anti hipertensivos

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ANTI-HIPERTENSIVOS

Hipertensão arterial ou hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença que se caracteriza pelo aumento da pressão arterial (níveis pressóricos elevados) acima dos valores de referência para a população mundial.

A hipertensão arterial é uma doença de origem multifatorial. Contudo, sabe-se que

a herança genética e fatores ambientais como obesidade, sedentarismo e estresse, são componentes fundamentais no desenvolvimento da doença hipertensiva. A hipertensão arterial tem sido reconhecida como o principal fator de risco para a morbidade e mortalidade causadas por doenças cardiovasculares.

Estudos epidemiológicos indicam que níveis elevados de pressão arterial (PA)

aumentam o risco de acidente vascular cerebral, doenças coronarianas, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal crônica. Entretanto, estudos realizados em adultos hipertensos demonstram que o tratamento efetivo da hipertensão arterial reduz significativamente o risco destas complicações.

O tratamento medicamentoso visa a reduzir os níveis de pressão para valores

inferiores a 140 mmHg de pressão sistólica e a 90 mmHg de pressão diastólica, respeitando-se as características individuais, a co-morbidade e a qualidade de vida dos pacientes.

Os medicamentos anti-hipertensivos de uso corrente em nosso meio podem ser divididos em 6 grupos:

Anti-hipertensivos – Prof. Fábio Carrasco

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O tratamento anti-hipertensivo pode ser realizado em monoterapia, através da utilização de um único fármaco anti-hipertensivo, ou em terapia combinada, isto é, através da associação de dois ou mais fármacos anti-hipertensivos de classes distintas.


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1. DIURÉTICOS Os diuréticos têm sido utilizados no tratamento de pacientes hipertensos durante as

últimas quatro décadas. São tão eficazes quanto a maioria de outros agentes anti-hipertensivos. Administrados como monoterapia ou em associação com outros agentes, constituem a base terapêutica para a maioria dos pacientes hipertensos.

São muito utilizados devido à sua eficácia, baixo custo e poucos efeitos colaterais. Além disso, apresentam efeito sinérgico quando associados a outros agentes anti-hipertensivos, diminuem a retenção de sal e de líquido causadas por outros anti-hipertensivos e são muito úteis em pacientes com deficiência cardíaca. O mecanismo anti-hipertensivo dos diuréticos está relacionado, numa primeira fase, à depleção de volume e, a seguir, à redução da resistência vascular periférica decorrente de mecanismos diversos.

Diuréticos utilizados no tratamento de hipertensão arterial podem ser divididos de acordo com o local do néfron em que eles atuam:

• Diuréticos que agem na Alça de Henle • Diuréticos que agem no túbulo distal - Tiazídicos • Diuréticos que agem no ducto coletor - Poupadores de potássio • Diuréticos osmóticos

Os tiazídicos são usualmente os de primeira escolha, geralmente em associação

com outros fármacos anti-hipertensivos. Os diuréticos de alça são indicados para pacientes com insuficiência renal, hipertensão resistente ou falência cardíaca.

Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena potência diurética, mas

quando associados a tiazídicos e diuréticos de alça são úteis na prevenção e no tratamento de hipopotassemia. O uso de diuréticos poupadores de potássio em pacientes com redução de função renal pode acarretar hiperpotassemia.

Uma característica comum a todos os diuréticos é a ação natriurética, que leva à diminuição do Na+ corporal total.


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1.1. DIURÉTICOS DE ALÇA – Diuréticos espoliadores de potássio Mecanismo de ação: Os diuréticos de alça são os mais potentes de todos os diuréticos. São fármacos que diminuem a reabsorção do sódio no ramo ascendente da alça de Henle, por inibir o sistema de transporte Na+, K+, Cl-. Esses diuréticos agem em local onde grande quantidade de sódio é normalmente reabsorvida. Assim sendo, a quantidade de excreção urinária de sódio e perda de liquido podem ser aumentadas consideravelmente por estes agentes. Os efeitos secundários do aumento da excreção de sódio são: excreção urinária aumentada (devido a gradiente osmótico) e aumento da secreção tubular distal de potássio. A excreção de íons cálcio e magnésio também é aumentada.

Os diuréticos de alça podem ser eficazes, mesmo em pacientes com a função renal seriamente comprometida. Os principais representantes desta classe são: bumetamida, ácido etacrínico e especialmente a furosemida.

A eficácia anti-hipertensiva dos diuréticos de alça é atribuída ao aumento da excreção de sódio e redução do volume plasmático.

O efeito diurético ocorre dentro de 15 minutos após a administração de dose intravenosa e dentro de 1 hora após a administração de dose oral. Aspectos farmacocinéticos da furosemida: O volume de distribuição da furosemida é de 0,1 a 0,2 litros por kg de peso corpóreo. Ela liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (mais de 98%), principalmente à albumina. Pode ser administrada por via intravenosa e oral. A furosemida é biotransformada no fígado, sendo conjugada ao ácido glicurônico. O tempo de meia-vida é de aproximadamente 2 horas. Indicações: Os diuréticos de alça são indicados para os casos de:

- hipertensão arterial leve a moderada - edema devido a distúrbios cardíacos (ICC), hepáticos e renais - edema pulmonar agudo - Insuficiência renal (com muita cautela!!!)

Efeitos adversos: Entre os efeitos indesejáveis dos diuréticos, ressalta-se fundamentalmente a hipopotassemia, por vezes acompanhada de hipomagnesemia (que pode induzir arritmias ventriculares), em muitos casos provocam disfunção sexual e câimbras (depleção de K+). A associação com fármacos nefrotóxicos pode conduzir à nefropatia. Contra-indicações:

São contra-indicados nos casos de: hipopotassemia severa; hiponatremia grave; e hipovolemia (com ou sem hipotensão) ou desidratação;


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1.2. DIURÉTICOS QUE ATUAM NOS TÚBULOS DISTAIS – Diuréticos espoliadores de potássio Os principais representantes deste grupo são: os tiazídicos (hidroclorotiazida, clorotiazida e ciclopentiazida) e seus similares (tiazídicos simile – relacionados às sulfonamidas) como a clortalidona e a indapamida. Do ponto de vista prático, todos podem ser considerados diuréticos tiazídicos. Mecanismo de ação:

Os tiazídicos, a clortalidona e a indapamida inibem a reabsorção de sódio na porção inicial do túbulo contornado distal, através da inibição do transportador Na+/K+. Consequente à redução da reabsorção de sódio ocorre a depleção de água, ou seja, perda de líquido (aumento da diurese). Apenas uma pequena fração do sódio filtrado é normalmente reabsorvida nesse local, o que pode explicar a limitada atividade natriurética dessa classe de diuréticos (menor excreção de sódio quando comparados aos diuréticos de alça). Assim como ocorre com os diuréticos de alça, há a depleção de potássio (K+).

Os tiazídicos ainda são as drogas mais utilizadas e de primeira escolha no controle

de pressão arterial. Além disso, o risco de induzirem à hipotensão postural é menor. Aspectos farmacocinéticos:

São bem absorvidos por via oral e estão disponíveis apenas em apresentações orais.

A eliminação é principalmente renal. O tempo de meia-vida é de aproximadamente 4 a 6 horas.

Efeitos adversos:

Pode ocorrer: hipopotassemia (que pode induzir arritmias ventriculares), disfunção sexual, câimbras (depleção de K+) e alcalose metabólica. 1.3. DIURÉTICOS QUE ATUAM NA PORÇÃO FINAL DO TÚBULO DISTAL E NO DUCTO COLETOR – Diuréticos poupadores de potássio

Os diuréticos poupadores de potássio são classicamente agentes anti-hipertensivos fracos, mas quando usados em associação com outros diuréticos (tiazídicos ou de alça) são benéficos em pacientes propensos à hipopotassemia.

Pertencem a esta classe a espironolactona, a amilorida e o triantereno. O mecanismo de ação da espironolactona deve-se a inibição competitiva da

aldosterona no final do túbulo distal e no duto coletor, levando ao bloqueio da reabsorção de sódio, que provoca um aumento na eliminação de água e sódio e a retenção de potássio. Já a amilorida e o triantereno não interferem com a ligação da aldosterona. O mecanismo de ação dessas drogas envolve o bloqueio dos canais de sódio localizados no túbulo distal e ducto coletor.

A eliminação do potássio é reduzida por diuréticos que agem na parte mais distal do néfron devido à diminuição da troca sódio–potássio. Por isso, são considerados


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diuréticos poupadores de potássio. Ao contrário, os diuréticos de alça e dos tiazídicos, que aumentam a excreção de potássio, são considerados diuréticos espoliadores de potássio (tendem a causar hipopotassemia).

Em determinadas situações, os diuréticos poupadores de potássio são

administrados em associação com os espoliadores de potássio como os tiazídicos, para manter o equilíbrio do potássio. Efeitos colateriais: Entre os efeitos indesejáveis dos diuréticos poupadores de potássio, ressalta-se a hiperpotassemia (hipercalemia), que pode induzir arritmias; e ginecomastia (crescimento das mamas). 1.4. DIURÉTICO OSMÓTICO

O manitol é um diurético osmótico. Ele eleva a osmolalidade do plasma sanguíneo e produz um aumento do fluxo de água a partir dos tecidos, inclusive o encéfalo e líquor, até o líquido intersticial e o plasma. Dessa forma, pode-se reduzir o edema cerebral, a pressão intracraniana elevada e o volume de pressão do líquor. Induz à diurese, já que não é reabsorvido no túbulo renal, e aumenta a osmolalidade do filtrado glomerular; facilitando a excreção de água. Deve ser administrado por via intravenosa, pois quando administrado por via oral tem atividade laxativa.


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2. INIBIDORES ADRENÉRGICOS 2.1. Agonistas dos receptores alfa-2-adrenérgicos São fármacos que atuam no sistema nervoso central, conhecidos como anti-hipertensivos de ação central. Seus principais representantes são a clonidina e a metildopa. Clonidina:

O efeito anti-hipertensivo central da clonidina é classicamente atribuído à ativação dos receptores alfa-2- adrenérgicos centrais. Ela atravessa a barreira hematoencefálica, induzindo então seu efeito hipotensor através da inibição da atividade simpática.

A clonidina é utilizada no controle da hipertensão arterial essencial leve ou moderada. Metildopa:

A metildopa é um pró-fármaco, ou seja, um precursor inativo que é metabolizado a

composto ativo que então exerce a ação anti-hipertensiva. A metildopa reduz a atividade do sistema nervoso simpático central por meio da

ativação de receptores alfa-2-adrenérgicos. Essa ação não é promovida diretamente pela metildopa, mas sim por seus metabólitos ativos formados no interior das vesículas das células nervosas.

Atualmente a principal indicação da metildopa é o tratamento da hipertensão em

mulheres grávidas. Nas grávidas o tratamento com metildopa diminui a pressão arterial e a freqüência

cardíaca da mãe sem produzir efeitos adversos na hemodinâmica fetal. Os principais efeitos indesejados são: sonolência, secura na boca e cefaléia.

2.2. Antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos

Bloqueiam os receptores alfa-1 adrenérgicos pós-sinápticos, reduzindo a resistência vascular periférica (redução da vasoconstrição, conduzindo à vasodilatação).

Os principais representantes desta classe são: prazosina, doxazosina.


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2.3. Antagonistas dos receptores beta-1-adrenérgicos – Beta-bloqueadores

Bloqueiam competitivamente os receptores beta adrenérgicos. Aqueles que atuam seletivamente nos receptores beta-1 são tidos como cardio-seletivos, pois atuam principalmente no coração e possuem menor incidência de efeitos colaterais, visto que são bastante seletivos. Por outro lado, há fármacos com menor seletividade de ação, conhecidos como beta-bloqueadores não seletivos, que bloqueiam tanto receptores beta-1 quanto beta-2. O bloqueio dos receptores beta-1 cardíacos reduz a frequência cardíaca e a força de contração (cronotropismo e inotropismo negativo).

Fármacos como o atenolol, metoprolol e bisoprolol são exemplos de bloqueadores beta-1 seletivos. No entanto na medida em que as doses são aumentadas há perda da seletividade. Propranolol, timolol e carvedilol são exemplos de beta-bloqueadores não seletivos.

Suspensão brusca desses bloqueadores pode provocar hiper-atividade simpática, com hipertensão rebote e taquicardia.

Os betabloqueadores são formalmente contra-indicados em pacientes com asma e

doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Eles podem provocar disfunção sexual e hiperglicemia, devido à inibição da glicogenólise.

Além de anti-hipertensivo o propranolol é indicado para casos de tremor essencial exacerbado, reduzir o tremor fino das mãos. Por tal o uso de propranolol é tido como doping em competições que exigem precisão, como o arco e flecha.


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3. VASODILATARES

A angina pectoris, também chamada angina do peito, é caracterizada por desconforto ou dor no tórax. A angina não é uma doença propriamente dita, mas o principal sintoma da doença arterial coronariana. A dor ocorre devido à falta de oxigênio no músculo cardíaco, especialmente após exercício ou fortes emoções, iniciando como uma sensação de aperto ou constrição no peito, podendo irradiar para o pescoço, mandíbula, ombros, braços e mãos.

A angina pode ser controlada com fármacos que melhoram a perfusão sanguínea do coração ou que reduzem as demandas de oxigênio.

Os fármacos vasodilatadores diretos são utilizados para o tratamento da angina,

pois melhoram a performance cardíaca pela diminuição do consumo de oxigênio (O2) durante o trabalho cardíaco, ou seja, induzem uma melhora da eficiência do órgão, produzindo maior trabalho com menor consumo de O2, secundário à diminuição da pré-carga.

Isto se dá devido à capacidade que os vasodilatadores diretos têm de relaxar o

músculo liso vascular, especialmente a dilatação dos grandes vasos. Além disso, causam a diminuição do retorno venoso e da pressão venosa central, reduzindo, desta forma, a pré-carga cardíaca. São exemplos de fármacos vasodilatadores diretos os nitratos orgânicos, incluindo nitroglicerina e seus derivados (isossorbida); nitroprussiato; minoxidil e hidralazina. Nitratos orgânicos Mecanismo de ação: Os nitratos orgânicos são doadores de óxido nítrico (NO), que é um potente vasodilatador. Quando atingem os vasos sanguíneos, os nitratos orgânicos são metabolizados e liberam óxido nítrico (NO), possivelmente por reações com grupos sulfidrilas teciduais. O NO ativa a enzima guanilato ciclase, que produz GMPc, um segundo mensageiro, resultando no relaxamento da musculatura lisa do vaso sanguíneo. Aspectos Farmacocinéticos da Nitroglicerina:

A nitroglicerina pode ser usada por via sub-lingual, oral ou intravenosa. O pico de concentração plasmática após administração via sub-lingual é de 4 minutos. Por isso, o alívio da dor é imediato. A meia-vida é de 1,5 minuto, sendo metabolizada no fígado. Efeitos Adversos:

Cefaléia severa, hipotensão postural e metahemoglobinemia.

O nitroprussiato é um fármaco fotossensível, devendo ser abrigado do contato direto com a luz, que pode produzir efeitos tóxicos, especialmente a intoxicação por cianeto, pela formação de cianometahemoglobina, que resulta em hipóxia tecidual.


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Os medicamentos do grupo dos vasodilatadores diretos, como a hidralazina e o minoxidil, atuam diretamente sobre a musculatura da parede vascular, promovendo relaxamento muscular com consequente vasodilatação e redução da resistência vascular periférica. 4. BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

A ação anti-hipertensiva dos bloqueadores dos canais de cálcio decorre da redução da resistência vascular periférica por diminuição da concentração de cálcio nas células musculares lisas vasculares.

Eles são divididos em 3 grupos: - Fenilalquilaminas: têm ações predominantemente sobre o coração. Ex.

verapamil - Diidropiridinas: apresentam ações predominantemente arteriolares

vasodilatadoras e pouca ou nenhuma ação cardíaca. Ex. nifedipina e anlodipina - Benzotiazepinas: têm ações predominantemente sobre o coração. Ex. diltiazem

Mecanismo de ação:

São substâncias antagonista dos canais de cálcio e, portanto, possuem a

capacidade de inibir a entrada de íons cálcio (Ca+) durante a despolarização da membrana do músculo liso e do músculo cardíaco, promovendo a vasodilatação. Aspectos farmacocinéticos:

Os bloqueadores dos canais de cálcio diltiazem, nifedipina e verapamil, possuem curta duração de efeito, tendo meia-vida plasmática de 1,5 a 7 horas. Por outro lado, a anlodipina tem longa duração de efeito, apresentado meia-vida plasmática de 35 a 45 horas. Indicações:

São indicados para os casos de angina pectoris estável, arritmias cardíacas e

hipertensão leve e moderada. Sua eficácia antianginosa é devida aos seus efeitos no suprimento e demanda de

oxigênio pelo miocárdio. Todos eles melhoram o suprimento de oxigênio para o miocárdio por dilatar as artérias coronárias. Além disso, diminuem a freqüência cardíaca e a contratilidade miocárdica, dessa forma, diminuem a demanda de oxigênio. Efeitos adversos:

Os mais comuns são vermelhidão, cefaléia, hipotensão, edema periférico e constipação intestinal.


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5. INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA – IECA

O primeiro inibidor da ECA, isolado de uma fração peptídica do veneno da Botrophs jararaca, foi inicialmente descrito há 50 anos por Maurício Rocha e Silva e Sérgio Ferreira (brasileiros), como um “fator potencializador da bradicinina”. O primeiro inibidor da ECA efetivo por via oral, o captopril, foi desenvolvido a partir dos estudos brasileiros pela indústria farmacêutica norte-americana Squibb, por Ondetti.

São representantes desta classe: captopril, enalapril, lisinopril, perindopril

Mecanismo de ação:

A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma metalo-protease capaz de produzir e clivar inúmeros substratos. Assim, é capaz de produzir o potente vasoconstritor angiotensina II, a partir da angiotensina I, além de inativar o peptídeo vasodilatador bradicinina. Embora a ECA possa ser isolada do plasma, sua localização mais proeminente é nas células endoteliais de todos os vasos sanguíneos. Ao inibir a ECA, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) impedem a formação da angiotensina II, que tem potente ação vasoconstritora, além de impedir a degradação de bradicinina, um potente vasodilatador. Consequentemente ocorre a vasodilatação e redução da resistência periférica, resultando na atividade anti-hipertensiva. Aspectos farmacocinéticos: Todos IECA possuem boa absorção quando administrados por via oral.

O enalapril e o perindopril são pró-fármacos, portanto necessitam ser biotransformados para que sejam convertidos à forma ativa. O captopril pode ser administrado via sublingual em casos de emergências hipertensivas. Indicações: Os IECA são indicados para o tratamento da HAS e insuficiência cardíaca. Efeitos adversos: Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se tosse seca (principalmente pelo captopril), alteração do paladar e reações de hipersensibilidade, hipotensão e hipercalemia. Contra-indicações: Não devem ser administrados a gestantes, devido ao risco de má formações fetais. Indivíduos afro-descendentes tendem a responder de maneira menos eficaz aos IECA.


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6. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II – ARA

Atualmente, estão disponíveis para uso clínico losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan e olmesartan.

Os ARAs possuem biodisponibilidade oral baixa (< 50%, exceto o irbesartan (70%)) e alta ligação às proteínas plasmáticas (> 90%). Grande parte dos ARAs é metabolizada pelo fígado e, por isso, deve-se ter cautela em pacientes com alteração da função hepática, especialmente para o telmisartan.

Estes fármacos antagonizam a ação da angiotensina II por meio do bloqueio

específico de seus receptores AT1 presentes nos vasos sanguíneos, reduzindo a resistência periférica.

Apresentam bom perfil de tolerabilidade e os efeitos colaterais relatados são

tontura e, raramente, reação de hipersensibilidade cutânea (“rash”).

Assim como os IECA, os ARAs também são contra-indicados na gestação.

anti hipertensivos

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