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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Vitravene, 6,6 mg/ml, solución para inyección. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ampolla contiene 1,65 mg de fomivirsen sódico (6,6 mg/ml) Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Para el tratamiento local de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Hasta que no se adquiera más experiencia, el fomivirsen sólo se debería emplear cuando otro tipo de terapia haya sido considerada ineficaz o no aconsejable. 4.2 Posología y forma de administración Vitravene sólo será administrado por oftalmólogos con experiencia en la inyección intravítrea Vitravene sólo debe aplicarse por inyección intravítrea. Antes de efectuar ésta, el ojo afectado se preparará aplicándole una anestesia local estándar y un antimicrobiano. El tratamiento con fomivirsen consta de una fase inicial y otra de mantenimiento. La dosis a administrar en cada fase depende del estado de la retinitis por CMV (CMVR), anterior al tratamiento. Para la enfermedad diagnosticada por primera vez, la dosis recomendada es de 165 µg/ojo (0,025 ml). Para la enfermedad tratada previamente, la dosis recomendada es de 330 µg/ojo (0,05 ml). Si se produjese una inflamación intraocular de carácter grave, se recomienda interrumpir la terapia hasta que la inflamación remita. Enfermedad diagnosticada por primera vez Como fase de inducción del régimen de dosificación deben administrarse tres inyecciones intravítreas consecutivas semanales de 165 µg/ojo (0,025 ml). Posteriormente, debe administrarse una inyección intravítrea de 165 µg cada 2 semanas como pauta de mantenimiento. Enfermedad tratada previamente Como tratamiento de inducción se administrarán 2 dosis en semanas alternativas de una inyección intravítrea de 330 µg/ojo (0,05 ml), . Como dosis de mantenimiento, debe administrarse una inyección intravítrea de 330 µg por dosis, una vez cada cuatro semanas. Uso en pediatría No ha podido establecerse la seguridad ni la eficacia de fomivirsen para el tratamiento de la enfermedad por CMV en pacientes menores de 18 años. Uso en ancianos No ha podido establecerse la seguridad ni la eficacia de fomivirsen para el tratamiento de la enfermedad por CMV en pacientes mayores de 60 años. Procedimiento de inyección a. El globo del ojo afectado debe estabilizarse con un aplicador con punta de algodón. b. Inyectar lentamente 0,025 ml (165µg) ó 0,05 ml (330 µg) de Vitravene, en una zona de 3,5 a 4,0 mm

posterior al limbo, evitando el meridiano horizontal.

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c. Antes de inyectar el fármaco, la aguja debe insertarse completamente, dirigiéndola hacia el centro del globo.

d. Mientras se retira la aguja, con el aplicador de punta de algodón, se ejercerá presión sobre el lugar de la inyección a fin de reducir la pérdida de líquido.

Procedimientos de post-inyección propuestos Debe monitorizarse la percepción de la luz y la perfusión de la cabeza del nervio óptico mediante oftalmoscopia. En caso de no completarse la perfusión y de que el PIO sea elevado, debe considerarse la paracentesis de la cámara anterior. Se debe realizar un seguimiento regular del paciente en los intervalos adecuados según su estado clínico para la monitorización de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento La inflamación local post-inyección puede controlarse con agentes antiinflamatorios locales. 4.3 Contraindicaciones Vitravene está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a fomivirsen o a alguno de sus excipientes. También está contraindicado en aquellas situaciones donde deban evitarse las inyecciones intravítreas, como la infección ocular externa. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Fomivirsen proporciona una terapia local limitada al ojo inyectado. Los pacientes de SIDA con retinitis por CMV en un ojo experimentan un aumento del riesgo de enfermedad en el otro ojo, lo que debe monitorizarse cuidadosamente. Asimismo, debe evaluarse la existencia de CMV extraocular e iniciar una terapia sistémica si procede. Al igual que con cualquier tratamiento intraocular, existen riesgos relacionados con el procedimiento de la inyección. Éstos pueden incluir hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, endoftalmitis, uveítis y formación de cataratas. Debe monitorizarse la presión intraocular en cada visita y, si ésta continuase elevada, deberá controlarse con medicamentos antiglaucoma. El diagnóstico de retinitis por CMV es oftalmológico y debe realizarse por oftalmoscopia indirecta. El diagnóstico diferencial de retinitis por CMV incluye infecciones oculares causadas por sífilis, candidiasis, toxoplasmosis, histoplasmosis, virus herpes simple y virus varicela zoster, así como cicatrices retinianas, manchas algodonosas, cualquiera de las cuales puede provocar que la retina presente un aspecto similar al del CMV. Por esta razón, es importante que el diagnóstico del CMV lo realice un médico experto en la afectación retiniana por estas patologías. Fomivirsen no supone ninguna cura para la retinitis por CMV y deberá realizarse un seguimiento de los pacientes para asegurar que se mantenga el control de la enfermedad. Aquellos pacientes con enfermedad que amenace la visión deben monitorizarse con frecuencia. Debido al riesgo de un aumento de las reacciones inflamatorias potenciales, fomivirsen no se recomienda en pacientes que han sido tratados recientemente (2-4 semanas) con cidofovir intravenoso o intravítreo. Se carece de experiencias previas con fomivirsen como terapia primaria en pacientes con retinitis por CMV avanzada (zona 1). Se debería controlar a los pacientes con regularidad para observar si aparecen cambios en el campo visual. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La posible interacción entre fomivirsen y otros fármacos no se ha estudiado en humanos. Los resultados de los ensayos in vitro demostraron que la actividad antivírica de fomivirsen frente al CMV humano podía sumarse a la de ganciclovir y foscarnet. La zidovudina y la zalcitabina, dos fármacos que se administran con frecuencia a pacientes con SIDA, no inhibieron la actividad anti-CMV de fomivirsen frente al CMV humano. 4.6 Embarazo y lactancia

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No se han realizado estudios sobre la reproducción animal con fomivirsen. También se desconoce si fomivirsen puede producir lesiones fetales cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. Se desconoce si fomivirsen se excreta con la leche humana y con ello, si puede producir reacciones adversas en lactantes. Los expertos en sanidad recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no den de mamar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. No existen estudios en mujeres embarazadas ni en mujeres que estén amamantando. Por ello, fomivirsen sólo se utilizará durante el embarazo y la lactancia, cuando el beneficio justifique el riesgo potencial. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Después de recibir fomivirsen por inyección intravítrea, los pacientes pueden experimentar visión borrosa temporal. Deberían abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaría hasta que dicha alteración se haya resuelto. 4.8 Reacciones adversas Debido a la administración intravítrea local de fomivirsen y a la ausencia de exposición sistémica, las reacciones adversas se localizan en el ojo (s) tratado (s). Las reacciones oculares y la incidencia de aparición son los siguientes:

Frecuentemente (≥ 5%) Dosis de 165 µg: Visión anormal, inflamación de la cámara anterior, visión borrosa, cataratas, dolor ocular, aumento de la presión intraocular, trastorno de retina, trastorno del vítreo. Dosis de 330 µg: Visión anormal, inflamación de la cámara anterior, visión borrosa, cataratas, hemorragia conjuntival, dolor ocular, células flotantes , aumento de la presión intraocular, desprendimiento de retina, edema retiniano, hemorragia retiniana, uveítis, vitritis.

Frecuentemente (≥1 - <5% ) Dosis de 165 µg: hemorragia conjuntival, conjuntivitis, edema corneal, edema macular cistoide, irritación ocular, células flotantes, microangiopatía ocular del HIV, reducción de la visión periférica, fotofobia, desprendimiento de retina, edema retiniano, hemorragia retiniana, punteado del epitelio pigmentario de la retina, trastorno vascular de la retina, uveítis, hemorragia vítrea, vitritis.

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Dosis de 330 µg: conjuntivitis, hiperemia conjuntival, opacidad corneal, sequedad ocular, irritación ocular, palidez ocular, queratitis, depósitos pigmentarios en el cristalino, trastorno del nervio óptico, celulitis orbitaria, fotopsia, trastorno retiniano, reducción de la agudeza visual.

Raramente (<1%) Dosis de 165 µg: blefaritis, cromatopsia, daltonismo, hiperemia conjuntival, lesión corneal, ceguera nocturna, desaturación de la visión en color, endoftalmitis, trastorno ocular, hemorragia en la cámara anterior ocular, hipotonía, reacción en el punto de inyección, desgarro, queratitis, fotopsia, trastorno pupilar, desgarro retiniano , reducción de la agudeza visual. Inflamación intraocular: La inflamación intraocular (que incluye la inflamación de la cámara anterior, uveítis y vitritis) constituye la reacción adversa documentada con más frecuencia. La inflamación no está relacionada con la dosis. Por ejemplo, se detectó inflamación de la cámara anterior en el 10% de los ojos tratados con la pauta de dosificación de 165 µg y en el 7% de los ojos tratados con la dosis de 330 µg. Las reacciones inflamatorias son más frecuentes durante el tratamiento de inicio. Cambios de la presión intraocular: Las elevaciones transitorias de la presión intraocular ocurren con la misma incidencia en ojos tratados tanto con el régimen de dosis de 330 µg como con el de 165 µg. En la mayoría de los casos, se trata de reacciones aisladas transitorias. Casi siempre, estas elevaciones de la presión se normalizan sin ningún tratamiento, o utilizando medicamentos tópicos, durante un período de tiempo limitado. Desprendimientos de retina: Los desprendimientos de retina son relativamente frecuentes en la retinitis por CMV y ocurren después de la administración de inyecciones intravítrea de fomivirsen. La incidencia de los desprendimientos de retina fue del 3,6% en el grupo de dosis de 165 µg y del 10% en el de 330 µg. El porcentaje más elevado que presentaron los ojos tratados con 330 µg estaba previsto, puesto que ya habían sido previamente tratados, presentaban retinitis por CMV refractaria y antecedentes de otras complicaciones oculares del SIDA. Edema retiniano: Se ha documentado edema de retina con dosis de 165 µg (4% de los ojos) y 330 µg (7% de los ojos) de fomivirsen. También se ha registrado edema macular cistoide. Anormalidades visuales: Se ha detectado disminución de la agudeza visual y desaturación de la visión en color independiente o conjuntamente con signos de inflamación intraocular. Antes del tratamiento, así como durante la terapia con fomivirsen, se han registrado con cierta frecuencia visión borrosa, fotofobia, fotopsia, células flotantes y dolor ocular. Cinco pacientes (7%) tratados con la dosis de 165 µg interrumpieron el tratamiento, debido a reacciones oculares adversas. En los pacientes tratados con 330 µg de fomivirsen al 10%, el tratamiento se interrumpió por la misma razón. 4.9 Sobredosis En ensayos clínicos con fomivirsen, se administraron accidentalmente 990 µg en cada ojo a un paciente con retinitis por CMV avanzada, refractaria a otros tratamientos antivíricos. Se realizó una paracentesis bilateral de la cámara anterior y recuperó la visión. No se administró la siguiente dosis programada (una semana más tarde) y la retinitis por CMV del paciente respondió bien a la terapia. No se tomaron medidas adicionales y el paciente continuó tratándose con la dosis de 330 µg.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antivírico para uso intravítreo, código ATC: S01 AD. Mecanismo de acción Fomivirsen es un oligonucleótido fosforotioato sintetizado especialmente para inhibir la multiplicación del citomegalovirus humano, a través de un mecanismo antisentido. La secuencia del nucleótido de fomivirsen es complementaria a la secuencia de las transcripciones de RNAm de la porción anterior inmediata región 2 (IE2) del CMV humano. Dicha porción del RNAm contiene el código genético de diferentes proteínas responsables de la regulación de la expresión genética del virus que son esenciales para la multiplicación del CMV infeccioso. La unión de fomivirsen al RNAm objetivo produce la inhibición de la síntesis de la proteína IE2 in vitro y, por tanto, inhibe la replicación del virus. Los estudios in vitro han demostrado que los mecanismos no antisentido pueden contribuir a la actividad antivírica total. Actividad antivírica in vitro En ensayos para la determinación de la producción de antígeno vírico, la formación de placa y la producción de virus infeccioso, se ha demostrado que fomivirsen inhibe el CMV humano. Fomivirsen inhibe la multiplicación del virus, tanto en las cepas de laboratorio comunes como en las cepas clínicas aisladas de CMV humano. En las líneas celulares de fibroblasto humano, la media de la concentración inhibitoria eficaz (CE50) de fomivirsen para la producción del antígeno vírico fue aproximadamente 0,34 ± 0,25 µM. Basándose en concentración molar, fomivirsen es como mínimo 40 veces más potente que ganciclovir. Asimismo, fomivirsen inhibió la formación de placa inducida por el virus y la producción de virus infeccioso en estas concentraciones. En células del epitelio pigmentario de la retina, fomivirsen resultó un inhibidor de la replicación del CMV humano todavía más potente, con un valor de CE50 de 0,03 ± 0,02 µM. La potencia de fomivirsen coincidió en 21 cepas víricas clínicas independientes y aisladas que incluían varias resistentes a 1 o más de los inhibidores de la DNA polimerasa disponibles aprobados para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (ganciclovir, foscarnet o cidofovir). La ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores de la DNA polimerasa coincide con un mecanismo de acción alternativo. La actividad antivírica de fomivirsen no se debió a la inhibición de procesos celulares, puesto que no se produjo ningún efecto sobre el crecimiento celular, el metabolismo o la viabilidad hasta que las concentraciones fueron como mínimo dos veces superiores en magnitud a las de CE50 antivírica (≥ 50 µg/ml). Actividad antivírica in vivo La actividad in vivo de fomivirsen frente al CMV humano, en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA, fue confirmada en ensayos clínicos controlados. Se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorio controlado que evaluó el tratamiento inmediato frente al tratamiento retardado de una dosis de 165 µg de fomivirsen en pacientes con retinitis por CMV, diagnosticada por primera vez. Los pacientes del grupo de tratamiento inmediato recibieron 3 dosis semanales de 165 µg (inicio), seguidas de dosis de 165 µg a semanas alternas (mantenimiento). Se monitorizó la progresión de la enfermedad semanalmente en los pacientes del grupo de tratamiento retardado. En los casos en los que se produjo una progresión de la enfermedad, dichos pacientes pudieron recibir la pauta de dosificación y dosis de fomivirsen idénticas al grupo de tratamiento inmediato. Basándose en los parámetros primarios de eficacia (valoración de fotografías de fondo ocular, enmascaradas), en el análisis de intención de tratamiento, los resultados mostraron un tiempo medio de progresión de 71 días en el grupo de tratamiento inmediato frente a 13 días en el grupo de tratamiento retardado. Se llevó a cabo un ensayo aleatorio controlado adicional con la dosis de 330 µg de fomivirsen para comparar dos pautas de dosificación en pacientes con retinitis por CMV avanzada. Los pacientes se distribuyeron de forma aleatoria en dos grupos para recibir 3 dosis semanales de 330 µg (inicio) seguidas por 330 µg a semanas alternas (mantenimiento) o bien 2 dosis de 330 µg (una el día 1, una el día 15) (inicio), seguidas por 330 µg cada 4 semanas (mantenimiento). Un análisis por intención de tratar no mostró ninguna diferencia significativa en el tiempo medio de progresión entre los dos regímenes de dosificación, con un tiempo medio interpolado de la progresión de la CMVR de 90 + días determinados mediante fotografía del fundus. Además, no se constató ninguna diferencia en el tiempo de progresión para los pacientes tratados concomitantemente con

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ganciclovir oral en una medición de la línea de base, en comparación con los no tratados con ganciclovir. Resistencia A través de la presión de selección continua in vitro, fue posible aislar un clono de CMV humano que era 10 veces menos sensible a la inhibición de la multiplicación, que la cepa original. No se descubrió la base molecular de la resistencia, pero no se debe a la mutación en el punto objetivo del RNAm. Igual que fue posible seleccionar una cepa resistente del virus, es probable que se produzcan cepas resistentes durante el uso clínico. Resistencia cruzada Fomivirsen mostró una potente actividad sobre cepas clínicas de CMV humano aisladas, resistentes a ganciclovir, foscarnet y cidofovir. El mecanismo antisentido y el objetivo molecular de acción de fomivirsen es sustancialmente diferente al de otros inhibidores de la multiplicación del CMV que actúan inhibiendo la DNA polimerasa vírica. Fomivirsen demostró ser activo sobre las 21 cepas aisladas analizadas. Los valores de CE50 para fomivirsen sobre las cepas clínicas aisladas, resistentes a los inhibidores de la DNA polimerasa, no pudieron diferenciarse de los valores de CE50 de las cepas aisladas, sensibles a dichos agentes. Actividad antivírica de fomivirsen frente a cepas clínicas aisladas resistentes a inhibidores de la DNA polimerasa:

Cepas clínicas aisladas Nº de cepas aisladas CE50 de fomivirsen (μM) Todas las cepas aisladas examinadas 21 a 0.57 ± 0.41

Resistente a ganciclovir 12/17 b 0.53 ± 0.19 Resistente a foscarnet 7/17 b 0.61 ± 0.19 Resistente a cidofovir 2/4 b 0.37

a Nº total de cepas de CMV clínicas aisladas examinadas en 4 laboratorios distintos b Relación del número de cepas clínicas aisladas con resistencia vírica demostrada con respecto

al número total de cepas aisladas evaluadas para la resistencia a cada inhibidor de la DNA polimerasa. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Fomivirsen se administra por inyección intravítrea y no se ha demostrado la presencia de fomivirsen ni de sus metabolitos oligonucleótidos, en el plasma de los pacientes que recibieron la sustancia (n=16). Teniendo en cuenta la dificultad que supone obtener muestras rutinarias de fluidos oculares (es decir, humor vítreo), la evaluación de los parámetros farmacocinéticos oculares en los pacientes ha sido limitada. No obstante, la farmacocinética ocular, incluyendo la distribución, metabolismo y eliminación de fomivirsen ha podido determinarse en sistemas que utilizan modelos no clínicos. Estudios preclínicos Las inyecciones intravítreas en conejos y monos produjeron concentraciones en pico de fomivirsen en el humor vítreo inmediatamente después de la inyección con concentraciones proporcionales a la dosis. Fomivirsen se eliminó de el humor vítreo en el transcurso de 7 a 10 días, a través de una combinación de distribución tisular, metabolismo y eliminación del vítreo. Las semividas del aclaramiento vítreo fueron de 63 horas en conejos y de 22 horas en monos. Fomivirsen pudo detectarse en la retina al cabo de pocas horas de la inyección y las concentraciones se incrementaron durante 3 a 5 días. Las concentraciones de fomivirsen fueron máximas en la retina y el iris, con una exposición muy baja para el nervio óptico. Tras la administración de dosis clínicamente relevantes al conejo, las concentraciones retinianas permanecieron por encima de 1 µM durante los diez días subsiguientes a la administración de una dosis única. La concentración tisular se encuentra por encima del margen de concentración antiviralmente activa in vitro IC50 para las cepas de laboratorio HCMV y para los aislados clínicos HCMV (< 1 µM). En modos, la semivida estimada de fomivirsen en la retina fue dosis-dependiente y se mantuvo dentro del margen entre 45 y 78 horas. Tras las inyección intravítreas repetida, se produjo una ligera acumulación en la retina con la administración una semana si y otra no de una dosis equivalente a 330 µg de la dosis en humanos o con la administración semanal de una dosis similar al nivel de dosis de 165 µg. Los largos tiempos de permanencia en la retina, y en menor extensión en el humor vítreo, proporcionan una base farmacocinética para los intervalos de tratamiento en humanos. En la retina y el humor vítreo se detectaron metabolitos de fomivirsen. Fomivirsen es metabolizado por exo y endonucleasas en un proceso que comienza con una eliminación secuencial de residuos de nucleótidos desde los

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extremos terminales de las formaciones de cadena corta productoras de oligonucleótidos, que en último término dan lugar a metabolitos mononucleótidos. Los derivados metabolitos son tanto más cortos cuanto mayor es el intervalo entre las administraciones. La excreción fecal representa sólo una vía menor de eliminación. Los metabolitos de peso molecular bajo siguen las rutas de los nucleótidos endógenos. Fuera de los ojos de los monos tratados con inyecciones intravítreas de fomivirsen en dosis clínicamente relevantes apenas pudo detectarse o no se detectó en absoluto fomivirsen. Los límites de cuantificación para fomivirsen en los tejidos y el plasma poseen grados de magnitud inferiores a las concentraciones de oligonucleótidos necesarias para producir toxicidad. Clínico En un estudio clínico farmacocinético ocular limitado con dosis de 165 µg y 330 µg, las concentraciones vítreas máximas de fomivirsen observadas se produjeron una hora después de la inyección intravítrea. La Cmax. media de fomivirsen en el vítreo varió desde 0,01 a 11,8 µM con la dosis de 165 µg y de 6,2 a 32,7 µM con la dosis de 330 µg (n=2). El día 8, la concentración de fomivirsen en el vítreo fue aproximadamente el 1% de la concentración observada al cabo de 1 hora. Se observó una escasa o ninguna metabolización transcurrida 1 hora, aunque el día 8, la cantidad de fomivirsen medida comprendía aproximadamente el 40% del oligonucleótido total medible. Las concentraciones vítreas de fomivirsen se mantuvieron por encima de la EC50 hasta 12 días después de la dosis de 165 µg, pero se encontraba por debajo del límite de detección (<10 nM) el día 17 después de dicha dosis. La ausencia total de fomivirsen o de sus metabolitos oligonucleótidos detectables en plasma en cualquier momento durante la valoración, indica que las inyecciones intravítreas de dosis reducidas de fomivirsen producen principalmente una exposición local, con una exposición sistémica mínima o ausente. Los datos farmacocinéticos clínicos se corresponden con los obtenidos en los estudios en animales. La exposición de fomivirsen en el vítreo parece que depende de la dosis. Aunque no pudo calcularse la semivida en los pacientes, la velocidad de eliminación pareció ser similar a la determinada en monos, con unas concentraciones medibles presentes durante 1 semana habiéndose eliminado la sustancia casi por completo al cabo de 2 semanas. También se demostró una metabolización mediada por exonucleasa en el vítreo, de forma similar a la observada en modelos animales.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Estudios de tolerancia ocular La inyección intravítrea de fomivirsen se asoció a inflamación ocular, tanto en conejos como en monos. Las reacciones oculares observadas estaban relacionadas con las inflamaciones. La incidencia general de los cambios inflamatorios fue similar entre los monos y los pacientes, pero los cambios inflamatorios en los monos fueron más severos que los observados clínicamente. Otros cambios inflamatorios en los monos incluyeron sinequias, vasculitis retiniana, retinitis, neovascularización del iris y desprendimiento de retina. La inflamación impidió la investigación de la exposición intravítrea humana en animales. La exposición sistémica fue insignificante tras la administración intravítrea de formivirsen y no se presentó ninguna toxicidad sistémica. El fornivirsen no mostró un potencial genotóxico. Debido a la ausencia de exposición de los órganos reproductores a fomivirsen, no se han realizado estudios de fertilidad ni teratológicos tras la inyección intravítrea. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para inyección. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2°C – 8°C (Conservar en nevera). Mantener el ampolla en el embalaje externo. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vitravene se envasa en ampollas de cristal transparente de borosilicato Tipo I, cerrados con tapones de caucho-butilo recubiertos con teflón y cápsulas de aluminio con la cubierta desprendible. Cada ampolla para una sola dosis de 2 ml contiene un volumen declarado de 0,25 ml. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Método de preparación y manipulación Fomivirsen sódico se administra mediante inyección intravítrea ( 0,025 ml o 0,05 ml/ojo) tras la aplicación de anestésicos tópicos estándar y antimicrobianos, utilizando una aguja de 30 gauges una jeringa de volumen reducido ( por ej. tuberculina). Deberán seguirse los siguientes pasos: a. Retirar el tapón de plástico de la ampolla de Vitravene. b. Desinfectar el tapón de goma con alcohol etílico al 70%. c. Colocar una aguja de 5 µg de filtro a la jeringa de volumen reducido (por ej. jeringa de tuberculina) para

la extracción de la solución ( para evitar la introducción de partículas del tapón). d. Extraer 0,15 ml a través de la aguja de filtro. e. Retirar la aguja de filtro y adjuntar una aguja de 30 gauge a la jeringa. f. Rechazar el exceso de volumen y el aire de la jeringa. Se eliminarán los productos usados parcialmente. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SO30 2 LG Reino Unido 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Laboratoires CIBA Vision FAURE, Rue de la Lombardière, 07104 Annonay Cedex, Francia Autorización de fabricación expedida el 28 de julio de 1995 por la Agence du Médicament, Boulevard Anatole France, 93285 Saint-Denis Cedex, Francia. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR

DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2). C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos clínicos: El solicitante convino en proporcionar datos adicionales relativos a la seguridad a largo plazo en relación con el citado medicamento. Tras la decisión de la Comisión, va a iniciarse de inmediato un programa de vigilancia en la UE y Norteamérica. El programa, cuyo contenido fue presentado a la reunión plenaria del CPMP del 20 de abril de 1999, proseguirá hasta que la base de datos, además de la MAA, contenga datos de al menos 300 pacientes tratados (≥ 1 inyección) y al menos 100 pacientes de los cuales hayan sido tratados durante seis meses o más. La base de datos se analizará continuamente, y presentará anualmente al CPMP. El solicitante se compromete a animar a los médicos responsables del tratamiento a presentar información de seguridad utilizando un formulario de informe (CRF) ad hoc. Se adjunta un proyecto de formulario de informe a la carta de compromiso. Antes de su aplicación se comentará con los clínicos y será aprobado por el relator. Posteriormente, • se proporcionará CRF en blanco a todos los recetadores conocidos de terapia anti-CMVR • los representantes comerciales solicitantes pedirán CRFs cuando llamen a los recetadores • se recordará (telefónicamente) a los médicos que presenten los CRFs para las visitas de seguimiento El solicitante espera poder controlar a todos los pacientes, y aplicará todos sus esfuerzos para capturar datos de CRFs de al menos el 50% de los pacientes tratados en la UE y Norteamérica hasta que se hayan alcanzado los números diana citados. El solicitante se compromete además a presentar las solicitudes de variación necesarias a la luz de la experiencia obtenida en el programa de vigilancia posterior a la comercialización.

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ANEXO III

EMBALAJE Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Vitravene 6,6 mg/ml solución para inyección. Fomivirsen sódico 1,65 mg de fomivirsen sódico por ampolla (6,6 mg/ml). Bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección. Ampolla de dosis única de 2 ml que contiene 0,25 ml de solución para inyección. Administración intraocular Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Consulte las instrucciones de uso en el prospecto. CAD [mes/año] Conservar entre 2°C – 8°C (Conservar en nevera). Mantener dentro del embalaje externo. Desechar después de su uso. CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SO30 2LG RU EU/0/00/000/000 Lote [número] Medicamento sujeto a prescripción médica.

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS Vitravene 6,6 mg/ml solución para inyección Administración intraocular CAD [mes/año] Lote [número] 1,65 mg de fomivirsen sódico por ampolla de dosis única

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B. PROSPECTO

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Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico. Vitravene 6,6 mg/ml solución inyectable Fomivirsen sódico ¿Cuál es el principio activo? El principio activo es fomivirsen sódico a una concentración de 6,6 mg/ml. Cada vial contiene 1,65 mg de fomivirsen sódico. ¿Qué más contiene Vitravene? Los demás componentes son: Bicarbonato sódico y carbonato sódico como tampones, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para inyeccion. ¿Quién es el titular responsable de la comercialización de Vitravene? CIBA Vision Europe, Ltd. Flanders Road, Hedge End Southampton SO30 2LG Reino Unido ¿Quién es el responsable de la fabricación de Vitravene? Laboratoires CIBA Vision FAURE Rue de la Lombardière 07104 Annonay Cedex Francia 1. QUÉ ES VITRAVENE Y PARA QUÉ SE UTILIZA ¿Qué es Vitravene? Vitravene es una solución para inyección envasada en un vial de cristal transparente para inyección (0,25 ml). ¿Cómo actúa Vitravene? Vitravene es un medicamento antivírico que bloquea la replicación del citomegalovirus (CMV). Únicamente afecta al material genético del virus en el ojo y no afecta a las células humanas. ¿Por qué usar Vitravene? Vitravene está indicado para el tratamiento local de la retinitis por CMV en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). ¿Qué es la retinitis por CMV? La retinitis por CMV es una infección ocular de la capa fotosensible de la parte posterior del ojo (retina) producida por el virus citomegalovirus (CMV). El CMV es un virus de tipo herpes. En adultos capaces de luchar contra las infecciones de forma normal, el CMV puede que cause únicamente una ligera infección. En este caso, no se requiere tratamiento. Los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), poseen un elevado riesgo de desarrollar retinitis por CMV u otras formas de enfermedad por CMV. El CMV ataca a la retina ocular y puede afectar a la visión y finalmente puede causar ceguera. El tratamiento de la retinitis por CMV es necesario para reducir el riesgo de ceguera. 2. ANTES DE USAR VITRAVENE ¿Cuándo no se debe usar Vitravene? No utilice Vitravene si es alérgico a fomivirsen o a cualquiera de los demás ingredientes de Vitravene o padece una infección ocular externa. ¿Qué debe tenerse en cuenta en el caso de niños y ancianos? No se ha establecido la seguridad de Vitravene en pacientes de menos de 18 años o más de 60 años. ¿Qué otras precauciones deben tenerse en cuenta? Vitravene no es una cura para la retinitis por CMV, pero con la dosificación repetida, puede retrasar la infección y las lesiones que produce. Ocasionalmente, la infección puede empeorar y puede requerir un cambio de tratamiento. Vitravene también controla únicamente al virus en el ojo que es objeto de tratamiento. Es posible adquirir la infección por CMV en el otro ojo u otras partes del cuerpo. Por estas razones, es importante que usted vuelva a visitar a su médico(s) con la frecuencia que le indique, de forma que se pueda detectar cualquier actividad vírica en el ojo tratado y en el resto de su organismo.

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¿Debe tenerse precaución durante el embarazo o lactancia? Embarazo Si Ud. está embarazada o planifica tal posibilidad, se debe usar Vitravene únicamente con el consentimiento del médico. Lactancia Si usted está amamantando, se debe usar Vitravene únicamente con el consentimiento de su médico. Los especialistas sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no deberían amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. ¿Qué precaución debe tomarse en cuanto a la conducción de vehículos y manejo de maquinaria? No existe ninguna información específica que indique que Vitravene afecte a la capacidad del paciente de conducción y uso de maquinaria. No obstante, se ha descrito la presentación de visión borrosa durante el tratamiento con Vitravene. Si esto sucede, no debe conducir ni utilizar maquinaria. 3. CÓMO USAR VITRAVENE ¿Cómo se usa Vitravene? Vitravene requiere ser inyectado en la sustancia gelatinosa, dentro del globo ocular, junto al lugar de infección (inyección intravítrea). La dosis de vitravene a utilizar en su caso, depende de cómo ha sido tratada previamente su retinitis por CMV. Si esta es la primera vez que usted padece esta enfermedad (diagnosticada por primera vez), la dosis recomendada es de 165 μg/ojo. Si usted ya hubiese sido tratado previamente, la dosis recomendada es de 330 μg/ojo (0,05 ml). El tratamiento con Vitravene necesita una fase de inducción y otra de mantenimiento. Enfermedad diagnosticada por primera vez: Fase de inducción: 1 inyección cada semana durante 3 semanas (3 inyecciones) Fase de mantenimiento: 1 inyección cada 2 semanas. Enfermedad tratada previamente Fase de inducción : 1 inyección seguida de otra, dos semanas más tarde (2 inyecciones). Fase de mantenimiento: 1 inyección cada 4 semanas. ¿Cómo debe prepararse y administrarse Vitravene? Vitravene debe ser administrado únicamente por un médico experto. Antes de la inyección, el médico utilizará un anestédico local (por lo general gotas oculares) para reducir su sensibilidad ocular. La inyección ocular es un procedimiento, rápido y simple. Para que el procedimiento resulte seguro para el ojo, también se aplicarán colirios antimicrobianos.

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Administración (inyección intravítrea): Las siguientes instrucciones de uso sólo deben ser seguidas por la persona que realiza la administración. Deberán seguirse los siguientes pasos: Método de preparación y manipulación El lugar donde se va a practicar la inyección debe anestesiarse y someterse a tratamiento previo antimicrobiano. Posteriormente, se recomiendan los siguientes pasos: a. Retirar el tapón de plástico del vial de Vitravene. b. Desinfectar el tapón de goma con alcohol etílico al 70% c. Adjuntar una aguja de 5 micrones de filtro a una jeringa de volumen reducido (por ej. jeringa de

tuberculina) para la extracción de la solución (para evitar la introducción de las partículas del tapón).

d. Extraer aproximadamente 0,15 ml a través de la aguja de filtro. e. Retirar la aguja de filtro y adjuntar una aguja de 30 gauge a la jeringa. f. Rechazar el volumen sobrante y el aire de la jeringa. Procedimiento de la inyección a. El globo del ojo afectado debe estabilizarse con un aplicador con punta de algodón. b. Inyectar lentamente 0,025ml (165 microgramos) o 0,050 ml (330 microgramos) de Vitravene en una zona

de 3,5 a 4,0 mm posterior al limbo evitando el meridiano horizontal. c. La aguja debe insertarse completamente dirigiéndola hacia el centro del globo, antes de inyectar el

preparado. d. A medida que se va retirando la aguja debe presionarse en el lugar con el aplicador con punta de algodón

a fin de disminuir la pérdida de líquido. Procedimientos post-inyección recomendados Debe monitorizarse la percepción de la luz y el nervio óptico mediante oftalmoscopia. En caso de la perfusión no sea completa, y la PIO está elevada deberá considerarse realizar una paracentesis de la cámara anterior. Debe mantenerse el seguimiento regular del paciente a los intervalos adecuados según su situación clínica, para la monitorización de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. La inflamación local post-inyección puede controlarse con agentes antiinflamatorios locales. Vitravene se distribuye en viales de dosis únicas. Los viales utilizados parcialmente deben ser desechados. ¿Qué debe hacerse si usted olvida una dosis? Deberán revisarle la progresión de la enfermedad en ambos ojos, incluso después de iniciado el tratamiento. Si usted olvida una dosis, deberá contactar con su médico para concertar una visita lo antes posible. 4. EFECTOS ADVERSOS ¿Qué efectos adversos puede causar Vitravene? Igual que cualquier otro medicamento, Vitravene puede ocasionar reacciones adversas. Se ha informado sobre distintas reacciones adversas en pacientes tratados con Vitravene. Todas afectan al ojo y las más frecuentes son: inflamación intraocular, aumento de la presión intraocular, desprendimiento, inflamación o hemorragia de la capa del ojo sensible a la luz (llamada retina), hemorragia en la cutícula transparente del ojo, cataratas, dolor y visión anormal.

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Es importante que sus ojos y su visión sean revisadas frecuentemente por el médico que comprobará la respuesta al tratamiento y observará posibles efectos adversos. En caso de que usted detecte algo raro que no se hubiera mencionado en este prospecto, aunque no sea preocupante, debe consultar inmediatamente con su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE VITRAVENE ¿Cómo deben conservarse los viales de Vitravene? Este medicamento debe mantenerse siempre fuera del alcance y la vista de los niños. Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera) y mantener en el embalaje externo. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Este prospecto fue aprobado el [fecha].

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: +32-15-28 64 64

Danmark CIBA Vision Denmark A/S Ny Ostergade 7,1.tv. DK-4000 Roskilde Tlf: +45-46-38 0020

Deutschland CIBA Vision Vertriebs GmbH Bauhofstr. 16 D-63762 Großostheim Tel: +49-6026-941-0

Ελλάδα Σάββαs Θ Θεοδωρίδηs Πατρώου 8-10 10557 Αθήνα Tηλ: +301-3238811-13

España CIBA Vision, S.A. Marina, 206 E-08013 Barcelona Tel: +34-93-265 2321

France CIBA Vision Ophthalmics 8, rue Colomies/BP 1129 F-31036 Toulouse Cedex Tél: +33-561 76 6900

Ireland CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: +44-1489-775 514

Italia CIBA Vision Ophthalmics Via Emanuele Filiberto 130 I-00185 Roma Tel: +39-06-772 697-1

Luxembourg/Luxemburg CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: +32-15-28 64 65

Nederland CIBA Vision Ophtha Nederland Postbus 3126 NL-4800 DC Breda Tel: +31-76-531 6785

Österreich CIBA Vision GmbH Modecenterstr. 14 A-1030 Wien Tel: +43-17 989 294

Portugal NOVARTIS FARMA-Productos Farmacêuticos S.A. Divisão CIBA Vision Rua Alto do Montijo, Lotes 1 e 2 Edificio Monsante, 4º - B P-2795 Carnaxide Tel: +351-1-424 12 12

Suomi/Finland CIBA Vision Finland Oy Pasilanraitio 5 FIN-00240 Helsinki Puh/Tfn: +358-9-476-91 300

Sverige CIBA Vision AB Datavägen 24 S-436 32 Askim Tfn: +46-31-68 63 33

United Kingdom CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: +44-1489-775 514