anemia hemolítica autoinmune

Anemia Anemia Hemolítica Hemolítica

AutoinmuneAutoinmune

José Job Lagunes MuñozJosé Job Lagunes MuñozResidente 1º año Medicina InternaResidente 1º año Medicina Interna

Comprenden a un grupo de patologías, en las cuales, macrófagos, anticuerpos y complemento

llevan a la destrucción prematura de glóbulos rojos

DEFINICION. DEFINICION. Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA)Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA)

Anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a IgG Anemia hemolítica asociada a fármacos

Anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a IgM

(aglutininas frias) Hemoglobinurias paroxísticas (complemento)

Reacciones hemolíticas por transfusión

Clasificación.Clasificación.

Anemias hemolíticas autoinmunes Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA) asociadas a IgG(AHA) asociadas a IgG

Corresponden al 75% de las AHA, también llamada de anticuerpos calientes, ya que reaccionan mejor contra eritrocitos a temperaturas de 37º C, estas pueden ser

primarias o secundarias

La incidencia anual general es de 1 caso por

100,000 posterior a los 60 años la incidencia

alcanza 10 en 100,000; el 65% de las idiopáticas se

presenta en mujeres.

Ciclo de vida del EritrocitoCiclo de vida del EritrocitoPrecursores

hematopoyéticos - Proeritroblastos

ReticulocitosCélulas inmaduras

con restos de RNA y ribosomas

Eritrocitos maduros

Células bicóncavas, carentes de núcleo,

flexibles, 120 d Normalmente la producción y

destrucción eritrocitaria se equilibra (1%)(1%)

Eritrocitos senescentes

Pérdida de bomba ATPasa →

Esferocitos (1%)

Destrucción sinusoidal en

sistema reticuloendotelial

Liberación de 6-7 g de Hb al día,

90% macrófagos10% torrente sanguíneo - haptoglobina

Electron micrograph of a macrophage that has ingested two spherocytes (dark circular structures within the cytoplasm) and is pinching off bits of membrane from antibody-coated red cells in contact with the surface of the macrophage. (From Jandl JH: Blood. Textbook of Hematology, 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1996, p 432, with permission.)

Los autoanticuerpos IgG actúan como opsoninas, los

macrófagosmacrófagos contienen receptores Fc

La región constante de IgG (Fc), contiene un sitio de unión

para C1q y los macrófagosmacrófagos tienen receptores CR1

La tasa de destrucción va a La tasa de destrucción va a depender de la cantidad de depender de la cantidad de autoanticuerpos unidos a la autoanticuerpos unidos a la

membrana, la afinidad y avidez, membrana, la afinidad y avidez, el número de macrófagosel número de macrófagos

El grado de anemia depende de El grado de anemia depende de la tasa de destrucción y la la tasa de destrucción y la

capacidad de la médula para capacidad de la médula para compensarlocompensarlo (hiperplasia (hiperplasia

eritroide, liberación eritroide, liberación reticulocitos y células reticulocitos y células

nucleadas)nucleadas)

Causas de la AHACausas de la AHALa causa es desconocida, normalmente durante la vida fetal,

los linfocitos que reaccionan contra antígenos propios son eliminados (tolerancia inmunológica).

Los autoanticuerpos en la AHA, están constituidos por una población policlonal de IgG → Respuesta inmunológica a Respuesta inmunológica a

Ag exógenoAg exógeno → antígenos propios (Rh) o reactividad cruzada a un Ag exógeno

Causas secundarias:

• Lupus Eritematoso Sistémico / Artritis reumatoide• Leucemia linfocítica crónica / Linfoma no Hodgkin

• Reacción transfusional • Infecciones CMV, EBV, parvovirus B19

AHA secundario a fármacosAHA secundario a fármacos

Algunos fármacos y sus metabolitos tienen el potencial para producir anticuerpos anti-fármacoanticuerpos anti-fármaco, estos forman

uniones covalentes (haptenos) con proteínas de la membrana del eritrocito (penicilina & alfametildopa)(penicilina & alfametildopa).

El diagnóstico se sospecha en los pacientes expuestos a fármacos que pueden producir dicha reacción. Algunos Algunos producen anticuerpos verdaderos contra eritrocitosproducen anticuerpos verdaderos contra eritrocitos

(Fludarabina e interferon a)(Fludarabina e interferon a)

La resolución de la anemia hemolítica, no La resolución de la anemia hemolítica, no siempre ocurre a la suspensión del fármacosiempre ocurre a la suspensión del fármaco

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicasLos síntomas dependerán de lo agudo o crónico que esta

se presente, la edad del paciente, la presencia de comorbilidades (cardiovasculares), enfermedades

autoinmunitarias concomitantes (LES, LLC)

Astenia, adinamia, Debilidad, fatigabilidad,

Disnea (ICC), angina (EAC)DiagnósticoDiagnóstico

Historia.Historia. Exposición a fármacosPatologías concomitantes(LES, AR, LLC, NHL, CUCI)

Exploración. Palidez, ictericia, gangliosesplenomegalia >50%, raro > 6cm (LLC o linfoma) hepatomegalia 50%, rash

Hallazgos laboratorialesHallazgos laboratoriales• Citometría hemática:Citometría hemática: Anemia, reticulocitosis, IR>1-2%,

VCM > 100 fl, RDW amplio (anisocitosis), leucocitos moderadamente elevados, plaquetas elevadas, normales o bajas (LES,Evans)

• Frotis sangre periférica:Frotis sangre periférica: 2 poblaciones de eritrocitos; unas grandes y teñidas de azul (reticulocitos), otras pequeñas, rojo oscuras (esferocitos)

Hallazgos laboratorialesHallazgos laboratoriales

• Médula ósea:Médula ósea: Hiperplasia eritroide (indicado solo si se sospecha de linfoma/leucemia)

• PFH y otros:PFH y otros: hiperbilirrubinemia indirecta (usualmente <4mg/dl), elevación de la deshidrogenasa láctica, disminución haptoglobina (Inflamación → Reactante de fase aguda), hemoglobinuria, hemoglobinemia, hemosiderinuria (hemólisis intravascular)

• Prueba de Coombs:Prueba de Coombs: La prueba directa demuestra eritrocitos cubiertos de anticuerpos, fue desarrollada para el diagnóstico de la enfermedad hemolítica del recién nacido, la indirecta evalúa la presencia de anticuerpos en el suero materno

•Falsos positivos desde 1/100 hasta 1/15,000Falsos positivos desde 1/100 hasta 1/15,000

TratamientoTratamientoManejo médico.Manejo médico.Corticoides:Corticoides: Prednisona 1-1.5 mg/kg/d, la duración es

cuestionable, respuesta 3-4 semanas, reducción progresiva a razón de 10mg/d en la primera semana hasta 30mg/d, subsecuentemente 5 mg/d hasta 15 mg/d (4 semanas)

Transfusión:Transfusión: Indicada para pacientes hemodinámicamente inestables (ICC, angina) → tasa de infusión a 1ml/kg/h (Hb 10g/dl)

Manejo quirúrgico.Manejo quirúrgico.

Esplenectomia:Esplenectomia: Para pacientes que no respondieron a los corticoides o aquellos que tienen una remisión dependiente de corticoide → Sepsis bacterias

encapsuladas (Neumococo, H. influenzae), penicilina profiláctica

Otros tratamientosOtros tratamientos

Rituximab:Rituximab: Anticuerpo monoclonal gran afinidad para antígeno CD20 de linfocitos B (normales o malignos)

Otros fármacos inmunosupresores:Otros fármacos inmunosupresores: Azatioprina, ciclosporina (nefrotóxico), ciclofosfamida (médula ósea, gónadas, vejiga), danazol, alcaloides de la vinca, IgG IV

Anemias hemolíticas autoinmunes Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA) asociadas a IgM(AHA) asociadas a IgM

Definición y epidemiologíaDefinición y epidemiologíaAHA causada por autoanticuerpos IgM, que

reaccionan contra eritrocitos a temperaturas < 37º (aglutininas frias), causando dos tipos:

AGUDA.AGUDA. Enfermedades infecciosas, generalemente afecta a jóvenes Mycoplasma pneumoniae o Epstein-Barr, policlonalpoliclonal (inicio

abrupto en la fase de convalescencia)

CRÓNICA.CRÓNICA. Mas usual, pacientes 50-70 a, linfoma de células B (LMC) o

Macroglobulinemia de Waldenstro, monoclonal


Fisiopatología y ManifestacionesFisiopatología y Manifestaciones

La destrucción es mediada por la capacidad de IgM para fijar complemento (2 sitios de unión a C1q), que posteriormente activa a los componentes líticos

C3b, C4b, que son reconocidos por CR1 (macrófago)

En manos y pies, la sangre se enfría lo suficiente (acrocianosis) como para causar la unión de IgM a la membrana eritrocitaria.

La severidad de la hemólisis dependerá de la cantidad de aglutininas frías (dilución), la capacidad para unirse al complemento y la amplitud

térmica de las mismas

Las manifestaciones van desde acrocianosis y anemia leve hasta una aglutinación masiva con hemólisis intravascular, hemoglobuinuria e

insuficiencia renal aguda, esplenomegalia (neoplasia céls. B)


Diagnóstico y TratamientoDiagnóstico y Tratamiento

DX.DX. Aglutinación de los eritrocitos al enfriar la sangre y disolución de aglutinación al calentar la sangre a 37º, esferocitosis, reticulocitosis proporcional al grado de anemia

TX.TX. Generalmente no requiere tratamiento (postinfeccioso o crónico), evitar el frío, tratamiento de enfermedad subyacente, PREDNISONA 1-1.5 mg/kg/d por 3-6 meses (raro efectivo), no se recomienda la esplenectomía (hígado), RITUXIMAB 375mg/m2 semanales 4 u 8 dosis

Hemoglobinuria paroxística fría.Hemoglobinuria paroxística fría.

Anemia hemolítica autoinmune rara, causada por autoanticuerpos IgG (Donath - Landsteiner)IgG (Donath - Landsteiner) que se unen a eritrocitos a bajas bajas temperaturastemperaturas, activando al complemento C1q, al recalentarse la sangre (C1q que queda en la membrana), activa la progresión de la

cascada de complemento →→ HEMOLISIS INTRAVASCULARHEMOLISIS INTRAVASCULAR

Las manifestaciones clínicas inician a la exposición al frío (brazo, pierna), con hemólisis intravascular al regresar a la temperatura cálida

con escalofríos, fiebre, dolor de espalda, dolor escalofríos, fiebre, dolor de espalda, dolor abdominal y hemoglobinuria, urticariaabdominal y hemoglobinuria, urticaria, la IRA es rara,

autolimitado en 1-2 dias, no requiere tratamiento.

DX.DX. La demostración de hemólisis en el tubo de ensayo cuando la sangre se exponen al frío y posteriormente se calienta a 37º

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.

AHA adquiridaAHA adquirida, por una mutación somáticamutación somática a nivel de células madres hematopoyéticascélulas madres hematopoyéticas, en el brazo corto del

cromosoma X (pig-a) que codifica la enzima PIG-A, necesaria para la síntesis de glucosilfosfatidilinositol (GPI) que tiene la capacidad de anclar diversas proteínas protectoras (CD59)

Se conocen cerca de 150 mutaciones para pig-a, diversas poblaciones eritrocitarias (quimera hematopoyética), CD59

inhibe polimerización de C9 → MAC

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas Hemoglobinuria por la mañana (orina oscura o rojiza) Dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil 1/3 Trombosis venosas (hepáticas, cerebral) → Hepatomegalia, ascitis (Sx. Budd-Chiari) Petequias y suceptibilidad a infecciones (Pancitopenia)

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.

Diagnóstico y TratamientoDiagnóstico y Tratamiento

DX.DX. BH: Macrocitosis (reticulocitos 20%), microcitosis (deficiencia de hierro (hemosideruria / hemoglobinuria), leucopenia, trombocitopenia

Hemosiderina en orina, Prueba de Ham Citometría de flujo, deficiencia de CD59, CD55

TX.TX. EculizumabEculizumab (Ac monoclonal contra C5) 600mg c/4 semanasSuplementación de hierro y ácido fólico (3mg/d)Anticoagulación (warfarina)Agentes inmunosupresores (globulina antitimocito, ciclosporina)Trasplante de médula ósea

Reacciones transfusionales hemolíticasReacciones transfusionales hemolíticasActualmente ocurren en una frecuencia de 16 por cada 10 Actualmente ocurren en una frecuencia de 16 por cada 10

millones de transfusiones.millones de transfusiones.

Hemólisis intravascular de los eritrocitos donados por aloanticuerpos del receptor a diversos antígenos. Los

aloanticuerpos pueden ser naturales (anti-A y anti-B) o inducidos por sensibilizaciones previas (transfusiones o embarazo)

Hemólisis mediada por complementoHemólisis mediada por complemento

Manifestaciones.Manifestaciones.Fiebre

Dolor de espaldaHipotensión

Disnea (broncoespasmo)UrticariaCID, IRA

Tratamiento.Tratamiento.Parar la transfusión

Hidratación intravenosaFurosemida (diuresis 100 ml/hr)

Harrison's Principles of Internal Medicine 17th edition

Cecil Medicine 23rd edition

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

anemia hemolítica autoinmune

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