ANTINEOPLASTIK

azalia arif - fkui

Neoplasia : sel yang mengalami transformasi dengan ciri-ciri - proliferasi yang tidak terkontrol

Pengobatan neoplasia :Bedah- Terapi hormonRadioterapi- ImmunoterapiKemoterapi

Ciri-ciri sel kanker :Tidak mengikuti perkembangan sel Invasi lokalCenderung menyebar ke bagian tubuh lainMorfologi sel kurang berdifferensiasiCenderung mempertahankan ciri-ciri jaringan sekitarMembelah lebih cepat dari sel NN

Prinsip kemoterapi :SelektivitasCell-destruction oleh obat

First order kineticDrug action and resistanceResistensi sel* u/ obat tunggal > sering * mutasi* dosis terbatas toksisitas * perubahan enzym dlm sel* adanya metabolisme alternatif * perubahan ambilan (uptake) obat

Kombinasi terapi Intermitenharus dipertimbangkana. tempat kerja obat berbedab. bekerja pada sel dalam fase yang berbedac. tidak menekan sumsum tulang pada interval pemberian kedua obat

harus dipilih :- obat yang efektif sebagai - toksisitas tidak overlap- keamanan kombinasi dapat diketahui- pemilihan berdasarkan perbedaan tempat kerja

Efek samping- sumsum tulang- gangguan saluran cerna : diare, ulkus pada mulut - rambut- penyembuhan luka yang lama- nefropati urat- sel germinal- jaringan lain

Terapi hormonalhormon kelamin antagonis hormon

Imunoterapi- stimulasi imunitas non-spesifik dengan vaksin- stimulasi imunitas non-spesifik dengan obat- interferon- pembentukan monoklonal antibodi dengan tissue culturePenilaian pengobatan- efektivitas- toksisitas- efek samping- pemeriksaan klinis rutin : * darah* radiologi

CELL CYCLECELL CYCLE SPECIFIC DRUGSNONSPECIFIC DRUGS- antimetabolit - alkilator- bleomisin- antibiotik- alkaloid vinca - cisplatin- nitrosourea

efektif u/ fraksi keganasanefektif u/ fraksi yang ber-berkembang cepatkembang cepat dan juga ygmis. kanker darahperkembangannya lambat mis. tumor yang solid

Klasifikasi Antineoplastikmenurut mekanisme aksi

ALKILATORANTIMETABOLITnitrogen mustardmetotrexat(mekloretamin)5-fluorourasilmelfalancytosin arabinosa = ara Csiklofosfamid6-merkaptopurinklorambusil6-tioguaninbusulfanhiroksiureaBCNU karmustinCCNU lomustinmetil CCNUcisplatin

ANTIBIOTIKHORMONdoksorubisinprednisonbleomisindietilstilmitomisinmedroksiprogesteronmitomisin-Ctamoxifenaktinomisin-Dleuprolidplikamisin

PENGHAMBAT MITOSISLAIN-LAINvincristinprokarbazinvinblastinL-asparaginaseVP-16interferonPaclitaxel, docetaxelEtoposid

SIKLUS SEL

fase mitosissel membelahkeadaan istirahat sel tidak membelahsintesis komponensel yang perlu u/mitosis

sintesis enzim ygperlu u/ sintesis DNAreplikasi DNASG2G1MG0

MEKANISME AKSI ANTINEOPLASTIK DNA Biosintesis PirimidinBiosintesis PurinANTI METABOLITmenghambat pembentukan/polimerisasi asam deoksinukleat sintesis DNA tergangguANTIBIOTIKmemecah/mengikat DNAALKILATORCROSS linkingDNAPENGHAMBAT MITOSISmenghambat tubulin & menghambat fungsi mikrotubulin

ALKILATORmerupakan obat pertama u/ keganasankimia (gugus alkil) penting u/ mekanisme aksisangat efektif

Sitotoksik mengikat berbagai konstituen selAlkilasi DNA sitotoksik u/ sel sel Radiomimetik o.k. membentuk sejenis ionizing radiationTidak membedakan siklus sel- istirahatToksik u/ semua sel yang berkembang cepatU/ berbagai jenis kanker limfosit kombinasi dengan obat lain + Ca solid

MEKLORETAMINsuatu nitrogen mustar dikembangkan pada PD I u/ keperluan perangsuatu antileukemia potensial

tetapi ternyata menimbulkan limfositopeniaNitrogen mustar mempunyai 2 fungsi o.k. terikat di 2 tempat

Tempat kerja* masuk ke dalam sel melalui ambilan kolin* efek sitotoksik alkilasi N7 guanin nitrogenmenyebabkan cross linkedantara 2 rantai DNA

rantai rusak atau miss coding* alkilasi terjadi pada sel dalam siklus & sel yang istirahat cell cycle non specific* sel yang berproliferasi > sensitif terutama pada fase G1 dan S

Resistensi* timbul karena terjadi perbaikan DNA* me permeabilitas obat

Indikasi* u/ peny. Hodgkin bagian dari th/ MOPPmetkloretamin, oncovin, prednison, prokarbazin* juga u/ tumor solid

Farmakologi* metkloretamin sangat tidak stabil* dilarutkan segera akan dipakai IV* bila terjadi ekstra vasasi kerusakan jaringan hebat

Efek samping* muntah hebat sentral* depresi sumsum tulang - imunosupresan

SIKLOFOSFAMIDTempat kerja* suatu nitrogen mustar hidroksilasi oleh enzim P450

yang akan pecah jadi 2 bentuk aktif : fosforamid & acrolein

interaksi dengan DNA efek sitotoksikResistensiperbaikan DNA & me permeabilitas obat

Indikasi* broad spektrum digunakan tunggal / komb.* limfoma Burkitt & Ca payudara* u/ peny. lain : sindroma nefrotik artritis rematoid

Farmakologi = diberi p.o.* hidroksilasi oleh P450 fosforamid

jaringan target

alkilator aktif* ekskresi sebagian dlm bentuk utuh melalui feces & urin

Efek samping* g.i.t : m-m-d* depresi sumsum tulang* sistitis yang disertai perdarahan

fibrosis kandung kemih* komplikasi sekresi ADH hidrasi harus di monitor

intoksikasi airFurosemid dapat mencegah retensi air* amenore, atrofi testis & steril* keganasan sekunder setelah bertahun-tahun kemudian

NITROSO UREA Lomustin & Karmustin

Tempat kerja* efek sitotoksik o.k. sebagai alkilatormenghamat replikasi DNA RNA sintesis protein* sitotoksik hanya pada sel yang membelah sel yang istirahat dapat terhindar bila RNA diperbaiki

Resisten : mekanismenya tidak diketahui

Indikasi :* penggunaan terbatas* dapat berpenetrasi ke SSP lipofilik* u/ glioma maligna

Farmakologi : karmustin IV & Lomustin - PO* metabolisme ekstensif* pemberian bersama fenobarbital efek sitotoksik* ekskresi melalui ginjal

Efek samping :* delayed hematopoetic depression* peng. lama aplastik anemia toksik thd. ginjal

STREPTOZOTOCIN

Tidak spesifikKerja : ~ Karmustin & LomustinEfek samping : toksik terhadap ginjal & hati, mual & muntahPemberian : IVIndikasi : Ca pankreas

BUSULFAN

Tidak fase spesifikAlkilator terhadap DNA tu/ sel granulosit Resisten : ambilan selular & perbaikan DNA Pemberian : POIndikasi : leukemia mielositik kronik

ANTIMETABOLITMETOTREXAT

m.k. : fase S; juga menghambat sel G1 mencegah masuk ke fase S Menghambat folat dengan menghambat folat reduktase

u/ tetra hidrofolat

Resistensi : ambilan obat produksi dihidrofolat reduktase

Efek samping : * depresi sumsum tulang* stomatitis - ulkus peptik - nefrotoxik* hepatotoxik - sirosis* mual muntah - diare* infiltrasi paru

Farmakokinetik :* PO IV intratekal - intraarteri* retensi jaringan lama* ekskresi bentuk utuh dalam urin* monitor kadar serum

Indikasi :* LLA pada anak* psoriasis & RA* Osteosarkoma* koriokarsinoma* limfoma burkit & non hodgkin* Ca payudara kepala - leher

LEUKOVORIN

diberi setelah mtx untuk menolong sel

N

ANALOG PURIN - MERKAPTOPURIN

m.k. : dimetabolisme jadi 6-MP ribose fosfat yang menghambat transformasi inosinat adenilat/guanilatResistensi : degradasi MPRPToksik : m m depresi sumsum tulangFarmakokinetik : * PO bervariasi * absorpsi tidak sempurna * metabolisme ekstensifInd. : leukemia akut & LLA kambuhan pemberian bersama alopurinol kadar dosis MP

ANALOG PURIN - TIOGUANIN

Ind. : LMA di komb. dgn daunorubisinsitarabinEfek samping : * depresi sumsum tulang * hepatotoksik * gangguan g.i.t

Katabolisme tidak diganggu alopurinol

ANALOG PURIN 5-FLUDROURASIL-5FU

S-G1 fase spesifikm.k. : sintesis DNA gangguan perkembangan sel sel Resistensi : uridin kinaseEfek samping : * m.m.d & anoreksia - ulkus * depresi sumsum tulang * alopesia dermatitis - fotosensitifFarmakokinetik : IV PO intra arteri t pendek metab. ekstensifInd. : * tumor solid * Ca kulit * topikal u/ keratosis akibat matahari

FLOXURIDIN ~ 5 FU IV u/ tumor sal. cerna SITARABIN = ARA-C

S-G1 fase spesifik Efek samping : * depresi sumsum tulang * gangguan g.i.t m.m.d.Farmakokinetik : IV metab. di hatiIndikasi : * leukemia akut * tidak digunakan u/ tumor solid

FLUDARABIN : LLK B cellEfek samping : m.m.d & demam depresi sumsum tulang

ANTIBIOTIK DAKTINOMISIN

Merupakan AB pertama u/ kemoterapi neoplasmam.o.a : masuk ke double helix & terikat pada asam deoxyguanilat komplek daktinomisin dgn DNA DNA pecahResistensi : perbaikan DNA neoplasma pengeluaran AB dari selInd. : * komb. dgn pembedahan & vincristin u/ Wilms tumor * komb. dgn mtx u/ koriokarsinoma & sarkoma jaringan lunak

Farmakokinetik : IV kadar di hati tinggi metab hati ; eks empedu sebagian : urin

Efek samping : * depresi sumsum tulang * g.i.t m.m.d & stomatitis * alopesia * sensitisasi & inflamasi thd. radiasi

DOXORUBISIN DAUNORUBISINADRIAMISIN

Gol. AB Antrisiklinm.o.a : * terutama fase S * menghambat sintesis DNA RNA * obat mengikat membran sel

mengganggu aktivitas fosfatidil inositol

* pembentukan radikal O2 melalui peroksidasi lipid

Resistensi : * ambilan seluler & pengeluaran glikoprotein * P450 sitokrom reduktase & perbaikan DNA

Indikasi : DOXO - berbagai karsinoma & sarkoma al. leukemia limfositik- Ca payudara & paru- penyakit Hodgkin

Efek samping : Kardiotoxic DAUNO leukemia mielositik akut

Farmakokinetik :Abs & distr : - IV, ekstravasasi nekrosis - terikat protein plasma - distribusi luas tdk msk SSP

Fkinetik : metabolit masih bersifat sitotoksik

Ekskresi : - hati , - ginjal (sedikit) dosis disesuaikan pada ganggguan ginjal - warna merah pada urin

BLEOMISIN

Kerja : merusak DNA melalui proses oksidasi bersifat Cell Cycle SpecificResistensi : blm jelas, mungkin karena perbaikan DNAIndikasi : * tumor testis bersama vinblastin * cure rate 90% - dpt bila di(+) cisplatin * juga efektif u/ Ca sel skuamosa & limfomaFarmakokinetik :pemberian : SK IM IV intracavityobat terlokalisasi di epitel organ : kulit, paru, peritoneum, jaringan limfaEkskresi : dalam bentuk utuh filtrasi glomerulusperlu penyesuaian dosis pada gangguan ginjal

PLIKAMISIN

Relatif toksik pada osteoklasMe kadar kalsium plasma pada hiperkalsemia terutama pd Ca tulang

Efek samping & toksik : perdarahan & depresi sumsum tulang gangguan hati & ginjal

MITOMISIN

u/ berbagai tumor solid efektivitas terbatas efek kardiotosik doxorubisin bila diberi dalam kombinasi

ANTIMITOTIKAlkaloid Vinca dari tanaman vinca rosea / alba

m.k. : * mengikat mikrotubulin metafase dihambat * paling aktif pd saat mitosisObat : Vinblastin (Vb) Velban IV E.S : * depresi sumsum tulang * toksik thd neuron Vincristin (Vc) - Oncovin IV * < toksik thd ssm tulang dibandingkan Vb gangg neurologik * u/ leukemia pd anak di komb. dgn kortikosteroid u/ menginduksi remisi * tdk ada resistensi silang dgn vinblastin Vb + bleomisin & cisplatin : Ca testis, Hodgkin, limfoma

EPIPODOPHYLOTOXIN

Di dapat dari tanaman Mayapplem.o.a : * menghambat sel pada fase S * mencegah sel masuk fase G2 * mungkin obat ini bekerja melalui penghambatan toposiomerase II dari DNAM2 phase spesifik

Obat : Etoposid (VP16)Efek samping : * depresi Sumsum tulang * stomatitis eritema * Rx analifilaksis

Farmakokinetik : T panjang & bifasik

Indikasi : Ca testis & Ca paru kombinasi dgn bleo + cisplatin Ca payudara, kaposis sarkoma

HORMON

Tamoxifen* antagonis estrogen* menghambat est. endogen yg menstimulasiperkembangan tumor* u/ tumor yang estrogen dependen Ca payudaraProgestin * Ca endometrium, Ca ginjal yang metastasis* Ca payudara* mek. kerja ?Estrogen u/ Ca prostat

Androgen Ca payudara, Ca ginjal, m.k. ?Leuprolid * analog GNRH release gonadotropin* u/ Ca prostat lanjutFlutamid* antagonis testosteron efek leuprolid* menghambat eks. akibat sekresi FSH-LH karena pemberian leuprolidAdenokortikosteroid* menghambat DNA sintesis protein & mitosis* u/ LLA LLK multiple mieloma- leukemia mielogenik- limfoma- Ca payudara

ESTROGEN

karsinoma prostat yang androgen dependentefektif bila bersama orchiectomy karsinoma payudara wanita juga baik + orchiectomyDosis >> - karsinoma payudara wanita menopause

ESTRAMUSTIN

Mustar nitrogen yg ber-estrogenMek ??E.s. ~ estrogenT/ paliatif u/ karsinoma prostat akut

Androgen

kanker payudara pada wanita pre-post menopause

Gonadotropin

kadar gonadotropin & testosteron darahefektif u/ kanker prostat

LAIN-LAINL. asparaginase

m.o.a : * menghidrolasi L. Asparaginase aspartat * bila tidak ada asparaginase sel matiE.s./toksik: * supresi sumsum tulang baik dalam komb. dengan anthracycline idarubisin daunorubisin)- terapi tambahan : transfusi bleedingfilgastrim memperpendek periode neutro-penia AB memberantas kuman

Chronic myelogenous leukemia (CML)- tujuan terapi granulosit ke normal

- transduction inhibitor imatinib first-line T/

- imatinib memperlihatkan respons hematologik yang sangat baik

- terapi lain : interferon- , busulfan alkylating agent oral, hidroksiurea

Azalea - selesai