anomalies chromosomiques anomalies chromosomiquesde …
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Anomalies chromosomiques de nombreMécanismes de non disjonction
Disomie uniparentale
Véronique SATRE
Anomalies chromosomiques
Anomalie du nombre ou de la structure des chromosomes
Chromosomes de la même paire : chromosomes homologues
Chromatides sœurs : les 2 chromatides du même chromosome
Etude des chromosomes : caryotype
Caryotype normal
cen
p
q
Anomalies chromosomiques
Constitutionnelles ou acquises
Homogènes ou en mosaïque (≠ chimère)
2
2 n
1 n Cellules haploïdes
Cellules diploïdes
BivalentsRecombinaison
Séparation des chromosomes homologues
Séparation des chromatides
soeurs
Anomalies de nombre
Polyploïdie
Nombre anormal de lots haploïdes entiers
Triploïdie : 3n = 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY
20 % fausses couches spontanées (FCS)
Anomalies de la fécondation
Digynie : non expulsion du 2ème globule polaire ou ovocyte diploïde
Diandrie : fécondation d'un ovocyte par 2 spermatozoïdes (4 x plus fréquent) ou
spermatozoïde diploïde
Expression phénotypique dépend de l'origine parentale du lot supplémentaire (empreinte)
Digynie : retard de croissance intra-utérin et placenta hypotrophique
Diandrie : placenta hypertrophique et multikystique
Tétraploïdie : 4n = 92 chromosomes
5 % des FCS
Anomalie de la cytocinèse : duplication ADN non suivie division cytoplasmique
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Tétraploïdie
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Aneuploïdies
Anomalie du nombre des chromosomes qui n'est pas un multiple du
nombre haploïde
3 - 4 % des grossesses reconnues cliniquement
Dues à une non-disjonction méïotique (anomalie homogène) ou mitotique
(anomalie en mosaïque)
Monosomie : 1 chromosome en -
Létale sauf monosomie X : 45,X (syndrome de Turner)
Trisomie : 1 chromosome en +
Autosome (dysmorphie + retard du développement psychomoteur)
Homogène et viable : trisomies 21, 18 et 13
En mosaïque
Gonosome
47,XXX : 1 / 1000 filles
Phénotype, intelligence, puberté, fertilité généralement normaux
Ménopause précoce
47,XXY : syndrome de Klinefelter (1,5 / 1000 garçons)
47,XYY : 1 / 1000 garçons
Phénotype normal, grande taille
Fertilité généralement normale
Intelligence normale, parfois troubles du comportement, difficultés
d'apprentissage
Tétrasomie ou plus
48,XXXX : dysmorphie faciale et retard du développement
Trisomie 21 (1/800)
Retard psychomoteur
Dysmorphie faciale : faciès lunaire, angle naso frontal effacé, épicanthus,
fentes palpébrales en haut et en dehors, macroglossie, petites oreilles
Mains et pieds courts et trapus, pli palmaire unique
Malformations (45 %) : cardiaques, digestives, oculaires
Petite taille, vieillissement prématuré
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Trisomie 21 : 47,XX,+21 Trisomie 18 (1/8 000)
Retard psychomoteur, hypotonie
Dysmorphie : micrognatie, racine du nez fine, oreilles faunesques basses implantées
Microcéphalie
Retard de croissance intra-utérin
Mains fermées de façon irréductible, doigts chevauchants : l’index recouvre le 3ème
et le 5ème recouvre le 4ème
Pieds bots en "piolet" avec saillie du calcanéum
Malformations constantes : cardiaques, rénales (rein en fer à cheval), digestives, SNC,
osseuses
Survie
2 - 3 mois pour les garçons
10 mois pour les filles
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Trisomie 13 (1/10 000)
Dysmorphie crânio-faciale
Ulcération du vertex avec lacune crânienne sous jacente
Microphtalmie, anophtalmie, cyclopie
Retard psychomoteur
Malformation du SNC, holoprosencéphalie (1 seul hémisphère cérébral)
Fente labio-palatine bilatérale
Hexadactylie postaxiale
Malformations constantes : cardiaques (80 %), rénales (30 – 40 %),
digestives, oculaires, osseuses
Crises convulsives
Survie moyenne : 130 jours
½ décède au cours du 1er mois
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Syndrome de Turner (1 / 2500 filles)
Forme néonatale
Retard de croissance intra utérin
Syndrome de Bonnevie-Ullrich (30 %)
Lymphoedème du dos des mains et/ou des pieds (75 % des cas) : régression
vers 2 ans
Excès de peau sur la nuque (pterygium colli)
Enfance et adolescence
Retard statural (adulte < 1m45)
Cou court, cheveux implantés bas dans la nuque
Mamelons trop écartés, thorax en bouclier
Aménorrhée primaire, stérilité (ovaires sclérosés non fonctionnels, bandelettes
fibreuses)
Intelligence normale, parfois troubles de l'apprentissage et d'orientation
Malformations
Cardiaques 20 à 30 %
Rénales 40 à 50 % : rein en fer à cheval
Luxation congénitale de la hanche
Surdité 40 %
45,X homogène : 55 % des cas
80 % perte du chromosome X paternel
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Syndrome de Turner : 45,X Syndrome de Klinefelter (1,5 / 1000 garçons)
47,XXY
Homogène : 80 %
Forme longiligne macroskèle
Forme gynoïde (25 % d'obésité
gynoïde et 15 à 25 % de gynécomastie)
Découverte dans 90 % des cas lors d'un
bilan d'infertilité, sinon à la puberté
(gynécomastie, atrophie testiculaire)
Intelligence normale, difficultés
d'apprentissage possibles
Musculature et pilosité peu développées
Azoospermie ou oligozoospermie sévère
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Mécanismes de formation des anomalies de nombre
Non disjonctions chromosomiques
Absence de séparation des 2 chromosomes homologues lors de la première
division méïotique ou des 2 chromatides sœurs lors de la deuxième division
méïotique ou lors de la mitose
Les plus fréquentes (80 %)
1° division
Pour une paire chromosomique
50 % gamètes disomiques / 50 % gamètes nullosomiques
24 22
Les plus fréquentes (80 %)
1° division
Pour une paire chromosomique
50 % gamètes disomiques / 50 % gamètes nullosomiques
Zygote trisomique pour un chromosome
Zygote monosomique pour un chromosome
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1° division normale
Non-disjonction en 2° division méïose
Pour une paire chromosomique
25 % gamètes
nullosomiques
25 % gamètes
disomiques
50 % gamètes
normaux
232224
2° division
1° division normale
Non-disjonction en 2° division méïose
Pour une paire chromosomique
25 % gamètes
nullosomiques
25 % gamètes
disomiques
50 % gamètes
normaux
Zygote trisomique
Zygotemonosomique
Zygotenormal
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2° division
Lors de la mitose (post zygotique)
Formation d'une mosaïque
Cellules normales / cellules trisomiques ou cellules normales / cellules monosomiques
Conséquences phénotypiques variables
Précocité / chromosome impliqué / tissus concernés
Absence de parallélisme parfait entre le pourcentage de mosaïcisme et le phénotype
Facteurs de risque
Age maternel
Division précoce des chromatides
Fonctionnent comme deux chromosomes indépendants
Dégradation des facteurs contrôlant l'adhésion des chromosomes
homologues au moment de la formation du bivalent
Absence ou diminution du nombre de
chiasmas
Protéines de cohésion
Mauvais positionnement des
chromosomes sur le fuseau
Protéines motrices associées
au centromère
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Origine de la non disjonction
Maternelle ++++
Trisomie 21 (93 %), trisomie 13 (88 %), trisomie 18 (93 %), trisomie 16
(~ 100 %)
47,XXX (90 %)
Première division
Trisomie 21 (75 %), trisomie 16 (~ 100 %), 47,XXX (75 %)
Deuxième division
Trisomie 18 (60 %)
Paternelle
47,XYY (100 %), 45,X (80 %)
Mixte
47,XXY : 53 % origine maternelle et 47 % origine paternelle
Fréquence des anomalies chromosomiques
60 % dans les FCS du premier trimestre (15 % des grossesses reconnues)
1/2 trisomies
2/3 autosomiques : 16 (1/3), 21 (10 %), 22 (10 %) et 15 (10%)
1/5 monosomies X
1/3 polyploïdies (triploïdies +++)
5 % dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés
0,6 à 0,7 % des enfants vivants
Au moment du diagnostic prénatal : 50 % de trisomies 21
Spontanément seuls 20 à 25 % des zygotes trisomiques 21 arrivent à terme
Quand découverte anténatale, IMG dans environ 95 % des cas
Pour une paire chromosomique, chez un individu diploïde, les 2 chromosomes ou
segments de chromosome proviennent d'un seul et même parent
Hétérodisomie : DUP par transmission des 2 chromosomes homologues issus du
même parent
Isodisomie : DUP par duplication d'un chromosome de l'un des 2 parents
Conséquence d'une non-disjonction méïotique + rétablissement de la disomie
dans les cellules du zygote
Fécondation d'un gamète disomique par un gamète nullosomique pour le même
chromosome (complémentation gamétique)
Rare car nécessité de 2 non disjonctions
1 maternelle
1 paternelle
DISOMIE UNIPARENTALE (DUP)
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Duplication d'un chromosome dans un zygote monosomique pour ce même chromosome
Correction (ou réduction) de trisomie
(zygote trisomique puis perte d'un des
3 chromosomes intéressés par la trisomie) +++
Hétérodisomie en mosaïque
si correction plus tardive
Disomique
Disomique
Nullosomique
NullosomiqueCellule
germinale
Fécondation Zygote
Normal
Normal
Duplication
++++
DUP décrites dans la littérature Aucun phénotype particulier pour la majorité des chromosomes
Pathologies autosomiques récessives
Mucoviscidose par DUP (isodisomie) maternelle (mère hétérozygote, père
homozygote sain)
Gènes soumis à empreinte
Une partie de notre génome fonctionne différemment selon qu’il est
transmis par le père ou par la mère
Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend
de son origine parentale
Pour ces gènes les allèles maternels et paternels ne sont pas équivalents
et ne peuvent se remplacer
Une seule des 2 copies du gène est active = expression monoallélique
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Empreinte ?
Modification épigénétique
Absence de modification de la séquence de l'ADN
Modification transmise de façon stable lors des divisions cellulaires au
cours du développement et de la vie post-natale
Modification réversible dans les cellules germinales
maternelle
gène ne s’exprime pas
quand transmis par la mère
paternelle
gène ne s’exprime pas
quand transmis par le père
méthylation différentielle
copie inactive est méthylée
copie active est déméthylée
Gène avec empreinte paternelle
Gène avec empreinte maternelle
Effacement
Rétablissement
ovocyte
Maintien de l'empreinte dans
les cellules somatiques
Maintien de l'empreinte dans
les cellules somatiques
Cellules germinales
Syndrome de Prader-Willi / Syndrome d'Angelman
Délétion de la région 15q11-q13 (gènes contigus)
Disomie uniparentale
Autres anomalies
Empreinte paternelle
Empreinte maternelle
Syndrome de Prader Willi
Délétion paternelle de la région 15q11q13
hypotonie sévère, obésité, petite taille, hypogonadisme, retard mental
modéré (incidence 1/15 000 naissances)
empreinte maternelle
gène maternel inactif + délétion paternelle : aucun gène actif
DUP maternelle
Syndrome d'Angelman (happy puppet syndrom)
Délétion maternelle de la région 15q11q13
retard mental sévère, absence de langage, accès de rires inappropriés,
microcéphalie, convulsions (incidence 1/20 000 naissances)
empreinte paternelle
gène paternel inactif + délétion maternelle : aucun gène actif
DUP paternelle