anti-inflamatórios não-esteroidais odonto 2012_2

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

Prof. Luciano Capettini

•2 grandes classes de anti-inflamatórios : •derivados glicocorticóides (corticóides)

• via sistêmica• via local (tópica)

•Ação direta ou indireta sobre a síntese de derivados do ácido araquidônico

prostaglandinas, leucotrienos

Os fármacos anti-inflamatórios

•anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs)

•Os AINEs inibem as ciclo-oxigenases

não atuam sobre as lipo-oxigenases ⇒ aumentam a síntese de leucotrienos

•Os corticóides inibem a via da fosfolipase A2Inibição das 2 vias metabolicas do ácido araquidonico

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa

Estímulo lesivo celular(físico, químico, biológico

Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares

Liberação e ativação de mediadores endógenos

cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HTpeptídeos: angiot, subst P e BK

acidose tecidualprodução de íons K+ e H+

Ativação do sistema do complemento

Resolução Cronificação

Amstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980

Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*

Reação inflamatória agudaalterações morfofisiológicasvasculares, infiltrado celular

*PGI2,PGE1, PGE2

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Sistema de termorregulação

Temperatura corporal

Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores

Centros Termorreguladores hipotalâmicos(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,

cininas, acetilcolina)

Fluxo sangüíneoGlândulas sudoríparasVentilação pulmonar

Pirogênios endógenos

Leucócitos e outras célulasPirogênios exógenos

Microorganismos

Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)

Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VDhipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Inibição periférica e central da atividade da enz ima c ic loox igenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).

Mecanismo de ação

Metabolismo de Fosfolipídeos - SFA

Fosfolipídeos

Fosfolipase A2

PAF

Ácido AraquîdônicoCiclooxigenases

COX-1COX-2

PGG2 PGH2 PGI2

Tromboxano Sintetase

TXA2

PeroxidaseProstaciclinaSintetase

PGF2αPGE2PGD2LTA4

5-lipooxigenase

LTB4LTC4

LTD4 LTE4LipoxinasA e B12-HETE

15-lipooxigenase

12-lipooxigenase

Eicosanóides:-Prostaglandinas- Tromboxanos- Leucotrienos

Ácido Linoléico

Mecanismo da ação antinflamatória

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971)

• inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977)• diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)

Mecanismo de ação anti-inflamatória

Mecanismo da ação analgésica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)

• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)

Mecanismo de açãoanalgésica

Mecanismo da ação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971)

Mecanismo de açãoAntipirética

COX-1

•enzima essencial constitutiva

•encontrada na maioria das células e tecidos

•produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas

Ciclo-oxigenases

COX-2

•formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNFα

•prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre

As prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)• inibição (PGI)

• relaxamento vascular (PGE2, PGI) • contração (PGF, TXA)

• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)• relaxamento (PGE)

• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)

As prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

• indução contração uterina (PGE, PGF2α)

• produção de febre (PGE2)

• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

(AINEs)

AINEs - SALICILATOS

HISTÓRIA

• Hipócrates (~400a.C.): consumo da casca do salgueiro

• Dioscórides (~60a.C.): tratamento de dores de garganta e ouvido

• Estudo da Royal Society (1763): estudo do efeito antipirético da casca do salgueiro.

AINEs - SALICILATOS

• infusão plantas da casca do salgueiro• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina• 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese• 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do

1899: registro ASPIRIN

A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos

(Salix alba vulgaris)

MECANISMO DE AÇÃO

PRINCIPAL• Inibição da atividade da COX

– Maior inibição de COX-1 do que COX-2 (100 vezes mais seletivo para COX-1)

• Inibição irreversível (acetilação no sítio catalítico da COX)

OUTROS• Inibição da migração celular;• Supressão de algumas funções dos neutrófilos e linfócitos T• Redução da permeabilidade vascular• Redução na produção de anticorpos

AINEs - SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• absorção VO (estômago e intestino delgado)

– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas• fatores que influenciam a absorção:

– composição, velocidade de desintegração e dissolução,– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

• constante de dissociação ( pKa= 3,5)– pH 2,5 - 91% não ionizada– pH 4,5 - 91 % ionizada

AINEs - SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• distribuição: livres e ligados a proteína plasmática

(albumina)• BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal,

saliva, fezes, leite, suor• excreção renal

– influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos

AINEs - SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• metabolização e excreção

– esterases mucosa GI (hidrólise)– conjugação com glicina e ácido glicurônico

Aspirina

ác. Salicílico

glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina)

(10% salicilato free)

AINEs - SALICILATOS

INDICAÇÕES CLÍNICAS

• Dor aguda– Efeito entre 650 e 1000 mg (mais eficaz que a codeína)

• Febre reumática• Artrite reumatóide• Febre

– Inibição da síntese de PGs em resposta à IL-1 no hipotálamo

• Agregação plaquetária– Inibição da síntese de TXA2

AINEs - SALICILATOS

TOXICIDADE– TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e

elevadas doses– intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,

náuseas, vômitos, anorexia)– ulceração da mucosa com sangramento– exacerbação na presença de etanol

AINEs - SALICILATOS

TOXICIDADE– mecanismo proposto:

– acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa

– liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos– diminuição síntese PG da microvasculatura

» isquemia localizada» anóxia celular

– diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção

perda sangue: dose 4-5g/dia, de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)

AINEs - SALICILATOS

TOXICIDADE– nefrotoxicidade

• ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol• 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial

nos pacientes artríticos– AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados

do indol, paracetamol• diminuição da função renal

– hepatotoxicidade• aumento níveis de transaminase• dose-dependente• pct doenças do tecido conjuntivo• reversíveis

AINEs - SALICILATOS

CONTRA-INDICAÇÕES• pelos efeitos anticoagulantes

– terapia anticoagulante– alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia,

deficiência vitamina K)– cirurgias

• pelos efeitos sobre aparelho GI– úlcera péptica– gastrite ou sangramento gastrintestinal

AINEs - SALICILATOS

AINEs - SALICILATOS

Diflunisal Salsalato Salicilato de metila

AINEs - SALICILATOS

Salicilato de sódio Salicilato de metila

Estado mórbido Possível efeito adverso do AASÚlcera gástrica sangramento,; hemorragiaAsma Crise asmáticaDiabetes Hiperglicemia ou hipoglicemiaGota Elevação dos níveis de ácido úricoGripe Síndrome de ReyeDistúrbios de coagulação Sangramento; hemorragia

AINEs – SALICILATOS

COPNTRA-INDICAÇÕES

Fármaco Possível interação com o AAS

Varfarina Sangramento / hemorragiaHeparina Sangramento / hemorragiaInsulina Hiperglicemia ou acentuação do efeito

hipoglicemianteHipoglicemiantes orais Aumento do efeito hipoglicemianteFenitoína Aumento da fração livreEtanol Sangramento / hemorragiaHipotensores Perda do efeito hipotensor

AINEs – SALICILATOS

INTERAÇÕES

AINEs – Derivados do Ácido propiônico

MECANISMO DE AÇÃO

PRINCIPAL• Inibição não-seletiva da atividade das COX – redução na

síntese de prostaglandinas• Efeito analgésico importante

ESPECÍFICOS

• NAPROXENO:– Inibição da migração celular;

• CETOPROFENO:– Inibição da liberação de enzimas lisossômicas

DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

FARMACOCINÉTICA• absorção peto TGI

– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 1-4 horas• fatores que influenciam a absorção:

– composição, velocidade de desintegração e dissolução,– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

• Transporte: 90% ligados a proteínas plasmáticas

DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

Ibuprofeno

• Metabolismo hepático (90%)• Meia-vida = 2h• Anti-artrítico• 5-15% dos pacientes apresentam efeitos GI indesejáveis• Baixa excreção no leite materno• Pode ser usado por gestantes até o terceiro trimestre• Dosagem:

• 400 mg a cada 4/6h


Ibuprofeno

• Analgésico• 400-600 mg de 4/4 a 6/6h• Dose diária máxima de 2400 mg• Dose diária habitual 1200 mg

• Pré ou imediatamente pós-operatório• Alívio de dor e edema• Associado ou não a outros analgésicos


AINEs – Derivados do indolIndometacina

• Potente inibidor de COX• Uso a curto prazo (intolerância)• Meia-vida = 2,5h• 90% liga-se a proteínas plasmáticas• Pico plasmático em 1-2 h• 10% é eliminado inalterado• Dosagem:

• 25 mg a cada 12/8h

AINEs – Derivados pirrólicosDiclofenaco

• Analgésico, anti-inflamatório e antipirético• Ligeiramente mais seletivo para COX-2• Meia-vida = 1-2h• 99% liga-se a proteínas plasmáticas• Pico plasmático em 2 h• Eliminação: 65% renal; 35% biliar• Dosagem:

• 100 a 200 mg a cada 8h

AINEs – Derivados do oxicamPiroxicam

• eficaz anti-inflamatório• Inibição da quimiotaxia de neutrófilos independentemente da

inibição das COX• Meia-vida = 50h• 20% apresentam efeito colateral• Pico plasmático em 3-5 h• Metabolismo e eliminação lentos• Dosagem:

• 20 mg por dia

AINEs – AcetominofenoParacetamol

• fraco anti-inflamatório; eficaz analgésico e antipirético;• Importante inibição de COX-3 no SNC;• Baixo impacto cardiovascular e sobre a coagulação• Meia-vida = 2h• Metabolismo hepático• Pico plasmático em 3-5 h• Dosagem:

• 650 a 1000 mg por dia (toxicidade em 2000/4000 mg)

AINEs – Acetominofeno

N-acetil-p-benzoquinoneimina

AINEs – Inibidores seletivos de COX-2

Ácido araquidônico

ProstaglandinasTXA2

ProstaglandinasPGI2

Proteção GIAgregação plaquetária

VasoconstriçãoFunção renal

Função renalVasodilatação

Inibição da agregação plaquetária

InflamaçãoDor

Febre

COX-2COX-1


COXIBEs

• Classe de fármacos mais rapidamente estudados e sintetizados para uso comercial;

• Promessa de eliminação dos desconfortos causados pelos inibidores não-seletivos de COX;

• Surgiram na década de 90 e muitos já foram retirados do mercado.

ETORICOXIBE E LUMIRACOXIBE: o uso nunca foi aprovado nos EUA apesar da seletividade de 100 a 200 vezes maior.


COXIBEs

• Redução de 50 a 60% dos casos de complicações graves to TGI relacionados ao uso de AINEs (ibuprofeno, naproxeno e diclofenaco);

• Uso prolongado de AINEs:• 100.000 hospitalizações/ano• 16.000 mortes/ano

• Complicações em odontologia ???


ROFECOXIBE: o uso prolongado (18 meses) aumentou significativamente os riscos de infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais.

VALDECOXIBE: o uso curto (10 dias) em pacientes que sofreram revascularização de miocárdio aumentou significativamente os riscos de infarto do miocárdio e outras complicações vasculares.

COXIBEs

Estudo Tratamento AAS (%) Risco CV população Duração

VIGOR(2000)

Rofecoxibe 50 mg

xxxxx 4% randomico 9 meses

APPROVe(2005)

Rofecoxibe 25 mg

20% 30% Adenoma coloretal

3 anos

CLASS(2000)

Celecoxibe 400 mg

20% 40% artrite 6 meses

APC(2005)

Celecoxibe 200 mg


33 meses

PreSAP(2005)

Celecoxibe 400- mg


33 meses

CABG(2003)

Parecoxibe 40mg

100% 100% Revascularização cardiaca

14 dias

AINEs – Inibidores seletivos de COX-2Celecoxibe

• Inibidor seletivo de COX-2• Baixo impacto GI• Meia-vida = 10-12h• Metabolismo hepático• Pico plasmático em 2-4 h• Dosagem:

• 100 a 200 mg 2x por dia• Associado ao desenvolvimento de tumores; uso em pesquisa

AINEs – Inibidores seletivos de COX-2Celecoxibe

• Único inibidor altamente seletivo de COX-2 disponível no mercado americano;

• Seletividade 8x maior;• Resposta semelhante aos AINEs para o tratamento de artrite;

DOR ODONTOLÓGICA

• Pós-cirurgias: 200 mg de celecoxibe < 400 mg ibuprofeno;• Reciomendação de dose de ataque de 400 mg de celecoxibe

seguido de 200 mg de 12/12h.• 400 mg de celecoxibe > 400 mg ibuprofeno


Rofecoxibe (VIOXX)

• Primeiro inibidor seletivo de COX-2;• Seletividade 35x maior;• Aprovado inicialmente pela FDA para o tratamento de dor aguda;• Meia-vida: ~17h• Não-inibe a agregação plaquetária;• Anti-inflamatório: 12,5 a 25 mg 1x ao dia;• Analgésico: 50 mg 1x ao dia;• Efeitos semelhantes ao ibuprofeno no tratamento de artrites de

quadril e joelho;• Mais potente (50 mg) que o celecoxibe (200 mg);• Retirado do mercado no Brasil em 2004.


Valdecoxibe e parecoxibe

• Valdecoxibe• Aprovado pela FDA em 2002• Seletividade 30x maior para COX-2;• Muito eficaz no tratamento da dor pós-cirurgica;• Efeitos cardiovasculares graves com 3 a 10 dias de uso pós-

operatório;• Retirado do mercado em 2005.

• Parecoxibe• Pró-fármaco do valdecoxibe• Muito eficaz no tratamento da dor pós-cirurgica;• Nunca teve o uso aprovado pela FDA.

Controle da dor Orofacial

Controle da dor Orofacial aguda

anti-inflamatórios não-esteroidais odonto 2012_2

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