anti tbc

Fármacos antituberculososJ. Honorato Pérez, M. Escolar Jurado, E. García Quetglas y J. R. Azanza PereaServicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

N

CONHNH2

Fig. 1. Isoniazida.

Introducción

El tratamiento de la enfermedad tubercu-losa ha adquirido en los últimos años unascaracterísticas muy peculiares debido fun-damentalmente a la aparición de bacteriasresistentes a la quimioterapia, que clási-camente venía empleándose en el trata-miento de los pacientes tuberculosos.El fenómeno de las resistencias de Myco-bacterium tuberculosis no es nuevo, y haido evolucionando a lo largo de los añossegún los fármacos que se empleaban conmás frecuencia en una determinada época.Sin embargo, el fenómeno de la multirre-sistencia al menos a isoniazida y rifam-picina, y en algunas cepas de Mycobac-terium tuberculosis hasta a los cincofármacos más utilizados (isoniazida, es-treptomicina, rifampicina, etambutol y pi-razinamida), que se ha producido en es-tos años, es especialmente peligroso en laactualidad debido a la falta de fármacosalternativos y eficaces.Aunque no parecen estar muy claras lascausas que provocan la aparición del fe-nómeno de multirresistencias, es posibleque pueda ponerse en relación con unacierta falta de rigor en la utilización de losfármacos antituberculosos durante pasa-das décadas, en las que parecía que esteproblema estaba solucionado por comple-to y fácilmente. Otro factor importante hasido la aparición del síndrome de inmu-nodeficiencia adquirida (SIDA), ya que lospacientes que lo padecen son un terrenode fácil asentamiento no sólo de infeccio-nes por Mycobacterium tuberculosis sinode otras micobacterias atípicas con menossensibilidad a los fármacos. El tratamien-to de estos pacientes es: especialmente di-fícil, tiene escasa eficacia, porcentajes decuración muy bajos y fácil desarrollo deresistencias. El problema es que, una vezproducida la multirresistencia a dos o másfármacos, estas cepas pueden transmitir-se a otros enfermos ocasionando una tu-berculosis inicialmente multirresistente1, y

Medicine 1998; 7(84): 3931-3942

no sólo con mayor capacidad para afectara individuos inmunodeprimidos con posi-tividad al virus de la inmunodeficienciahumana (VIH), sino a personas inmuno-lógicamente normales. Nos encontramospues ante verdaderos reservorios huma-nos multirresistentes que pueden ser fuen-tes de infección muy peligrosas si no sediagnostican y tratan lo más rápida y efi-cazmente posible2.La aparición del fenómeno de multirresis-tencias trae como consecuencia que lostratamientos sean cada vez más largos,más tóxicos, más frecuentemente inefica-ces y más caros, por lo que conviene co-nocer con detalle las características másimportantes de los fármacos que se em-plean en estos enfermos.

Fármacos antituberculososde primera líneaLos fármacos de primera línea en el tra-tamiento de la infección tuberculosa, esdecir, los medicamentos con los que enprincipio debe comenzarse el tratamientoson: isoniazida, rifampicina, etambutol,estreptomicina y pirazinamida.

Isoniazida

Es la hidrazida del ácido isonicotínico (fig.1), y desde su introducción en 1952 hasido el fármaco antituberculoso más utili-

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zado. En la actualidad continúa siendoprobablemente el mejor fármaco de estegrupo por su balance positivo beneficio/riesgo, su bajo coste, fácil administración,y mejor aceptabilidad por parte de los pa-cientes. Todo ello hace que esté indicadocomo fármaco de primera elección en pa-cientes con bacilos tuberculosos sensibles.

Mecanismo de acción

La isoniazida actúa inhibiendo la síntesisoxígeno-dependiente de los ácidos micóli-cos, componente lipídico fundamental en laestructura de la membrana de las mico-bacterias3. Interfiere, en el bacilo, el alar-gamiento de un ácido graso de 26 átomosde carbono, con lo que inhibe la sínte-sis de ácidos grasos de cadena muy larga,que son los precursores de los ácidos mi-cólicos de la membrana. La desestructura-ción de la membrana incapacita al bacilopara crecer y dividirse. Es importante eltiempo que la isoniazida está en contactocon el bacilo, ya que si no es muy prolon-gado el bacilo puede recuperar la capacidadde sintetizar ácidos micólicos, lo que no su-cede si el contacto dura varias horas, encuyo caso la inhibición producida por la iso-niazida adquiere carácter de irreversible.También ha sido invocado como meca-nismo de acción el hecho de que la iso-niazida pueda interferir la síntesis de ADNpor parte del bacilo. La isoniazida es bac-tericida frente a bacilos en fase de creci-miento rápido, tanto extracelulares comointracelulares, sin embargo, es bacterios-tática frente a bacilos en fase de reposo.

Espectro

La isoniazida es muy eficaz frente a My-cobacterium tuberculosis y Mycobacte-

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FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS (IV)

rium bovis. Entre las micobacterias atípi-cas, la más sensible a la isoniazida es Mycobacterium kansasii.

Resistencias

Aproximadamente uno de cada 106 baci-los tuberculosos son genéticamente resis-tentes a la isoniazida. Como en cada le-sión tuberculosa puede haber entre 107 y109 microorganismos, es lógico pensar queel tratamiento de los pacientes con iso-niazida, como fármaco único, pueda darlugar a la selección de cepas resistentes a medida que van desapareciendo las ce-pas sensibles. Por ello es importante la uti-lización de una terapia combinada con iso-niazida. La incidencia de resistenciaprimaria varía considerablemente de unaa otra población, pero está muy en rela-ción con la tasa de exposición a la iso-niazida.

Farmacocinética

La isoniazida se absorbe muy bien cuan-do se administra tanto por vía oral comoparenteral. Las concentraciones plasmáti-cas máximas se alcanzan entre una y doshoras después de la administración por víaoral. La biodisponibilidad puede llegar aser de un 90%, aunque un efecto de pri-mer paso puede reducirla sensiblemente.La isoniazida difunde ampliamente a to-dos los tejidos y fluidos. En líquido cefa-lorraquídeo se alcanzan concentracionesde aproximadamente el 20% de las plas-máticas en circunstancias normales, perocuando se produce una inflamación me-níngea la concentración a este nivel igua-la prácticamente a las concentraciones sé-ricas4. También alcanza concentracioneseficaces en derrame pleural, líquido ascí-tico y material caseoso tisular.Entre el 75% y el 95% de la dosis admi-nistrada se elimina a través de la orina,en su mayor parte en forma de metaboli-tos, ya que sufre un proceso muy ampliode metabolización en el hígado. La bio-transformación hepática se produce prefe-rentemente por procesos de acetilación ehidroxilación. Existe una heterogeneidadgenética en relación con la rapidez a laque puede ser metabolizada la isoniazida,lo que se traduce en una modificación dela vida media de eliminación. En los in-dividuos acetiladores rápidos, la vida me-dia de eliminación es de 1,5 horas y prác-ticamente el doble en los acetiladoreslentos. La concentración media plasmáti-

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ca de isoniazida activa en los acetiladoresrápidos es aproximadamente entre el 30%y el 50% de la que se produce en acetila-dores lentos. Estas modificaciones no sue-len tener trascendencia clínica a la horade dosificar la isoniazida, ni repercuten deuna forma directa sobre su eficacia, aun-que pueden tener trascendencia a la horade la producción de reacciones adversas.Entre un 10% y un 15% de isoniazida seelimina a través de la leche materna.En pacientes con insuficiencia renal gra-ve, la vida media de eliminación puede lle-gar a ser de 17 horas. La fracción de do-sis extraída mediante hemodiálisis es del75%.

Indicaciones

La isoniazida está indicada en la profila-xis y tratamiento de la tuberculosis encualquiera de sus expresiones clínicas. Lautilización de isoniazida con fines tera-péuticos debe realizarse asociándola a otrosfármacos antituberculosos para evitar enlo posible la aparición de resistencias.También conviene asociar a la isoniazidala administración de piridoxina para dis-minuir la incidencia de efectos secunda-rios, fundamentalmente neuropatía peri-férica, y sobre todo en pacientes connutrición deficiente, ancianos, diabéticos,embarazadas, insuficiencia renal y alco-hólicos5.

Dosificación

La dosis más recomendable en adultos esla de 5 mg/kg/d ó 300 mg administradosuna sola vez al día.En situaciones clínicas especialmente gra-ves, como puede ser una meningitis, ytambién en niños, se aconseja una dosisde 10 mg/kg/d sin sobrepasar los 300mg/d en niños.También es eficaz emplear regímenes dedosificación intermitentes administrandodos veces por semana una dosis de 15mg/kg sin superar los 900 mg en adultos,y de 20-40 mg/kg en niños, también sinsobrepasar los 900 mg en cada adminis-tración.Como profilaxis, la isoniazida suele utili-zarse con dosis de 4-5 mg/kg/d en adul-tos y 10 mg/kg/d en niños.La vía de administración más comúnmenteutilizada es la oral aunque también exis-ten formulacion es para utilizarla por víaintramuscular.

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Cuando es necesario administrar piridoxi-na se aconseja el empleo de una dosis de10 mg/d.No es necesario realizar modificaciones dela dosificación en pacientes con insufi-ciencia renal o hepática moderadas. Úni-camente cuando existe una insuficienciahepática grave es aconsejable reducir lasdosis en un 50%. En acetiladores lentos,con insuficiencia renal moderada a gravese recomiendan dosis de 150-200 mg/d.

Reacciones adversas

Los efectos secundarios más frecuentesson hepáticos y neurológicos.Aproximadamente el 15% de los pacien-tes presentan ligeras elevaciones de tran-saminasas, sin ninguna expresión clínica,que suelen desaparecer sin necesidad deinterrumpir el tratamiento, pero que de-ben ser vigiladas estrechamente en pa-cientes ancianos6.Aunque los signos de toxicidad hepáticapueden aparecer en cualquier momento,lo más frecuente es que se manifiesten en-tre las cuatro y ocho semanas después dehaber comenzado el tratamiento. La he-patotoxicidad está en relación con la edad,probablemente por la progresiva disminu-ción de la capacidad de regeneración deldaño hepático que se produce con el trans-curso de los años. Otros tipos de pacien-tes en los que puede estar incrementadala hepatotoxicidad son: estados de mal-nutrición, alcohólicos con lesión hepáticaprevia, embarazadas, pacientes que reci-ben dosis altas de isoniazida y en aceti-ladores lentos. Debido a todo ello, los pa-cientes tratados con isoniazida debenvigilarse al menos una vez al mes paratratar de detectar sintomatología que ex-prese daño hepático, como puede ser: ano-rexia, malestar general, fatiga, náuseas,ictericia, etc. La aparición de este tipo desintomatología o un aumento importantede las transaminasas hacen necesarioplantearse la posibilidad de interrumpir eltratamiento.Aproximadamente el 2% de los pacientestratados con una dosis de 5 mg/kg/d deisoniazida pueden presentar neuropatía pe-riférica. Dosis más altas aumentan la in-cidencia de esta reacción adversa hasta un10% o un 20%. La neuropatía es más fre-cuente en: acetiladores lentos, diabéticos,estados de malnutrición y pacientes conanemias. También puede presentarse enforma de neuritis óptica con atrofia. Otras

FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS

reacciones adversas neurológicas puedenser: convulsiones, ataxia, mareo, pareste-sias y, muy raramente, encefalopatía tó-xica. Algunas alteraciones mentales queaparecen con escasa frecuencia son: reac-ciones psicóticas, alteración de la memo-ria, euforia, dificultad en la asociación deideas, etc.La utilización conjunta de piridoxina 10-50 mg/d reduce de una manera muy no-table tanto la incidencia como la gravedadde las reacciones adversas que se mani-fiestan a través del sistema nervioso. Elloes debido a que la isoniazida se combinacon el piridoxal y un fosfato e inhibe sucapacidad de actuar como co-enzima, condisminución de las concentraciones deGABA a nivel cerebral, lo que podría es-tar en la base de muchas reacciones ad-versas neurológicas. La administración depiridoxina vendría a suponer una tera-péutica de suplencia que paliaría este déficit.Otras reacciones adversas que pueden pro-ducirse son: hematológicas (agranuloci-tosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia),artritis, artralgias de rodillas y codos, vas-culitis asociada a anticuerpos antinuclea-res que desaparecen con la interrupción deltratamiento, reacciones de hipersensibili-dad con fiebre, rash cutáneo, etc.A pesar de esta amplia variedad de reac-ciones adversas, la isoniazida debe consi-derarse como un fármaco de buena tole-rancia, ya que los efectos secundarios,exceptuando la hepatotoxicidad, suelen te-ner un carácter leve y en su inmensa ma-yoría ceden con la interrupción del trata-miento.

Interacciones

La isoniazida inhibe el metabolismo he-pático de diazepam, fenitonina y proba-blemente de ácido valproico, por lo quereduce su aclaramiento y prolonga su vidamedia de eliminación. Aunque estas inte-racciones pueden no tener demasiada im-portancia en el caso del diazepam, sí sontrascendentes en el caso de la fenitoína yel ácido valproico, por lo que es acon-sejable la monitorización de las concen-traciones plasmáticas de estos dos fár-macos si se utilizan conjuntamente con isoniazida.El ácido para amino salicílico (PAS) pue-de incrementar las concentraciones plas-máticas de isoniazida por inhibición de suacetilación.

La isoniazida produce una ligera inhibi-ción de la monoaminooxidasa, por lo quedebe utilizarse con precaución en pacien-tes que reciben tratamiento antidepresivocon inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO) y antidepresivos tricíclicos paraevitar reacciones tipo tiramina7. En estesentido, la combinación de isoniazida conalimentos ricos en tiramina y bebidas al-cohólicas debe evitarse.Se han comunicado algunos casos de po-tenciación del efecto anticoagulante de lawarfarina por isoniazida, por lo que con-viene vigilar el tiempo de protrombina enpacientes que reciben ambos fármacos8.La utilización concomitante de isoniazidacon paracetamol potencia los posibles efec-tos hepatotóxicos9.El uso conjunto de isoniazida y zalcitabi-na puede producir un incremento de la in-cidencia de neuropatía periférica que pue-de llegar a ser muy dolorosa y sóloparcialmente reversible. Conviene evitar eluso conjunto de ambos fármacos y, si noes posible, hay que vigilar atentamente laaparición de los primeros síntomas de neu-ropatía y entonces suspender uno de losdos fármacos. Aun así, la neuropatía pue-de empeorar o tardar varias semanas enrecuperarse.Se ha descrito una disminución del efectode la insulina cuando se utiliza conjunta-mente con isoniazida.En algunos trabajos se ha evidenciado unadisminución de la biodisponibilidad de isoniazida cuando se administra conjun-tamente con antiácidos o con alimentos,por lo que conviene espaciar su adminis-tración. La isoniazida puede interferir con la determinación de glucosa en orina.

Contraindicaciones y precauciones

La isoniazida está contraindicada en pa-cientes con hipersensibilidad al fármacoasí como en madres lactantes, insuficien-cia hepática grave y alcoholismo activo.Debido al riesgo de que el paciente puedaexperimentar visión borrosa o mareos nose aconseja la conducción de vehículos oel manejo de maquinaria peligrosa al me-nos durante las primeras semanas del tra-tamiento.Debe recomendarse vivamente no consu-mir bebidas alcohólicas durante el trata-miento con isoniazida y evitar alimentosricos en tiramina.

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Rifampicina

Es un derivado semisintético de la rifami-cina B, un antibiótico macrocíclico comple-jo, producido por Streptomyces mediterra-nei (fig. 2). Su efecto antituberculoso seconoce desde 1965 y fue introducido enclínica en los primeros años de la décadade los setenta. Desde entonces y funda-mentalmente en combinación con isoniazi-da ha sido uno de los fármacos más utili-zados en el tratamiento de la tuberculosisdebido a su alto índice de eficacia.


La rifampicina se fija de manera específi-ca a la subunidad b de la ARN-polimera-sa, dependiente del ADN, de las bacterias,inhibe su actividad y bloquea la forma-ción de las cadenas del ARN. La ARN-po-limerasa del núcleo de las células euca-riotas no fija a la rifampicina, por lo queen ellas no actúa sobre la síntesis de ARNnuclear. En células de mamíferos puedeactuar sobre la polimerasa mitocondrial,pero son necesarias concentraciones mu-cho más elevadas que las que actúan so-bre las células bacterianas, y prácticamenteimposibles de alcanzar con las dosis queconvencionalmente se utilizan con finesterapéuticos10.La rifampicina es bactericida frente a mi-croorganismos tanto intra como extrace-lulares.

Espectro

La rifampicina es un antibiótico de amplioespectro, activa frente a numerosas mico-bacterias tanto típicas como atípicas, ybacterias grampositivas y gramnegativas.Es eficaz frente a prácticamente todos loscocos y bacilos grampositivos aerobios yanaerobios. Algunas cepas de enterococosy algunos bacilos gramnegativos son me-nos sensibles. Actúa frente a estafilococosmeticilín-resistentes y neumococos resis-tentes a la penicilina. Conviene resaltar suactividad frente a diversas cepas de:Staphylococcus aureus, Neisseria menin-gitidis, Legionella pneumophila, Hae-mophilus influenzae, Escherichia coli,Pseudomonas, Proteus y Klebsiella11. My-cobacterium tuberculosis es muy sensi-ble. La rifampicina es muy eficaz frente abacilos extracelulares de crecimiento rápi-do, algo menos frente a los de crecimien-to lento o intermitente, y menos frente alos intracelulares. Mycobacterium kansa-

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H C

3CH3CH3CH

3 C O

H C3

H CO3H C3

H C3

CH3N

CH3

O

NH

OHOH

OHOH

O O

O

OH

CH= N

O

N

Fig. 2. Rifampicina.

sii es generalmente sensible. Menos del50% de Mycobacterium avium-complexson sensibles. Tienen sensibilidad varia-ble Mycobacterium xenopi, Mycobacte-rium marinum y Mycobacterium ulcerans.Mycobacterium fortuitum chelonae sueleser resistente.La rifampicina tiene también acción anti-fúngica y antivírica pero de escasa im-portancia práctica.

Resistencias

Las resistencias a rifampicina se desarro-llan muy rápidamente si se utiliza comofármaco único.La resistencia natural se debe a la dificul-tad del fármaco para penetrar en la bac-teria.El mecanismo de resistencia se producepor cambios de la ARN-polimerasa codifi-cados por mutaciones cromosómicas, queproducen una sustitución de aminoácidosespecíficos en la enzima de lo que resul-ta que ésta no reconoce al fármaco, y porlo tanto lo convierte en ineficaz12.

Farmacocinética

La rifampicina cuando se administra porvía oral se absorbe muy bien, alcanzandolas concentraciones plasmáticas máximasentre dos y cuatro horas después de suadministración. Con dosis de 600 mg y1,2 g por vía oral se alcanzan concentra-

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ciones máximas plasmáticas respectiva-mente de 10 mg/l y 30 mg/l, la adminis-tración por vía intravenosa (iv) de 600 mgda lugar a concentraciones plasmáticas de17 mg/l.La administración conjunta con alimentosreduce aproximadamente en un 20% laabsorción de rifampicina.La rifampicina se distribuye ampliamentepor tejidos y fluidos orgánicos alcanzan-do concentraciones elevadas en aparatorespiratorio, digestivo, huesos y válvulascardíacas.Atraviesa la barrera hematoencefálica yplacentaria. En personas sanas, la con-centración en líquido cefalorraquídeo esmuy baja, pero con meninges inflamadaspuede alcanzar hasta un 50% de las con-centraciones plasmáticas.La fijación a proteínas plasmáticas es deun 75%, y su volumen de distribución de0,9 l/kg.La rifampicina se metaboliza en el hígadopor un proceso de desacetilación, trans-formándose en desacetil-rifampicina, quetambién tiene actividad antimicrobiana yque se elimina a través de la bilis. Hastael 50% de la forma original se elimina porriñón y vías biliares, alcanzándose con-centraciones terapéuticas en orina y bilis(100-400 mg/l con una dosis de 600 mgpor vía oral) y estableciéndose una re-circulación enterohepática. Al competir enla excreción por vía biliar con la bilirrubi-

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na puede producirse una hiperbilirrubine-mia transitoria en los primeros días de tra-tamiento que posteriormente suele ceder,aunque no es muy raro que persista du-rante bastante tiempo.La vida media de eliminación es de 2,5-3horas. La rifampicina puede inducir su pro-pio metabolismo a través de citocromo P450

al comienzo del tratamiento, por lo que lavida media de eliminación puede reducir-se a menos de dos horas. Esta autoin-ducción alcanza su expresión máximaaproximadamente después de la adminis-tración de seis dosis cuando se utiliza la pauta de una sola administración aldía13.Rifampicina es extraible del plasma me-diante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Indicaciones

La rifampicina está indicada en el trata-miento de todas las formas clínicas de tu-berculosis tanto pulmonares como extra-pulmonares. Debido a la rápida inducciónde resistencias a que da lugar cuando seutiliza en monoterapia, debe emplearse encombinación con otros fármacos antitu-berculosos.También está indicada en el tratamientode infecciones producidas por micobacte-rias atípicas y en la profilaxis de menin-gitis meningocócica y meningitis por Hae-mophilus influenzae.


TABLA 1Fármacos cuyo metabolismo es inducido

por la rifampicina

Alfentanil Doxiciclina PropafenonaAnticonceptivos

orales Estrógenos PropranololBarbitúricos Fenitoína QuinidinaCimetidina Fluconazol RitonavirClaritromicina Haloperidol SaquinavirCloranfenicol Indinavir SulfonilureasClofibrato Isoniazida TeofilinaCorticoides Itraconazol TetraciclinasCiclosporina Ketoconazol TocainidaDapsona Metadona VerapamilDiazepam Metoprolol WarfarinaDigoxina Mexiletina ZidovudinaDiltiacem NifedipinoDisopiramida Nortriptilina

Modificada de las referencias 15 a 19.

En asociación con betalactámicos o van-comicina puede ser útil en el tratamientode endocarditis estafilocócica. Asimismoestá indicada en asociación con cotrimo-xazol en el tratamiento de infecciones pro-ducidas por estafilococos meticilín-resis-tentes en pacientes con hipersensibilidada b-lactámicos14.

Dosificación

En los adultos, la dosis más utilizada es lade 10 mg/kg/d con un máximo de 600 mgsi el peso es superior a los 50 kg, y de 400mg si es inferior a 50 kg. También puedeadministrarse 600-900 mg dos veces porsemana. La vía más frecuentemente utili-zada es la oral y debe administrarse todala dosis una vez al día, una hora antes dedesayunar o más de dos horas después, yaque la presencia de alimento en el estó-mago reduce su absorción.En niños, la dosis recomendada es de 10-20 mg/kg/d, con un máximo de 600 mg/d.No es necesario modificar las dosis en pa-cientes con insuficiencia renal pero sí hayque reducirlas en casos de insuficienciahepática grave o ictericia obstructiva.Para la profilaxis de meningitis la dosis autilizar en el adulto es de 600 mg/12 h,durante dos días. En niños de tres mesesa un año se emplean 5 mg/kg/12 h, y enmayores de un año 10 mg/kg/12 h tam-bién durante dos días.La rifampicina puede administrarse tam-bién por vía intravenosa.

Reacciones adversas

Aunque las reacciones adversas de pocaentidad que produce la rifampicina son re-lativamente frecuentes, en general sólo esnecesario interrumpir el tratamiento a cau-sa de las mismas en aproximadamente el2% de los pacientes.Las reacciones adversas más importantesestán relacionadas con la hepatotoxicidadde la rifampicina, aunque es muy rara laproducción de una hepatitis tóxica. Pue-den aparecer elevaciones de la bilirrubi-nemia con ictericia de tipo colostático, quecomo ya se ha citado se debe a la com-petencia entre la captación de bilirrubinay el fármaco en la célula hepática. Suelenaparecer durante los primeros días del tra-tamiento para ir desapareciendo poste-riormente en unos cuantos días.También puede producirse elevación de lafosfatasa alcalina y SGPT que aparece conmás frecuencia en pacientes alcohólicos o

en los que son tratados simultáneamentecon isoniazida.En los niños, probablemente por la utili-zación de dosis relativamente más eleva-das, la hepatotoxicidad es más frecuente.Dado que la rifampicina suele utilizarsecon otros fármacos hepatotóxicos es fre-cuente que se produzca una potenciaciónde su toxicidad y que resulte muy difícildilucidar qué fármaco es el responsable deestas reacciones adversas.Se han detectado reacciones adversas neu-rológicas como mareos, cefalea, fatiga, ata-xia, parestesias, desorientación y falta decapacidad de concentración.La rifampicina puede producir reaccionesde hipersensibilidad frecuentemente aso-ciadas a la presencia de anticuerpos anti-rifampicina. Las más graves se producencuando se utilizan dosis elevadas mayo-res de 900 mg y en esquemas de dosifi-cación intermitentes, aunque en realidadson muy poco frecuentes.Otras reacciones de este tipo que puedenpresentarse son fiebre, sofocos, picores sinrash cutáneo, urticaria, vasculitis, eosino-filia, trombocitopenia y hemólisis.Se ha descrito la aparición de insuficien-cia renal aguda, necrosis tubular, glome-rulonefritis y nefritis intersticial, siempreen relación con la administración intermi-tente. Las alteraciones renales suelen ce-der tras la supresión del tratamiento.También se ha descrito un síndrome gri-pal inducido por rifampicina con disnea,sibilancias, a veces púrpura con trombo-citopenia y leucopenia. En estos casos con-viene reducir la dosis y, si no cede el cua-dro, suspender el tratamiento.Se han comunicado casos muy aislados decolitis pseudomembranosa en relación conla administración de rifampicina.Al comienzo del tratamiento pueden pro-ducirse alteraciones digestivas como vó-mitos, náuseas, anorexia, flatulencia, hi-peracidez gástrica y diarrea que suelenceder con la reducción de la dosis o in-cluso espontáneamente.

Interacciones

La rifampicina es un potente inductor en-zimático, por lo que puede acelerar el aclaramiento de muchos fármacos, se handescrito hasta 95 diferentes, que se me-tabolizan por medio del citocromo P450. Losmás significativos aparecen en la tabla 1.Cuando se utiliza alguno de estos fárma-cos junto con rifampicina conviene valo-

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rar la respuesta terapéutica por si es ne-cesario aumentar la dosificación. Siempreque sea posible, debería realizarse una mo-nitorización de las concentraciones plas-máticas que permitiría llevar a cabo unajuste preciso de la dosis.En el caso de los anticoagulantes orales,el descenso de su efecto comienza a apa-recer cinco a ocho días después de que seempieza el tratamiento con rifampicina yperdura hasta cinco a siete días despuésde haber suspendido la administración deeste fármaco. El aumento del aclaramien-to de la metadona puede dar lugar a laaparición de síndromes de deprivación enpacientes adictos.Al acelerar el metabolismo de la isoniazi-da, la rifampicina puede producir una ele-vada concentración de metabolitos de laisoniazida y potenciar su hepatotoxicidad.Los barbitúricos y el ketoconazol dismi-nuyen las concentraciones plasmáticas derifampicina.El ritonavir, saquinavir e indinavir pro-ducen un fenómeno de inhibición enzi-mática que retrasa la metabolización de ri-fampicina y aumenta sus concentracionesplasmáticas.Los antiácidos pueden disminuir hasta un30% la absorción de rifampicina cuandose administran por vía oral, por lo queconviene separar convenientemente su ad-ministración.La rifampicina puede disminuir la elimi-nación de contrastes por vía biliar y difi-cultar la interpretación de este tipo de ex-ploraciones radiológicas20.


La rifampicina está contraindicada en pa-cientes con alergia demostrada al fármaco.

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Como antibacteriano se considera con-traindicado en mujeres embarazadas, aun-que como antituberculoso se acepta su empleo exclusivamente cuando hay resis-tencia documentada a la asociación etam-butol-isoniazida.Debe realizarse un control clínico y ana-lítico muy estricto y frecuente en pacien-tes con insuficiencia hepática y/o etilismocrónico. La administración por vía oraldebe realizarse una hora antes o dos ho-ras después de las comidas.La rifampicina puede interferir con la de-terminación analítica de bilirrubina total yla prueba de la bromosuftaleína en sangre.Debe suspenderse el tratamiento en casode que el paciente presente un síndromegripal intenso, ictericia, hemorragias, can-sancio excesivo o diarreas profusas.Conviene advertir al paciente que la ri-fampicina puede teñir de un color rojo-anaranjado la orina, heces, saliva, sudory lágrimas, sin que ello tenga ninguna im-portancia especial. También puede teñir oalterar de forma permanente las lentes decontacto blandas.

Derivados de rifampicina. Rifabutina

El éxito de la rifampicina en el tratamientode la tuberculosis ha hecho que se desa-rrollara una abundante investigación enbusca de derivados de este preparado quepudieran ofrecer mejor rendimiento tera-péutico. La rifabutina es uno de los frutosde este tipo de investigación.La rifabutina es un derivado de la rifam-picina más eficaz que ella frente a Myco-bacterium avium cómplex. Intrínseca-mente también es más eficaz que larifampicina frente a Mycobacterium tu-berculosis (concentración mínima inhibi-toria [CMI]): 0,03-0,06 mg/l), incluyen-do un 30% de las cepas resistentes a larifampicina. También son sensibles a la rifabutina un porcentaje importante de cepas de Mycobacterium marinum, My-cobacterium scrofulaceum, Mycobacte-rium haemophilum, Mycobacterium gor-donae y Mycobacterium leprae. Suactividad es similar a la rifampicina fren-te al resto de las bacterias excepto frentea Legionella pneumophila que es menossensible.La rifabutina se absorbe bien por vía oral,con una biodisponibilidad del 50%. Ad-ministrando 100 mg por vía oral se al-canzan concentraciones séricas de 0,2

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mg/l y con 300 mg se alcanzan 0,5 mg/l.La administración con las comidas no mo-difica la tasa de absorción. Se distribuyecon gran afinidad por los tejidos donde al-canza concentraciones cinco a diez vecessuperiores a las plasmáticas. La fijaciónproteica es del 85% y su volumen de dis-tribución de 9,3 l/kg.Se metaboliza en el hígado dando lugar adiversos metabolitos, algunos con gran uti-lidad antibacteriana. Induce su propio me-tabolismo, con lo que la administraciónprolongada disminuye su vida media deeliminación. La eliminación se produce porvía renal en un 5% como fármaco origi-nal, y un 53% en forma de metabolitos,alcanzando concentraciones urinarias má-ximas 100 veces superiores a la plasmá-tica. Por vía biliar se elimina un 5% conconcentraciones también superiores a lasplasmáticas, y por vía fecal la eliminaciónes de un 30%. La vida media de elimina-ción es de 40 horas.Las indicaciones de la rifabutina son: tra-tamiento de tuberculosis e infecciones pro-vocadas por micobacterias atípicas (com-plejo Mycobacterium avium intracelular)resistentes a otros tratamientos. Profilaxisde infecciones provocadas por micobacte-rias atípicas en pacientes con infecciónavanzada por VIH y con recuento CD4 ²200 mm3. Las dosis habitualmente utili-zadas son de 150-300 mg/d por vía oralen una sola dosis, mientras que en los ni-ños la dosis habitual es de 75 mg/d porvía oral. En pacientes con insuficiencia re-nal con filtrado glomerular (FG) superiora 50 no es preciso realizar cambios poso-lógicos, con FG de 10 a 50 se adminis-tran 150 mg/d, y FG < 10, 75 mg/3 d. Noes preciso modificar la dosificación en pa-cientes con insuficiencia hepática.La rifabutina puede inducir el metabolis-mo de numerosos fármacos con un es-pectro parecido al de la rifampicina, por loque conviene tener en cuenta los trata-mientos concomitantes con medicamentosque aparecen en la tabla 1.Las reacciones adversas más frecuentesson leucopenia, plaquetopenia, elevaciónde transaminasas, alteraciones gastroin-testinales, hipersensibilidad cutánea, mial-gias, artralgias, uveítis, disgeusia y ane-mia. En general las reacciones adversastienen poca entidad y no suelen ser lo su-ficientemente importantes como para pro-vocar la interrupción del tratamiento.No debe utilizarse la rifabutina en pa-cientes con hipersensibilidad a la rifampi-

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cina y rifabutina así como en embarazo,lactancia y niños.Deberá realizarse un especial control clí-nico con determinaciones analíticas perió-dicas de hemograma, recuento plaqueta-rio y enzimas hepáticas, especialmente enpacientes con insuficiencia hepática pre-via. Conviene advertir a los pacientes quela rifabutina puede teñir de rojo la orina,heces, saliva y lágrimas, sin que ello ten-ga ninguna trascendencia. También pue-de teñir o alterar de forma permanente laslentes de contacto blandas.

Etambutol

El etambutol es un fármaco sintético quese descubrió en 1961 a través de un scre-ening en el que se buscaban sustanciascon actividad antituberculosa. Su estruc-tura aparece en la figura 3.


Aunque no se conoce completamente elmecanismo de acción del etambutol pare-ce que actúa inhibiendo la síntesis y es-tabilización del ARN bacteriano. Tambiénparece inhibir la incorporación de ácidosmicólicos a la pared bacteriana21.El etambutol es bacteriostático actuandoincluso frente a cepas resistentes a iso-niacida y rifampicina.

Espectro

Es activo frente a Mycobacterium tuber-culosis y Mycobacterium kansasii y lamayor parte de las cepas de Mycobacte-rium avium.

Resistencias

Las resistencias al etambutol se desarro-llan lentamente in vivo y aparecen másfácilmente cuando se emplea como mo-noterapia. El etambutol retrasa la apari-ción de resistencias a otros fármacos an-tituberculosos. En algunos trabajos se handescrito resistencias cruzadas con otrosfármacos22.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del etambutol cuan-do se administra por vía oral se sitúa en-tre el 75% y el 80%, y la presencia de co-mida en el estómago no modifica suabsorción.La concentración plasmática máxima sealcanza entre dos y cuatro horas después


HO

H C3NH

HN

CH3

OH

Fig. 3. Etambutol.

de la administración por vía oral. Dosis de25 mg/kg dan lugar a concentracionesplasmáticas de 5 mg/l. La distribución esamplia en distintos compartimentos orgá-nicos, y en líquido cefalorraquídeo se al-canzan concentraciones entre el 10% y el50% de las plasmáticas cuando hay in-flamación meníngea.La fijación a proteínas plasmáticas es deun 40%.Entre el 20% y 25% de la dosis adminis-trada se transforma en el hígado a meta-bolitos inactivos, y el resto se excreta sincambios por vía renal. La vida media deeliminación es de tres a cuatro horas. Eletambutol es dializable.

Indicaciones

El etambutol está indicado en el trata-miento de todas las expresiones clínicasde tuberculosis y otras infecciones mico-bacterianas asociado a otro fármaco anti-tuberculoso, preferentemente isoniazida.

Dosificación

La dosis más habitualmente empleada enel adulto es de 15-25 mg/kg/d, con unmáximo de 2,5 g/d administrados en unadosis por vía oral. También se puede ad-ministrar dos veces a la semana, incre-mentando la dosis a 50 mg/kg. A partirdel segundo mes el tratamiento debe re-ducirse a la dosis de 15 mg/kg/d. No esrecomendable administrar el etambutol aniños menores de cinco años debido fun-damentalmente a lo problemático que re-sulta valorar su agudeza visual.En los niños, la dosis más habitual es lade 15-20 mg/kg/d por vía oral, tambiénen una sola dosis.

En pacientes con insuficiencia renal es ne-cesario realizar un ajuste de dosis. Cuandoel FG es menor de 50 ml/min se emplean15-25 mg/kg/d; con FG situado entre 30 y50 ml/min se administran 15 mg/kg/d;cuando está situado entre 10 y 30 ml/minse utilizan 7,4-15 mg/kg/d, y cuando el FG es inferior a 10 ml/min se emplean 5 mg/kg/d. Tanto en hemodiálisis como endiálisis peritoneal es aconsejable la admi-nistración de una dosis del 50%.No es necesario introducir modificacionesde dosificación en casos de insuficienciahepática. Aunque el etambutol se eliminaa través de la leche materna, estas canti-dades son mínimas, por lo que no es ne-cesario interrumpir la lactancia. No haydatos sobre que haya podido producir al-teraciones teratogénicas, por lo que enprincipio es un fármaco considerado comoprobablemente seguro en casos de emba-razo23.

Reacciones adversas

El etambutol administrado a dosis de 15mg/kg/d presenta muy pocas reaccionesadversas, en principio en menos del 2%de los pacientes.La reacción adversa más frecuente quepuede aparecer aproximadamente en el0,8% se manifiesta a través de una pér-dida de la agudeza visual. Por encima delos 15 mg/kg/d y de forma dosis-depen-diente se ha descrito la aparición de neu-ritis retrobulbar con reducción de la agu-deza y campo visual, con alteración de laapreciación de colores (rojo y verde pre-ferentemente) y escotomas. Por ello esconveniente realizar una exploración vi-sual antes de iniciar el tratamiento conetambutol, prevenir a los pacientes para

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que informen de cualquier síntoma queperciban en este sentido, y realizar con-troles periódicos. Esta alteración es gene-ralmente reversible cuando se interrumpeel tratamiento. Otras reacciones adversasque se han descrito ya con menos fre-cuencia son picores, dolores articulares,alteraciones gastrointestinales, dolor ab-dominal, cefaleas, somnolencia, confusiónmental, desorientación y alucinaciones.Aunque se han descrito algunos casos deanafilaxia, leucopenia y toxicidad pancreá-tica, pueden ser considerados como ex-traordinariamente raros24.Las reacciones adversas son más fre-cuentes en pacientes ancianos25. El etam-butol reduce la eliminación urinaria de áci-do úrico, por lo que puede producirseaproximadamente en el 50% de los pa-cientes un aumento de la uricemia. Esteefecto puede constatarse 24 horas despuésde la administración de la primera dosis yhasta 90 días después de haber interrum-pido el tratamiento. Es posible que la isoniazida y la piridoxina puedan contri-buir a la producción de este efecto se-cundario.

Interacciones

No se han descrito interacciones con otrosfármacos que tengan interés clínico.


El etambutol está contraindicado en el tra-tamiento de pacientes alérgicos al etam-butol así como en pacientes con neuritis.Deberá utilizarse con precaución en niñosmenores de cinco años.Debido al riesgo de que el paciente puedaexperimentar alteraciones visuales, no serecomienda la conducción de vehículos oel manejo de maquinaria peligrosa duran-te el tratamiento, sobre todo si éste es muyprolongado o se están empleando dosiselevadas. Deberá someterse a un estrechocontrol clínico la función visual.El tratamiento debe ser suspendido en elcaso de que el paciente experimente pér-dida de agudeza visual, erupciones o pa-lidez cutánea, o episodios intensos de vó-mitos, anorexia, ictericia u otros síntomasde hepatotoxicidad.El paciente debe ser instruido para que de-tecte rápidamente cualquier síntoma depérdida de la agudeza visual, empezandopor la alteración en la percepción de loscolores.

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Estreptomicina

La estreptomicina es un aminoglucósidocuya estructura aparece en la figura 4 yque fue descubierto por Waksman en1944. Fue el primer fármaco verdadera-mente eficaz en el tratamiento de la tu-berculosis, y desde su introducción fueconsiderado con gran euforia como la so-lución de esta enfermedad. Posteriormen-te su toxicidad y la aparición de resisten-cias han reducido considerablemente suutilización. La estreptomicina está produ-cida por Streptomyces griseus.


Comparte el mecanismo de acción de losfármacos aminoglucósidos, por lo tanto ac-túa sobre la síntesis proteica bacteriana yes bactericida. In vivo es bacteriostáticoactuando frente a los bacilos de localiza-ción intracelular.

Espectro

La estreptomicina es activa frente a Myco-bacterium tuberculosis (CIM: 0,2-10 mg/l)y Mycobacterium bovis (CIM: 8 mg/l) F.turalensis, Yersinia pestis y otras especies

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Fig. 4. Estreptomicina.

HO

HO

de Yersinia y Brucella. Ocasionalmente, ce-pas de Mycobacterium kansasii y Myco-bacterium marinum son sensibles.

Resistencias

Las resistencias aparecen rápidamente cuan-do se utiliza estreptomicina como monote-rapia y se retrasan considerablemente cuan-do se asocia con isoniazida y rifampicina.La estreptomicina también reduce la apari-ción de organismos resistentes cuando seutiliza conjuntamente con otros fármacosantituberculosos. Aproximadamente el 1 ´106 bacilos tuberculosos son originariamenteresistentes a estreptomicina. La resistenciacruzada primaria a estreptomicina se pro-duce más frecuentemente en poblaciones depacientes que tienen una alta incidencia deresistencia a isoniazida.El mecanismo íntimo de la resistencia se debea alteraciones mutagénicas que producensustituciones de aminoácidos en las proteí-nas diana que no reconocen el fármaco26.

Farmacocinética

La estreptomicina no se absorbe a travésdel tracto gastrointestinal, por lo que debeser utilizada por vía parenteral.

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NH

NHH N2 NH

OH

OHOH

HO

CH

OOH

O

OOH

CH3

OHN

3

Las concentraciones máximas séricas sonde 100 mg/l cuando se utilizan 2 g porvía intramuscular y se alcanzan una horadespués de su administración.Se distribuye ampliamente por tejidos yfluidos orgánicos a concentraciones rela-tivamente bajas, pero se produce una acu-mulación en tejidos por fijación a de-terminadas células, incluyendo oído in-terno y riñón. La fijación proteica es del40%.Difunde a través de la barrera placentariapero muy poco a través de la meníngea,incluso en presencia de inflamación. El vo-lumen de distribución es de 0,26 l/kg. Laestreptomicina se elimina completamentepor filtración glomerular. El 50% de la do-sis es eliminable mediante hemodiálisis, yentre un 20% y 25% mediante diálisis pe-ritoneal. La vida media de eliminación esde 2,5 horas.

Indicaciones

La estreptomicina está indicada en el tra-tamiento de todas las formas de tubercu-losis, siempre en combinación con otrosfármacos antituberculosos.

NH

HN2


NNH 2

O

N

Fig. 5. Pirazinamida.

También puede estar indicada en el trata-miento de brucelosis, infecciones mico-bacterianas atípicas y tularemia. La es-treptomicina puede estar indicada en laprofilaxis de la endocarditis bacteriana.

Dosificación

En los adultos, la dosis más utilizada esla de 15 mg/kg/d por vía intramuscular.En niños se utilizan 20-30 mg/kg/d dis-tribuidos en dos dosis.En pacientes con insuficiencia renal es ne-cesario realizar un ajuste posológico en elsiguiente sentido: FG < 50 ml/min-0,5-1g/d; FG 10-50 ml/min-0,5-1 g/d, cada unoo tres días; FG < 10 ml/min-0,5-1 g/4 d.No es preciso realizar modificaciones po-sológicas en pacientes con insuficienciahepática.

Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente produ-cida por la estreptomicina es la hipersen-sibilidad, y sobre todo la ototoxicidad queincluye ambas funciones, tanto vestibularcomo auditiva, y ocurre más a menudo enniños y en pacientes mayores de 40 años.La pérdida de audición puede ser perma-nente y conviene realizar controles de audiometría periódicos en todos los pa-cientes que reciben estreptomicina, sobretodo a las edades citadas. Deben conside-rarse muy detalladamente las primerasmanifestaciones de este tipo de toxicidadcomo pueden ser la aparición de altera-ciones del equilibrio, sordera, tinnitus, etc.Conviene vigilar también de una formaprecisa la función renal, sobre todo cuan-do se utilizan dosis elevadas.Otras reacciones adversas que aparecencon menos frecuencia son: ataxia, bloqueoneuromuscular, neuropatía periférica, ce-falea, letargo, parestesias, neuritis óptica,visión borrosa, nistagmus y erupciónexantemática, urticaria, estomatitis, náu-seas, vómitos, anorexia, etc.

Interacciones

La estreptomicina puede potenciar la to-xicidad de anestésicos generales, anfo-tericina B, cefalosporinas, clindamicina, diuréticos de asa y bloqueantes neuro-musculares. A su vez la indometacina yel cisplatino pueden aumentar la toxicidadde la estreptomicina.La estreptomicina puede interferir con ladeterminación sérica de nitrógeno ureico,

transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirru-bina, creatinina, lactodeshidrogenasa, so-dio, potasio, calcio y/o magnesio.


El tratamiento con estreptomicina debe sersuspendido en el caso de que el pacienteexperimente algún episodio intenso de sordera, hematuria, disnea, aumento odescenso de la frecuencia de micción o devolumen de orina, debilidad muscular yaumento de la sed.La estreptomicina atraviesa la barrera pla-centaria y han sido descritas sorderas ymalformaciones en neonatos, por lo queno debe ser utilizada durante el embara-zo27.Como ya se ha citado, los grupos más pre-dispuestos a la producción de nefro y oto-toxicidad por parte de la estreptomicinason los pacientes con insuficiencia renal,ancianos, los que reciben dosis elevadasy en niños.

Pirazinamida

Es un fármaco sintético análogo de la ni-cotinamida que fue utilizado por primeravez con éxito en el tratamiento de la tu-berculosis en 1952. En principio se le con-sideró como un fármaco de segunda línea,pero posteriormente su relevancia se hareforzado al comprobar su eficacia en tra-tamientos cortos asociados con isoniaziday rifampicina.


Aunque la estructura de la pirazinamida(fig. 5) es similar a la de la isoniazida, sumecanismo de acción es diferente actuan-

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do como bactericida en medio ácido. De-bido a ello es altamente eficaz frente a ba-cilos de localización intracelular28.

Espectro

La pirazinamida es activa frente a Myco-bacterium tuberculosis (CIM: 16-32 mg/l)a pH 5,5 pero muy poco activa a pH neu-tro o alcalino. Por ello es eficaz únicamentefrente Mycobacterium tuberculosis intra-celulares de crecimiento lento y Mycobac-terium tuberculosis en zonas pericavita-rias con inflamación activa y pH ácido.

Resistencias

La pirazinamida cuando se utiliza comomonoterapia produce un desarrollo rápidode resistencias. No está suficientementeaclarado el mecanismo íntimo de la pro-ducción de resistencias.

Farmacocinética

Se absorbe bien cuando se administra porvía oral. La administración de 1 g vo pro-duce concentraciones plasmáticas de apro-ximadamente 45 mg/ml a las 2 h y 10mg/ml a las 15 h.Difunde bien a tejidos y fluidos. Atravie-sa bien la barrera hematoencefálica al-canzando concentraciones en líquido ce-falorraquídeo similares a las séricas. Lafijación a proteínas plasmáticas es de un50%.La pirazinamida es metabolizada en el hí-gado a ácido pirazinoico, un metabolitoactivo. El 70% de la dosis administradapor vo se elimina por vía renal. La vidamedia de eliminación se sitúa entre las 10y 16 horas y se encuentra prolongada enpacientes con insuficiencia renal.

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Indicaciones

La pirazinamida está indicada en el trata-miento de la tuberculosis, asociada a otrosfármacos. Es especialmente eficaz en eltratamiento de tuberculosis en niños29.

Dosificación

En adultos, las dosis más empleadas sonde 15-30 mg/kg/d por vía oral, con unmáximo de 2 g/d, administrados en unasola dosis. La dosis en los niños es simi-lar a la del adulto.En pacientes con insuficiencia renal es ne-cesario ajustar las dosis cuando el FG esinferior a 50 ml/min. Con un FG entre 30y 50 ml/min la dosis administrada es de15 mg/kg/d y FG menor de 30 ml/min nose recomienda la utilización de pirazina-mida.En hemodiálisis, la extracción es del 50%.Cuando se produce una insuficiencia he-pática es necesario reducir la dosis a lamitad. En insuficiencia hepática grave nose recomienda la utilización de pirazina-mida. En embarazo sólo se debe utilizarsi no existe otra alternativa suficiente-mente eficaz. No existen problemas parasu utilización durante la lactancia.

Reacciones adversas

El factor limitante más significativo parala utilización de la pirazinamida es su he-patotoxicidad que se manifiesta como hepatitis tóxica, especialmente con dosiselevadas (40-50 mg/kg/d). Con dosis in-feriores (30 mg/kg/d) se reduce conside-rablemente su hepatotoxicidad, especial-mente si la duración del tratamiento nosupera los tres meses30.La pirazinamida bloquea la eliminación deácido úrico, por lo que frecuentemente in-duce hiperuricemia, aunque las crisis go-tosas no aparecen más que en el 1% delos pacientes. Puede asociarse con alopu-rinol.Otras reacciones adversas pueden ser: fo-tosensibilidad, erupciones cutáneas, alte-raciones gastrointestinales, anemia side-roblástica y fiebre. Se han descrito casosmuy aislados de ataques agudos de porfi-ria.

Interacciones

El PAS puede retrasar o inhibir parcial-mente la hiperuricemia producida por pi-razinamida.

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La pirazinamida está contraindicada en pa-cientes con hipersensibilidad al fármaco.Debe realizarse un estrecho control clíni-co y analítico en pacientes con insufi-ciencia renal y/o gota y evitarse las si-tuaciones prolongadas al sol debido a laposible aparición de fotosensibilidad. Debevigilarse de una forma muy estrecha lafuncionalidad hepática en tratamientos condosis elevadas y también en tratamientosprolongados.La aparición de sintomatología hepática omodificaciones analíticas que expresen unaalteración hepática hace necesario replan-tearse de una forma muy concreta la po-sibilidad de interrumpir el tratamiento.

Fármacos antituberculososde segunda línea

Constituyen un grupo de fármacos utili-zables en el tratamiento de la tuberculo-sis que se caracterizan porque su índicebeneficio/riesgo es menor que el de los fár-macos de primera línea. Por ello sólo serecurre a ellos cuando no es posible utili-zar los fármacos de primera línea por pro-blemas de toxicidad o desarrollo de resis-tencias.

Capreomicina

La capreomicina es un bacteriostático obactericida en medio neutro extracelularactivo frente a Mycobacterium tuberculo-sis (CMI: 10-40 mg/l). Es eficaz frente acepas resistentes a la mayoría de los tu-berculostáticos, pero tiene resistencia cru-zada con viomicina y aminoglucósidos.Pueden ser sensibles a la capreomicinaMycobacterium kansasii y otras mico-bacterias31.La capreomicina se utiliza por vía paren-teral y su biotransformación se produce anivel hepático. El volumen de distribuciónes de 0,37-0,42 l/kg. La eliminación seproduce fundamentalmente por vía renal,encontrándose en orina hasta el 50%-60%de la dosis administrada en forma activay alcanzando concentraciones urinarias de1,6 g/l cuando se administra 1 g por víaintramuscular (im). La vida media de eli-minación es de 2 horas.La dosis a emplear en adultos es de 15mg/kg/d por vía im, con un máximo de 1g/d, administrado en una sola dosis. En

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los niños se emplean 20 mg/kg/d, con unmáximo de 1 g/d, también administradopor vía im y en una dosis. Las concen-traciones plasmáticas que se alcanzan trasla administración de 1 g por vía intra-muscular se sitúan entre 30-35 mg/l.En pacientes con insuficiencia renal sepuede utilizar la dosis convencional cuan-do el FG se mantiene por encima de 50ml/min. Con FG entre 50 y 10 ml/min ladosis a utilizar es de 7,5 mg/kg/1 ó 2 d.Con FG inferior a 10 se utilizan 7,5mg/kg/3 d.Debe evitarse la utilización de capreomi-cina durante el embarazo y únicamente sepuede emplear cuando no existe otra al-ternativa válida. No hay contraindicaciónpara su utilización durante la lactancia.Las reacciones adversas más característi-cas se deben a la toxicidad ótica y vesti-bular de la capreomicina, que es similar ala de los aminoglucósidos. También pre-senta nefrotoxicidad tubular y glomerularque puede originar alcalosis y pérdida depotasio y otros iones. La pérdida de audi-ción puede afectar hasta el 3%-11% de lospacientes.Otras reacciones adversas que pueden pre-sentarse son alteraciones alérgicas, der-matológicas, urticaria, erupciones exan-temáticas, fotodermatitis, eosinofilia,leucocitosis y leucopenia. Muy raramentese ha descrito la aparición de bloqueosneuromusculares.La capreomicina está contraindicada en eltratamiento de pacientes alérgicos al pre-parado. En pacientes con alteraciones auditivas debe valorarse periódicamente laagudeza auditiva. En pacientes con insu-ficiencia cardíaca congestiva tratados concardiotónicos digitálicos debe vigilarse pe-riódicamente las concentraciones plasmá-ticas de potasio. También conviene estaratentos a la función renal, especialmenteen pacientes con insuficiencia, aunque seade carácter leve. Debe considerarse la po-sibilidad de interrumpir el tratamiento enel caso de que aparezcan signos de ne-frotoxicidad u ototoxicidad. No debe aso-ciarse la capreomicina con otros fármacospotencialmente ototóxicos o nefrotóxicos.

Cicloserina

La cicloserina es un análogo estructuraldel aminoácido D-alanina producido por elStreptomyces orchidaceus. In vitro tieneactividad bacteriostática frente a Myco-bacterium tuberculosis a la concentración


de 5-20 mg/ml. Su mecanismo de acciónse debe a la capacidad de competir con laD-alanina, inhibiendo la síntesis de la pa-red bacteriana en un paso previo al de losb-lactámicos. Es un antibiótico bacterici-da activo frente a Mycobacterium tu-berculosis (CMI: 10-20 mg/l), incluyendocepas resistentes a isoniazida y otros tuberculostáticos. La tasa de resistenciaprimaria es inferior al 1%. Ocasionalmen-te son sensibles a la cicloserina Myco-bacterium kansasii y Mycobacteriumavium cómplex. La mayoría de cepas deNocardia también son sensibles y Staphy-lococcus aureus y alguna enterobacte-riacea son sensibles a CMI superiores a 50 mg/l.La cicloserina se absorbe bien por vía oral,alcanzándose concentraciones plasmáticasde 10 mg/l a las tres a cuatro horas de laadministración por vía oral de 250 mg. Elfármaco se distribuye bien a tejidos y flui-dos orgánicos, alcanzando concentracio-nes similares al plasma en numerosos te-rritorios orgánicos. Atraviesa la barrerahematoencefálica alcanzando concentra-ciones en el líquido cefalorraquídeo situa-das entre el 30% y el 50% de las con-centraciones plasmáticas, dependiendo delgrado de inflamación meníngeo.La fijación proteica es inferior al 20% y elvolumen de distribución de 8-17,9 l/kg.El 35% del fármaco administrado se me-taboliza a nivel hepático, produciéndoseeliminación por vía renal del 60%-70% delfármaco administrado en forma activa.Atraviesa la barrera placentaria y puedeencontrarse en la leche materna. La vidamedia de eliminación es de diez horas.La dosis más empleada en el adulto es de250-500 mg/12 h por vía oral. En los ni-ños la dosis más empleada es de 10-20mg/kg/d, con un máximo de 1 g por víaoral, dividido en dos dosis. En pacientescon insuficiencia renal se puede utilizar ladosis normal mientras el FG se mantienepor encima de 50 ml/min. Cuando el FGestá situado entre 10 y 50 ml/min se uti-liza una dosis de 250-500 mg/d, y con FGinferior a 10 ml/min-250 mg/d. A travésde hemodiálisis se extraen el 50% de ladosis. En diálisis peritoneal no se cono-cen datos suficientes para pronunciarse eneste sentido. No es necesario establecermodificaciones de dosificación en los pa-cientes con insuficiencia hepática.Las reacciones adversas más frecuente-mente producidas por la cicloserina afec-tan al sistema nervioso central y son do-

sisdependiente. Las más frecuentes soncontracciones musculares, temblores, hi-perreflexia, alteraciones visuales, crisisconvulsivas y ausencias. Las reaccionesde tipo psíquico más frecuentes son som-nolencia, aturdimiento, confusión, ner-viosismo, irritabilidad, reacciones psicóti-cas, depresivas y paranoides32.Conviene tener precaución con la utiliza-ción de cicloserina en pacientes embaraza-das, evitándola y en todo caso empleán-dola únicamente cuando no existe otraalternativa. Está contraindicada también suutilización durante la lactancia materna.No conviene administrarla a pacientes conepilepsia puesto que pueden potenciarsesus reacciones adversas. La isoniazida, laetionamida, el etambutol y el etanol pue-den potenciar la toxicidad de la cicloseri-na sobre el sistema nervioso central. Con-viene realizar una monitorización de lasconcentraciones séricas en pacientes coninsuficiencia renal para tratar de mante-ner las concentraciones en plasma por de-bajo de los 30 mg/l.

Etionamida

Es un derivado del ácido isonicotínico queinhibe la síntesis de los ácidos micólicosde forma similar a la isoniazida33. Presentaactividad bacteriostática a la concentra-ción de 0,6-2,5 mg/ml frente a Mycobac-terium tuberculosis y es bactericida fren-te a Mycobacterium tuberculosis a CMI 8mg/l. Es eficaz frente a bacilos resistentesa otros tuberculostáticos. Mycobacteriumleprae suele ser sensible a CMI 0,05 mg/ly algunas cepas de M. ulcerans tambiénson sensibles.La etionamida se absorbe bien adminis-trada por vía oral, alcanzando concentra-ciones séricas de 20 mg/l tras la admi-nistración por vía oral de 1 g.Se distribuye ampliamente por todo el or-ganismo atravesando la barrera hemato-encefálica hasta alcanzar concentracionesen líquido cefalorraquídeo similares a lasplasmáticas. La fijación proteica es del30%, y el volumen de distribución de 2,8l/kg. Se metaboliza a nivel hepático trans-formándose en sulfóxidos de espectro an-timicrobiano similar al fármaco original, ydespués en metabolitos inactivos. La eli-minación renal es inferior al 1% como talfármaco activo. La vida media de elimi-nación es de 2 horas.Las dosis habitualmente empleadas son de250-500 mg/12 h, por vía oral en el adul-

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to, y de 20 mg/kg/d por vía oral, con unmáximo de 750 mg dividido en tres dosisen los niños. En casos de insuficiencia re-nal no es necesario hacer cambios de dosificación hasta que el FG es inferior a 10 ml/min, en cuyo caso se utilizan 5 mg/kg/d. En pacientes con insuficienciahepática grave es conveniente disminuirlas dosis.La utilidad de la etionamida en clínica se ve limitada por sus abundantes y fre-cuentes reacciones adversas que afectanfundamentalmente al aparato digestivo,con la aparición de irritación gastrointes-tinal, náuseas, pirosis, vómitos y anore-xia. Es frecuente el verse obligado a re-ducir la dosis a la mitad en el 50% de lospacientes con la consiguiente disminuciónde la eficacia. También puede producir reacciones adversas de tipo neurológicoque comprenden desde neuropatías peri-féricas hasta alteraciones psiquiátricas.Produce cierto grado de hepatotoxicidadque es potenciada por la rifampicina. Laneurotoxicidad puede responder a la ad-ministración de nicotinamida o piridoxi-na. Se han descrito casos de bocio y neuritis ótica y periférica. Con menor fre-cuencia se han descrito alteraciones olfa-torias, mentales, temblor, cefalea, gine-comastia, impotencia, alopecia e hipoglu-cemia.Debe evitarse la utilización de etionamidaen el embarazo y recurrir a ella sólo en elcaso de que no exista otra alternativa. Nose dispone de datos suficientes sobre suutilización en madres lactantes.

Ácido para amino salicílico

El PAS inhibe la síntesis de folatos y ac-túa como bacteriostático frente a Myco-bacterium tuberculosis. Es activo frente apoblaciones de crecimiento extracelular.Administrado como monoterapia es de es-casa utilidad por su baja actividad, peroen asociación con isoniazida y estrepto-micina retrasa la aparición de resistencias.La necesidad de que las dosis a utilizarsean altas y la frecuencia de molestias queorigina contribuyeron a su sustitución porel etambutol. Sin embargo, su bajo costecontinúa favoreciendo su empleo en paí-ses de bajo desarrollo, y cubrió una eta-pa muy prolongada como fármaco de primera línea en el tratamiento de la tu-berculosis en pasadas décadas.La absorción del PAS por vía oral no esmuy completa, alcanzándose concentra-

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ciones máximas séricas de 7,8 mg/l trasla administración de 4 g por vía oral.Se distribuye por todos los tejidos y líqui-dos orgánicos aunque apenas atraviesa labarrera hematoencefálica. La fijación pro-teica es del 60%-70% y el volumen de dis-tribución de 2,4 l/kg. A través de un me-canismo de acetilación se metaboliza enel hígado más del 50% del fármaco admi-nistrado, excretándose por orina los me-tabolitos resultantes con mucha rapidez,ya que la vida media de eliminación es deuna hora, y únicamente aumenta algo encasos de insuficiencia renal.Las dosis a utilizar en los adultos son de200 mg/kg/d (9-12 g/d, oral), distribuidosen tres-cuatro dosis. En los niños la dosisa emplear es de 200-300 mg/kg/d por víaoral o intravenosa, también en tres dosis.No es necesario hacer modificaciones dela dosificación en pacientes con insufi-ciencia renal. El PAS es extraíble por hemodiálisis en un 50%. Es un fármacoclasificado dentro de la categoría de pro-bablemente seguro durante el embarazo.Las reacciones adversas que produce elPAS son bastante frecuentes, y aunque noson graves sí son lo bastante molestascomo para disminuir de una forma muysignificativa el cumplimiento del trata-miento. Las reacciones adversas más fre-cuentes son las molestias gastrointestina-les que pueden adquirir una sintomatologíamuy variada, y cuadros de hipersensibili-dad con manifestaciones como fiebre, ma-lestar generalizado, dermatitis, agranulo-citosis, etc. Se han descrito también casosde hipotiroidismo, hiperplasia linfoide, sín-drome pseudolúpico y síndrome mononu-cleósico.Puede interferir parcialmente la acetilaciónde la isoniazida y la absorción de la ri-fampicina debido a la bentonita que llevacomo excipiente.También puede modificar la prueba de Coombs y la determinación de SGOT sé-rica.

Otros fármacos

Asimismo pueden ser utilizados en el tra-tamiento de la tuberculosis otros gruposfarmacológicos que han sido descritos en

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otros apartados de esta obra, como pue-den ser: ciprofloxacino, ofloxacino, ami-kacina, kanamicina, clofacimina, claritro-micina, etc.32-35.

BIBLIOGRAFÍA

1. Edlin B, Tokars JI, Grieco MH, Crawford JT, WilliamsJ, Sordillo EM, et al. An outbreak of multidrug resistanttuberculosis among hospitalised patients with the acqui-red immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1992;326: 1.154-1.521.2. Iseman M. Treatment of multidrug-resistant tubercu-losis. N Engl J Med 1993; 329: 784-791.3. Herman RP, Weber MM. Site of action of isoniacidon the electron transport chain and its relationship tonicotinamide adenil dinucleotide regulation in mycobac-terium phlei. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17:450-454.4. Holdiness MR. Cerebrospinal fluid pharmacokineticsof antituberculosis antibiotics. Clin Pharmacokinet1985; 10: 532-534.5. Snider DE Jr. Pyridoxine supplementation during iso-niazid therapy. Tubercle 1980; 61: 191-196.6. Woo J, Chan HS. Therapeutic problems in the mana-gement of elderly patients with tuberculosis. AdverseDrug React Toxicol Rev 1992; 11: 13-18.7. Di Martini A. Isoniazid, triciclys and the “cheese re-action”. Int Clin Psycopharmacol 1995; 10: 197-198.8. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Inter-actions of Warfarin with drugs and food. Ann InternMed 1994; 121: 676-683.9. Murphy R, Swartz R, Watkins PB. Severe acetami-nophen toxicity in a patient receiving isoniazid. Ann In-tern Med 1990; 113: 799-800.10. Rastogi N, David HL. Mode of action of antituber-culous drugs and mechanism of drug resistance in my-cobacterium tuberculosis. Res Microbiol 1993; 8: 277-285.11. Flórez J. Farmacología de las infecciones por mico-bacterias. En: Flórez J, ed. Farmacología Humana. (3.a

ed.). Barcelona: Editorial Masson, S.A., 1997; 1.159-1.171.12. Telenti A, Imboden P, Marchesi F, Cowrie D, ColeS, Colston MS, et al. Detection of rifampicin-resistancemutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet1993; 341: 647-650.13. Immanuel C, Jayasankar K, Narayana AS, Sunda-ram V, Sarma GR. Induction of rifampicin metabolismduring treatment of tuberculous patients with daily andfully intermittent regimens containing the drug. IndianChest Dis Allided Sci 1989; 31: 251-257.14. Kapusnik JE, Parenti F, Sande M. The use of rifam-picin in staphylococcal infections. A review. J Antimi-crob Chemother 1984; 13: 61-66.15. Zilber-Katz E. Multiple drug interactions with cy-closporine in a heart transplant patient. Ann Pharma-cother 1995; 29: 127-131.16. Ndanusa BV, Mustapha A, Abdu-Aguye I. The ef-fect of single doses of rifampicin on the pharmacokine-tics of oral nifedipine. J Pharm-Biomed Ann 1997; 15:1.571-1.575.17. Colmenero JD, Fernández LC, Agundez JA, SedenoS, Benítez J, Valverde E. Possible implications of doxi-

© Idepsa 98 ©

cycline-rifampicin interaction for treatment of brucello-sis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2.798-2.802.18. Burger DM, Meenhorst PL, Koks CH. Pharmacoki-netic interaction between rifampicin and zidovudine.Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1.426-1.431.19. Kharasch DE, Russell M, Mautz D. The role of cy-tocrhome P450 3A4 in alfentanil clearance. Implica-tions for interindividual variability in disposition andperioperative drug interactions. Anesthesiology 1997;87: 36-50.20. Baciewicz AM, Self TH, Bekemeyer WB. Update onrifampin drug interaction. Arch Intern Med 1987; 147-565.21. Takayama K, Armstrong EL, Kunugi KA, KilburnJO. Inhibition by ethambutol of mycolic acid transferinto the cell wall of Mycobacterium smegnatis. Antimi-crob Agents Chemother 1979; 16-40.22. Moore M, Onorato IM, McCray E, Castro KG, et al.Trends in drug-resistant tuberculosis in the United Sta-tes 1993-1996. JAMA 1997; 278: 865-867.23. Brost BC, Newman RB. The maternal and fetal ef-fects of tuberculosis therapy. Obstet Gynecol Clin NorthAm 1997; 24: 659-673.24. Liu BA, Knowles SR, Cohen LB, Werb MR, ShearNH. et al. Pancreatic insufficiency due to antitubercu-lous therapy. Ann Pharmacother 1997; 31: 724-726.25. Davies PD. Tuberculosis in the elderly. Epidemio-logy and optimal management. Drugs Aging 1996; 8:436-444.26. Blanchard JS. Molecular mechanism of drug resis-tance in Mycobacterium tuberculosis. Annu Rev Bio-chem 1996; 65: 215-239.27. Snider JR, Layde PM, Johnson MW, Lyle MA. Tre-atment of tuberculosis during pregnancy. Am Rev Res-pir Dis 1980; 122: 65-79.28. Crowle AJ, Sbarbaro JA, May MH. Inhibition by py-razinamide of tubercle bacilli within cultured humanmacrophages. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1.052-1.055.29. Forgan-Smith R, Ellard GA, Newton D, MitchisonDA. Pyrazinamide and other drugs in tuberculous me-ningitis. Lancet 1973; 2: 374.30. Aci J. Hepatotoxic effects of tuberculosis therapy. Apractical approach to a tricky management problem.Postgrad Med 1996; 99: 217-220, 230-231, 235-236.31. Frieden TR, Sherman LF, Maw KL, Fujiwara PI,Crawfort JT, Nivin B, et al. A multi-institutional outbre-ak of highly drug-resistant tuberculosis: epidemiolo-gy and clinical outcomes. JAMA 1996; 276: 1.229-1.235.32. Yew WW, Wong AC, Lee J, Chau Ch. Adverse neu-rological reaction in patients with multidrug-resistantpulmonary tuberculosis after coadministration of cyclo-serine and ofloxacin. Clin Infect Dis 1993; 17: 288-289.33. Quemard A, Laneelle G, Lacave C. Mycolic acidsynthesis a target for ethionamid in mycobacteria. Anti-microb Agents Chemother 1992; 36: 1.316-1.321.34. Grassi C, Peona V. New drugs for tuberculosis. EurRespir J Suppl 1995; 20: 714S-718S.35. Kennedy N, Berger L, Curram J, Fox R, Gutmann J,Kisyombe GM, et al. Randomized control trial of a drugregimen that includes ciprofloxacin for the treatment ofpulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22: 827-833.

anti tbc

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