren alguna forma de suplementacin con hierro. Metabolismo Normal del hierro

El contenido total de hierro en el adulto oscila entre 2000 y 4000 mg. Se distribuye en dos compartimentos: un pool de almacenamiento y un pool funcional. El hierro en el compartimento de almacenamiento representa el 30 % del total y se encuentra localizado como ferritina y hemosiderina en las clulas del sistema reticuloendotelial del hgado, bazo y mdula sea, y en los hepatocitos.

El pool funcional est formado por el hierro que acta como cofactor de protenas como mioglobina, citocromos y flavoprotenas y el hierro incorporado a la hemoglobina, que da cuenta del 65 % del pool corporal total. El valor de este catin en las reacciones biolgicas es en gran parte atribuible a la facilidad con que participa en las reacciones de xido reduccin.

El hierro es intercambiado entre los pool funcional y de almacenamiento y trasportado en el plasma unido a la glucoprotena transferrina. El 0.1 % del hierro corporal total (aprximadamente 3 mg) circula unido a esta protena. La transferrina es reconocida por los tejidos a travs de un receptor especfico cuya expresin en la superficie celular aumenta en relacin directa con las necesidades tisulares de hierro. Bajo condiciones normales la prdida diaria de hierro es de aprximadamente 1 mg en el hombre y 2 mg en la mujer premenopusica. Entre el 5 y el 10 % del hierro ingerido con los alimentos es absorbido, principalmente en el duodeno y parte alta del yeyuno. La absorcin mejora con la acidez gstrica que estabiliza el hierro frrico, y los agentes reductores como el cido ascrbico, que convierte el hierro a la forma ferrosa ms soluble.

Los mecanismos celulares que regulan la absorcin de hierro no se comprenden completamente. La clula podra bloquear la absorcin aumentando el contenido de apoferritina, de esta manera el hierro sera retenido como ferritina y eliminado del organismo cuando el enterocito se descama hacia el lumen intestinal. En contraste el incremento en el contenido de transferrina intracelular facilitara el movimiento de hierro hacia el plasma. Metabolismo del hierro en la Insuficiencia Renal Crnica

En los pacientes en hemodilisis crnica se pueden describir dos patrones de deficiencia de hierro: absoluta y funcional.

En la deficiencia absoluta hay una deplecin de las reservas corporales de hierro explicable principalmente por la prdida crnica de sangre, en relacin con factores como:

Retencin de sangre en tubuladuras y filtros de sangre.

*

Extracciones frecuentes de sangre para test de laboratorio.

*Sangrado gastrointestinal oculto. En un estudio reciente la prevalencia de sangre oculta en materia fecal en 144 pacientes en hemodilisis crnica fue del 6.3 %, significativamente ms alta que en pacientes asintomticos sin enfermedad renal en quienes la frecuencia fue de 0. 8 y l. 3 %(6).

Estudios en la era pre eritropoyetina establecan una absorcin normal de hierro en los pacientes con insuficiencia renal crnica. Sin embargo estudios recientes en pacientes hemodializados tratados con eritropoyetina muestran una marcada reduccin de la absorcin gastrointestinal de hierro, presenten o no deficiencia del mismo (7).

La deficiencia funcional o relativa se presenta cuando el pool de reserva de hierro est

conservado, pero no hay una disponibilidad adecuada de este elemento en relacin a las demandas para mantener un nivel dado de eritropoyesis. En las enfermedades crnicas de distintos tipos incluyendo la insuficiencia renal, existe una produccin incrementada de citoquinas que provocan un aumento de la captacin de hierro en los macrfagos del sistema reticulo-endotelial, con una consecuente disminucin de la disponibilidad para la eritropoyesis. Monitoreo del estado del hierro

Existen marcadores para evaluar los distintos compartimentos en el metabolismo del hierro que incluyen: las reservas de hierro, la disponibilidad de hierro para los tejidos, la captacin por los precursores de la mdula sea y la incorporacin a la hemoglobina. (ver tabla l) TABLA IMonitoreo del estado del hierro en pacientes en hemodilisisrecibiendo terapia con rHuEPO COMPARTIMENTO A EVALUARMETODO

Depsitos de hierro

Hierro circulante disponible

Adecuacin de la provisin y utilizacin del hierro por los precursores eritropoyticos

Ferritina srica Tincin para hierro en mdula sea

Hierro srico (Fe) Porcentaje de saturacin de transferrina

Receptor srico de transferrina Ferritina eritrocitaria Protoporfirina eritrocitaria Indices eritrocitarios Porcentaje de eritrocitos hipocrmicos Concentracin de hemoglobina en los reticulocitos

Tincin para hierro en la mdula sea: La tincin de Fe con azul de Prusia de las muestras obtenidas por puncin de la mdula sea permite visualizar los depsitos de hierro en forma de hemosiderina. Sus limitaciones son:

- Falsos negativos para detectar dficit de hierro en pacientes con antecedentes de transfusiones.

- Provee nicamente informacin anatmica, por lo que no permite el diagnstico en pacientes con dficit funcional.

- La naturaleza invasiva del procedimiento

Ferritina srica: Es una medida del hierro presente en el compartimento de almacenamiento. La concentracin de ferritina es proporcional a las reservas corporales de hierro, sin embargo existen limitaciones en su utilidad diagnstica. En primer lugar esta protena es un reactante de fase aguda y su concentracin aumenta independientemente de los depsitos de hierro en situaciones clnicas asociadas a inflamacin, infeccin y malignidad. Tambin en pacientes con enfermedad heptica los niveles estn aumentados probablemente debido a liberacin de ferritina desde los hepatocitos.

No existe un valor de ferritina srica con una combinacin ptima de sensibilidad y especificidad para el diagnstico de ferropenia, tal como se observa en la tabla 2.

TABLA 2Sensibilidad y especificidad de la ferritina srica como indicador de dficit de hierro Ferritina srica (ng/ml)Sensibilidad(%)Especificidad (%)

< 50< 100< 150< 200 100 ng/ml, el estado del hierro debe ser monitorizado cada 3 a 6 meses.

Suplementacin de hierro en pacientes con insuficiencia renal crnica terminal.

La administracin de hierro en la insuficiencia renal crnica terminal se realiza con 2 objetivos:

1. Terapia de mantenimiento para prevenir el desarrollo de ferropenia durante la terapia con rHuEPO.

2. Terapia intensiva en caso de deficiencia de hierro establecida. Uso de hierro por va oral

Existen diferentes frmulas disponibles en el mercado no habindose demostrado superioridad de ninguno de ellas sobre el resto:

Sulfato ferroso Gluconato ferroso Hieroo polisacridoLos estudios clnicos acerca de la eficacia del hierro por va oral han arrojado resultados conflictivos.

La eficacia del hierro oral en los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal podra estar alterada por diferentes factores:

l. Mala compliance del paciente, asociada a los efectos secundarios, principalmente gastrointestinales como pirosis, nuseas, flatulencias y diarrea. La causa de estos sntomas no est completamente aclarada pero podran ser atribuibles a la produccin de radicales hidroxilo en el intestino cuando las sales de hierro interactan con el oxgeno.

2. Inadecuada absorcin intestinal: ingesta del hierro durante las comidas, con quelantes del fsforo o con anticidos (bloqueantes H2, omeprazol). Los suplementos de vitamina C que aumentan la absorcin de hierro deben ser evitados en los pacientes con insuficiencia renal crnica debido al alto riesgo de oxalosis.

La respuesta al hierro por va oral es heterognea y puede haber un pequeo subgrupo de pacientes en hemodilisis en quienes este tipo de suplementacin sea adecuada, especialmente cuando la prdida externa de sangre es limitada.

TABLA 3Efecto de la terapia con Hierro Oral en pacientes en hemodilisis Crnica EstudioPacientes con Fe v.o.Grupo Control (sin aporte de Fe)Grupo Fe IVDosis Fe VO (mg/d)Duracin (meses)Estado inicial de Depsitos Fe (segn Ferritina y TSAT)Resultados

Markowitzet al. (14)49SINO30052 Grupos de Pacientes: 1 Depsitos adecuados 2 Depsitos deplecionados

Cada de los depsitos de Fe en los pacientes con niveles iniciales adecuados tanto en el grupo control como en el grupo tratamiento. Cada significativamente mayor de los depsitos de Fe en el Grupo con niveles iniciales inadecuados.

Wingard et al. (15)46NONO2006AdecuadoHto y dosis de rHuEPO estables. - Cada de la ferritina y TSAT (deplecin de los depsitos de Fe)

Mc Dougallet al. (16)31SISI2004Adecuado

- Hb ms alta en el grupo de terapia IV. No hubo diferencia significativa de Hto entre grupo con Fe Vo y placebo Ferritina estable con Fe Iv; cada en grupo con Fe Vo y placebo.

Fishbane & Lyn et al. (17)32NOSI1954Adecuado

Disminucin del 46 % de la dosis de rHuEPO en el grupo con Fe IV. El Hcto y la Ferritina promedio fueron significativamente ms altas con terapia con Fe IV que con terapia VO

Si se indica Hierro por va oral se deberan seguir las siguientes pautas:

1 . Ingesta de los comprimidos con el estmago vaco, alejado 2 horas por lo menos de la ingesta de quelantes del fsforo.

2 . Si se estn usando anticidos debe evitarse el hierro oral. Una excepcin sera la ingesta de bloqueantes H2 al acostarse.

3 . La dosis diaria debe proveer 200 mg de hierro elemental.

4 . Deben evitarse preparaciones con cubierta de proteccin gstrica.

5 . Se desaconsejan los preparados con asociacin de vitamina C.

Acorde a las Normas DOQI un intento de suplementacin con Fe por va oral es aceptable en el paciente hemodializado, pero es poco probable que se logren las metas teraputicas de: niveles de saturacin de Transferrina superiores al 20 %, Ferritina superior a 1 00 ngr/ml y Htco entre 33 % y 36 %. Los suplementos de Hierro por va oral no estn indicados en los pacientes que requieren dosis de mantenimiento de Hierro intravenoso.

Suplementacin con hierro por va intravenosa:

Existen numerosos estudios sobre la suplementacin con hierro intravenoso en pacientes con anemia asociada a la insuficiencia renal crnica terminal. Se ha establecido la superioridad de la va intravenosa sobre la va oral en relacin al aumento de los niveles de hematocrito y la reduccin de los requerimientos de rHuEPO.

Existen diferentes formas farmacuticas de Hierro para administracin intravenosa:

Hierro dextranGluconato frricoSacarato ferroso

El hierro dextran es un complejo de hidrxido frrico con dextranos de 5000 a 7000 daltons. La estructura qumica de compuesto previene la toxicidad celular del hierro libre.La reacciones adversas serias como consecuencia de la administracin de Hierro IV en pacientes hemodializados son poco comunes. En pacientes con antecedentes de alergia a mltiples drogas el riesgo aumenta. En un estudio retrospectivo sobre 573 pacientes en dilisis que recibieron Hierro dextran IV se observ que el 4.7 % sufri efectos adversos, el 0.7 % con riesgo de vida. El 1.7 % present reacciones tipo anafilcticas. Los efectos adversos ms comunes incluyeron prurito (1.5%), disnea y sibilancias (1.5%), adems se observ dolor torcico, hipotensin arterial y nuseas (22). Las mialgias y altralgias son efectos dosis-dependientes poco frecuentes con dosis menores a 100 mgr.

El uso de gluconato frrico puede asociarse con hipotensin arterial como resultado de acumulacin de Hierro libre por sobresaturacin de los sitios de unin a transferrina.

Se recomienda que antes de comenzar un tratamiento con Hierro IV se realice una dosis de prueba de 25 mgr, aunque una reaccin tipo anafilctica puede ocurrir an despus de la administracin previa de Hierro IV con buena tolerancia. En un estudio reciente se encontr que el 40 % de estas reacciones ocurra durante la dosis de prueba (22).

No existe un criterio unnime acerca de los valores de ferritina srica y saturacin de transferrina a partir de los cuales existe sobrecarga de Hierro. Por otro lado, la ferritina es un reactante de fase aguda y en situaciones clnicas asociadas a infeccin o inflamacin sus valores pueden aumentar desproporcionadamente en relacin a los depsitos de Hierro.

En los pacientes en hemodilisis crnica el riesgo de sobrecarga tisular de Hierro est disminuido en relacin a distintos factores:

- El tratamiento con rHuEPO provoca la transferencia masiva de Hierro desde los depsitos tisulares a las clulas eritropoyticas.

- Las prdidas crnicas de sangre asociadas a la hemodilisis hacen que los valores de ferritina disminuyan fcilmente con la suspensin de los suplementos de Hierro.

TABLA 4Efecto de la terapia con Hierro Intravenoso en pacientes en Hemodilisis crnica EstudioPacientes con Fe IVGrupo Control (sin aporte de Fe)Grupo Fe VODosis Fe IV Duracin (meses)Estado inicial de Depsitos Fe (segn Ferritina y TSAT)Resultados

Fishbane & Lyn et al. (17)20NOSI200 mg/sem4AdecuadoCon terapia IV: Aumento de Ferritina y TSAT a niveles que podran ser indicativos de sobrecarga de Hierro.

Ver Tabla 3.

Fishbane & Lyn et al. (18)28NONO300 mg/sem x 10 sem4DisminudosAumento del Hcto promedio (29 % - 33.6 %) y la Ferritina promedio.

Reduccin de la dosis media de EPO.

61 % de los pacientes con Ferritina > 28 ngr/ml alcanzaron la meta teraputica (Ferritina > 100 ngr/ml al 4 mes post-tratamiento).

Una Ferritina Basal < 28 ngr/ml fue altamente predictiva de fracaso teraputica.

Mc Dougallet al. (16)12SISI125 mg/sem4AdecuadoVer Tabla 3

Sunder Plassman et al. (19)64NONOFase 1: 100 mgr post-HD dosis total/pac 2538 810 mgr.

Fase 2: 10, 20 40 mgr post-HD segn valores de Hcto, Ferritina y TSAT.

Fase 3:igual dosis

Fase 4: sin suplemento de Fe

6

6

4

3DisminudosReduccin de los requerimientos de EPO en un 70 %.

La administracin trisemanal de bajas dosis de Fe IV (10 a 40 mgr postHH) mantuvo estable los niveles de Ferritina y TSAT.

La suspensin de la administracin de Fe IV llev a una rpida disminucin de la Ferritina y TSAT.

Las vas subcutneas o intravenosas de administracin de EPO fueron igualmente eficaces.

En las Normas DOQI se aconseja suspender los suplementos de Hierro con valores de ferritina srica igual o mayor a 800 ngr/ml y saturacin de transferrina igual o mayor a 50 %.

El hierro intravenoso puede ser administrado segn distintos esquemas de dosificacin. En las Normas DOQI se propone el siguiente protocolo:

Si la saturacin de transferrina es < 20 % y/o la Ferritina es < 100 ngr/ml, deben administrarse 10 dosis de 100 mgr de Hierro intravenoso post-dilisis. Dos semanas despus de la ltima dosis deben medirse Hcto, TSAT y Ferritina srica, si estos valores permanecen inferiores al 20 % y 100 ngr/ml respectivamente, debe realizarse otro curso de Hierro intravenoso (100 mgr post-dilisis x 10 dosis 100 mgr/semana x 10 semanas).

Si la saturacin de transferrina es de > 20 % y la ferritina > 100 ngr/ml, pero el hematocrito es inferior a 33 % y/o se requieren dosis de rHuEPO ms altas de las esperadas para mantener el hematocrito deseado, administrar 50-100 mg. de hierro IV por semana (total 10 dosis). Si no hay respuesta administrar un segundo curso de hierro intravenoso.

La dosis de mantenimiento de Hierro intravenoso en el paciente con depsitos adecuados vara de 25 a 100 mgr/semana.

Cuando la TSAT es > 50 % y/o la ferritina mayor igual a 800 ngr/ml, la suplementacin intravenosa de Hierro debe ser suspendida por 3 meses y estos parmetros medidos nuevamente luego de este perodo. CONCLUSIONES

1. Los pacientes hemodializados no transfundidos que reciben tratamiento con rHuEPO desarrollan prcticamente siempre deficiencia de hierro, a menos que reciban suplemento de este elemento.

2. La saturacin de transferrina y la ferritina srica son los parmetros ms ampliamente utilizados para evaluar el estado del Hierro en el organismo.

3. Se aconseja mantener valores de saturacin de transferrina iguales o mayores a 20 % y ferritina srica igual o mayor a 100 ngr/ml.

4. El receptor soluble de transferrina y la concentracin de hemoglobina en el reticulocito son parmetros ms fieles y precoces de dficit funcional de Hierro.

5. La administracin de Hierro por va oral generalmente no es suficiente para evitar la deficiencia absoluta y funcional de este elemento.

6. La mayora de los pacientes en hemodilisis requiere suplementacin de Hierro por va intravenosa. A pesar de los buenos resultados reportados con terapia de mantenimiento con hierro IV, no existen estudios prospectivos randomizados que comparen los resultados de este rgimen de dosificacin con la terapia de suplementacin intermitente basadas en los valores de ferritina y saturacin de transferrina. BIBLIOGRAFIA

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