anti mulleriana

Marcador de reserva ovárica

en la infancia y la adolescencia

Hormona Anti-Mülleriana (AMH)

Rodolfo Rey

Centro de Investigaciones

Endocrinológicas (CEDIE)

Hospital de Niños “R. Gutiérrez”

Buenos Aires

Histología, Biología Celular,

Embriología y Genética

Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

[email protected]

Marcador de función ovárica


� ¿Qué es la AMH?

� La AMH en el ovario: generalidades y funciones� La AMH en el ovario: generalidades y funciones

� La AMH sérica como marcador de la función ovárica

� La AMH como marcador post-tto. oncológico

AMH-R

DIFERENCIACION SEXUAL FETAL

TESTICULO Cond.AMH REGRESION

MesodermoIntermedio

CrestaGonadal

Cél.

DHT

MASCULINO

EpidídimoCond. defereteVesícula Seminal

T

TESTICULO Cond.Müller

Cond.Wolff

Seno UrogenitalGenitales Externos

AMH REGRESIONCél.

Sertoli

Cél.Leydig

Trompas de FalopioÚtero

1/3 sup. Vagina

AMH en el ovario

OVARIO

Cél. Granulosa

TESTICULO

Cél. Sertoli =Expresión

AMHVigier et al, 1984

� Detección más temprana :ovario fetal 23 semanas

Kuiri-Hänninen et al, 2011

Rey et al, 2000Age (yr)

0 10 20 30 40 50

pmol/l

0

20

40

60

80

100

120

97

350

n = 442Serum AMH

AMH ELISA ® - Beckman-Coulter Immunotech

SE MIDE EN: SUERO o PLASMALIQUIDO FOLICULAR LIQUIDO SEMINAL

Se requieren 25 µµµµl de SUERO o PLASMA~ 0,5 ml SANGRE

AMH/MIS ELISABeckman-Coulter-Immunotech

~ 0,5 ml SANGRE

SENSIBILIDAD:1 pmol/l ( = 0,15 ng/ml)

COEFICIENTE DE VARIACION INTRA-ENSAYO36 pmol/l 5.3%245 pmol/l 5.1%

COEFICIENTE DE VARIACION INTER-ENSAYO31 pmol/l 8.7%257 pmol/l 6.6%

AMH SERICA EN MUJERES

AMH/MIS ELISA – Beckman-Immunotech ® vs. Beckman-DSL ®

Fréour et al. Clin Chim Acta (2007)

AMH sérica en mujeres adultas

6

4

2

0

AMH(ng/mL)

AMH duranteel ciclo menstrual

0Folicular

tempranaPeri-ovul.

Lútea

Cook et al, 2000

AMH sérica en mujeres adultas

6

4

2

0

Serum AMH(ng/mL)

< 25 25-30 30-35 > 35

Age (yr)

AMH inreproductive age

Time prior to FMP (yr)

Sowers et al. 2008

Age (yr)

de Vet et al, 2002

� AMH marcador de reserva folicular

� AMH no det. 5 años antesdel Ultimo Período Menstrual

Broer et al. 2010

AMH : marcador de reserva folicular

45

30

AMH sérica(pmol/L)

N°°°° de Folículosantrales pequeñosvs. r p

AMH 0.74 0.0001

Inh B 0.29 0.001

r = 0.74

30

15

00 10 20 30 40

N°de Folículos antrales pequeños

Inh B 0.29 0.001

E2 -0.08 NS

LH 0.05 NS

FSH -0.29 0.001

Fanchin et al., Hum Reprod (2003)

AMH sérica: valores de referencia en mujeres

AMHpmol/l120

n = 44218

ng/mL

Días 2-3 Días 30-33

AMH (pmol/l) 7,4 ± 6,3 18,2 ± 21,3

Inhibina B (ng/l) 0 ± 0 125 ± 41

FSH (UI/l) 0,17 ± 0,15 6,65 ± 7,01

LH (UI/l) 0,10 ± 0,11 0,49 ± 0,66

Bergadá, Milani et al.

JCEM (2006)

AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech ®Hagen et al. JCEM (2010)Edad (años)

0 10 20 30 40 500

20

40

60

80

100

97

3

50

0

3

6

9

12

15

n = 442

60

80

100

120

AMH(pmol/l)

AMH sérica: valores de referencia en mujeres

30

40

50

60

AMH(pmol/l)

n = 31

AMH en la Pubertad

0

20

40

AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech ®

AMHEstadios de Tanner

M 2 M 3 M 4 M 5

pmol/Lp3

ng/mL

6,8

0,95

6,0

0,84

5,5

0,77

3,2

0,45

pmol/Lp50

ng/mL

20,8

2,91

16,7

2,34

10,9

1,53

9,6

1,34

pmol/Lp97

ng/mL

37,3

5,22

46,1

6,46

43,9

6,15

30,3

4,24

M 2 M 3 M 4 M 50

10

20

30

AMH sérica : Varones vs. Mujeres

1200

800

(pmol/L)1600

165

110

(ng/mL)220

400

0

AMH/MIS ELISA Immunotech-Beckman ®

55

0

FALLA OVARICA PREMATURA

Tests de reserva folicular ovárica

Lutchman Singh et al. Hum Reprod Update (2004)

FOLICULOGENESIS

Ovo-gonia

MitosisMeiosis

Ovo-cito I

Atresia

~14 días

~10 meses

Folículo

Primordial

Ovo-cito I

Células Foliculares

Folículo

Primario

Ovo-cito I

Folículo

Preantral(Secundario)

Ovo-cito I

Folículo

Antral

Ovo-cito I

Teca

Ovocito II

Folículo

Pre-ovulatorio

(de Graaf)

Selección inicial: Reclutamiento de los folículos en reposo

Independiente de gonadotrofinas

Desde la vida fetal hasta la adultez

(Secundario) Folículo

Antral(Terciario)

Selección cíclica:

De los folículos en crecimiento

Dependiente de gonadotrofinas

En cada ciclo


FACTORES EXOGENOS • Infecciosas : Ooforitis urliana

• Iatrogénicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida

FACTORES ENDOGENOS • Aberraciones cromosómicas• Mutaciones génicas

Etiologías

• Depleción ovocitaria

• Formación de escasos folículos: Galactosemia

• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner, Pre-mutación FRAX

• Destrucción folicular: Infecciones, drogas, radiaciones

• Pérdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas

Patogenia

MIXTAS • Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes

• Enzimáticos : Galactosemia

AMH in Turner syndrome

� Undetectable-very low AMHin most 45,X �� no follicles

absent puberty

Hagen et al. JCEM (2010)

� Low-normal AMH in few 45,X and other Turners�� follicles present

spontaneous puberty





Etiologías



• Atresia folicular acelerada: Sme. Turner



Patogenia



HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) Sme. TurnerAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª

AMH : marcador del nº de folículos

AMH : marcador del pool folicular

Efecto de la quimioterapia en mujeres con cáncer de mama

Anderson et al. Hum Reprod 2006

� AMH : marcador confiable de la reserva ovárica luego de la quimioterapia


Efecto de la quimioterapia en la infancia : mujeres con ciclos espontáneos

Bath et al. Hum Reprod (2003)


AMH Ovarianvolume

Efecto de la quimioterapia en la infancia

Bath et al. Hum Reprod (2003)

� Quimioterapia en la infancia : afecta la reserva ovárica en la adultez

Nx Chemo Nx Chemo

� La afectación está en relación con el n°de ciclos de quimioterapia recibidos

Van Beek et al. JCEM (2007)


Efecto de Triptorelina en pacientes que reciben quimioterapia

Loverro et al. Hematology (2007)

� Agonista de GnRH : ¿efecto protector sobre la reserva ovárica ?


Lie Fong et al. Hum Reprod (2009)

Mujeres tratadas por cáncer en la infancia


Transplante ovárico ortotópico

% p

acie

nte

s co

n t

eji

do

fu

nci

on

al

AMH No detectable

AMH detectable

Janse et al. JCEM (2011)

� AMH sérica luego del transplante ovárico ortotópico post-tto. gonadotóxico : utilidad limitada para predecir duración del transplante y chances de embarazo

% p

acie

nte

s co

n t

eji

do

fu

nci

on

al

Meses


AMH en Ginecología Infanto-Juvenil

� Marcador de folículos pequeños �� reserva folicular

� Predictor de presencia folicular / desarrollo puberal en disgenesias (FOP)

� Marcador de reserva folicular en FOP adquiridas (quimio/radioterapia, etc.)� Marcador de reserva folicular en FOP adquiridas (quimio/radioterapia, etc.)

� Quimio/radioterapia en infancia afectan la reserva folicular

� Relación con el n°de ciclos de quimioterapia

� Relación con la radioterapia abdominal (o corporal total)

� Efecto protector de los agonistas de GnRH ??

� Limitado valor para predecir duración funcional del transplante ovárico ortotópico

Declaración de Conflictos de intereses:

1. Subsidios de INSERM (France), CONICET y ANPCyT (Argentina)

2. Royalties (patente AMH ELISA®) de Beckman e INSERM

3. Incentivos (dosajes de AMH) de CONICET

Rodolfo ReyCentro de Investigaciones Endocrinológicas

División de Endocrinología, Hospital de Niños “R. Gutiérrez”

Buenos Aires ARGENTINA

ARGENTINAARGENTINAHosp. Niños Ricardo Gutiérrez (Buenos Aires)Hosp. Niños Ricardo Gutiérrez (Buenos Aires)Romina GRINSPON Romina GRINSPON Ignacio BERGADA Ignacio BERGADA Patricia BEDECARRAS Patricia BEDECARRAS Stella CAMPO Luz ANDREONE Stella CAMPO Luz ANDREONE M. Gabriela ROPELATO M. Gabriela BALLERINIM. Gabriela ROPELATO M. Gabriela BALLERINIClaudia AYUSO Viviana OSTAClaudia AYUSO Viviana OSTA

Hosp. Niños Pedro de Elizalde (Buenos Aires)Hosp. Niños Pedro de Elizalde (Buenos Aires)Verónica FIGUEROA GACITUA Andrea FORRESTER Carlos MILANIVerónica FIGUEROA GACITUA Andrea FORRESTER Carlos MILANI

Laboratorio Milani (Junín)Laboratorio Milani (Junín)

AGRADECIMIENTOS

Laboratorio Milani (Junín)Laboratorio Milani (Junín)Carlos MILANICarlos MILANI

CHILECHILEIDIMI, U. ChileIDIMI, U. ChileEthel CODNER Ana ROCHA Verónica MERICQ M. Isabel HERNANDEZEthel CODNER Ana ROCHA Verónica MERICQ M. Isabel HERNANDEZGermán IÑIGUEZGermán IÑIGUEZ

Fac. Medicina Occidente, U. ChileFac. Medicina Occidente, U. ChileTeresa SIR PETERMANNTeresa SIR PETERMANN

GRACIAS POR LA ATENCION !GRACIAS POR LA ATENCION !

FOLICULOGENESIS

Ovo-gonia

MitosisMeiosis

Ovo-cito I

Atresia

~14 días

~10 meses

Folículo

Primordial

Ovo-cito I


Folículo

Primario

Ovo-cito I

Folículo


Ovo-cito I

Folículo

Antral

Ovo-cito I

Teca

Ovocito II

Folículo

Pre-ovulatorio

(de Graaf)

Selección inicial: Reclutamiento de los folículos en reposo

Independiente de gonadotrofinas

Desde la vida fetal hasta la adultez


Antral(Terciario)

FOLICULOGENESIS

Ovo-gonia

MitosisMeiosis

Ovo-cito I

Atresia

~14 días

~10 meses

Folículo

Primordial

Ovo-cito I


Folículo

Primario

Ovo-cito I

Folículo


Ovo-cito I

Folículo

Antral

Ovo-cito I

Teca

Ovocito II

Folículo

Pre-ovulatorio

(de Graaf)


Antral(Terciario)

Epifano, TEM, 2002

FOLICULOGENESIS

Ovo-gonia

MitosisMeiosis

Ovo-cito I

Atresia

~14 días

~10 meses

Folículo

Primordial

Ovo-cito I


Folículo

Primario

Ovo-cito I

Folículo


Ovo-cito I

Folículo

Antral

Ovo-cito I

Teca

Ovocito II

Folículo

Pre-ovulatorio

(de Graaf)


Antral(Terciario)

Epifano, TEM, 2002

FOXL2

FOLICULOGENESIS

Ovo-gonia

MitosisMeiosis

Ovo-cito I

Folículo

Primordial

Ovo-cito I


Folículo

Primario

Ovo-cito I

Atresia

Epifano, TEM, 2002

FOXL2

AMH muy baja o N.D.= FOP prepuberalo peripuberal

FOXL2

3q23

Diferenciación cél. Foliculares

BPES I :blefarofimosis, ptosis, epicantus inversus + POF

BPES II: sin POF

FALLA OVARICA PREMATURA FACTORES ENDOGENOS

• Aberraciones cromosómicas

• Mutaciones génicas

POF 1-2%

POF 6-19%

Davison, Clin Endo, 1999

Sullivan, Hum Reprod, 2005

POF 1%

POF 6-19%

AMH baja = FOP en adultezSpath et al. Hum Reprod, 2011





Etiologías






Patogenia



HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) BPESINICIO FETAL / POSTNATALDISFUNCION GONADAL GLOBALAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª/2ª






Etiologías

HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) QuimioterapiaINICIO POSTNATALDISFUNCION GONADAL GLOBAL






Patogenia



DISFUNCION GONADAL GLOBALAusencia de pubertad – Amenorrea 1ª/2ª


OTRAS CAUSAS DE HIPOGONADISMO

HH (Hipotalámico o Hipofisario)FACTORES EXOGENOS • Funcionales : Anorexia nerviosa, etc.

• Tumorales : Tumores SNC

PrimarioGENÉTICOS

Patogenia �� Sin depleción de folículos primordiales y primarios

GENÉTICOS • Insensibilidad a gonadotrofinas : mutación R-FSH, etc.

AMH normal

Luisi et al. Gynecol Endocrinol (2011)

anti mulleriana

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