Anti TNF-α terápia indukálta lupus erythematosus

Farkas Klaudia, Szepes Zoltán, Kovács László, Gyulai Rolland, Kunstár Éva, Wittmann Tibor,

Molnár Tamás

Esetismertetés 1• 27 éves nőbeteg• 2007: Crohn betegség• Kezdeti tünetek: apthosus

stomatitis, láz, hasmenés, bal fültőben fájdalmas csomó – sebészi feltárás

• 2009: aktivitásfokozódás, perianalis abscessus miatt felvétel

• Ileocolonoscopia: ileocolon lokalizáció– Tályogfeltárás– Azatioprin indítás

• Remisszió

Esetismertetés 1• 2010 január: fül előtt kis tályog és sipoly,

perianalisan váladékozó sipoly – Seton behúzás

• 2010 április: infliximab terápia– fül előtti sipoly

begyógyult– perianalis

sipolyváladékozás megszűnt

• 2011 január: kifejezett izületi panaszok jelentkeztek

Esetismertetés 1

• Farmakokinetika:Farmakokinetika:– Szérum infliximab szint: 2,75 Szérum infliximab szint: 2,75

ng/mlng/ml– Infliximab elleni antitest: pozitívInfliximab elleni antitest: pozitív

• Autoimmun panel: ANA, SS-A, SS-B, dsDNS elleni antitest, ASCA, RF, anti histon pozitivitás

• Reumatológia: anti TNF-α indukálta lupus erythematosus

• Metilprednisolon mellett izületi panaszai regrediáltak

Az infliximab szérumszint meghatározás jelentősége

• 5 mg/kg dózis - 8 hetente• Mérhető infliximab szint mellett a remisszió aránya

szignifikánsan magasabb• Az infliximab clearance (9,8 ml/h) az infliximab elleni

antitestek jelenlétében megnő - hatásvesztés• Alacsony infliximab szérumszint infliximab elleni

antitest nélkül– A kialakuló immunkomplexek hatására gyorsul a

clearance• Alacsony/nem mérhető infliximab szérumszint

– dóziseszkaláció – komplikációk?– más biológiai szerre történő váltás– kombinált immunmoduláns kezelés (infliximab

immunogenitása csökken)• Mi az optimális szérumszint? Mikor kell mérni?

• 26 éves nőbeteg• 2010: vékonybél Crohn betegség• Azatioprin mellett leukopenia, láz• 2011 április: aktivitásfokozódás és izületi

panaszok – emelt dózisú adalimumab terápia• 2011 június: hatásvesztés miatt dózis

eszkaláció – Crohn betegség tünetei javultak

Esetismertetés 2

Esetismertetés 2• 2012 január: testszerte bőrtünetek

alopecia, pörkkel fedett erosiók

erythemas udvarral övezett pustulák

viszkető erythemás plakkok

• Psoriasis pustulosa, metasztatikus Crohn betegség?

Esetismertetés 2• Farmakokinetika:

– Szérum adalimumab szint: 2,23 ng/mlSzérum adalimumab szint: 2,23 ng/ml– Adalimumab elleni antitest: negatívAdalimumab elleni antitest: negatív

• Autoimmun panel: dsDNS elleni antitest pozitív

• Mycologia, bakteriológia: negatív• Larvált sepsis: procalcitonin negatív• Punch biopszia – immunhisztokémia: lupus

erythematosus csoport• Váltás infliximabra: bélbetegség

nyugalomban, bőrtünetek progressziója• Vélemény: anti TNF-α indukálta lupus

erythematosus• Biológiai terápia felfüggesztése

Gyógyszer indukálta lupus erythematosus

• Ritka kórkép – TNF-α antagonista indukált lupus-szerű szindróma (TAILS): 0,5-1%

• Diagnosztikai kritériumok:– ≥ 1 lupusra jellemző tünet– folyamatos anti TNF-α kezelés– anamnézisben lupus nem szerepel– a panaszok javulása a gyógyszer

leállítása után

• TAILS: etanercept, infliximab• Dominálóan bőrtünetek

Nem TNF indukált (%)

TNF indukált (%)

Láz 40 50

Bőrtünetek 9-27 72

Myalgia 44-57 29

Arthritis 18-63 51

Nephritis 1-13 9

ANA 99 100

dsDNS 1 90

Histon Ab 95 57

Leukopenia 16-26 50

Thrombopenia

5-10 27Costa MF és mtsai. Semin Arthritis Rheum, 2008;

37: 381-387

TNF vs. nem TNF indukálta lupus

Melyik tünetek a legjellemzőbbek a TNF indukálta

lupusra?

1. Arthritis2. Láz

3. Bőrtünetek4. Bőrtünetek és dsDNS pozitivitás

TAILSTAILS: pathogenesis: pathogenesis

• Hypothesisek:1. Anti TNF-α apoptotikus hatása2. Anti TNF-α immunszuppresszív hatása3. Humoralis immunitás aktiválás

• Konkomittáló immunszuppresszív kezelés csökkenti az autoantitest termelődést

• Biológiai terápia során ANA, anti-dsDNS, anti-ssDNS pozitivitás prediszponáló tényező

Williams VL. Int. Journal Derm, 2011; 50: 619-625

Anti TNF-α antitestek szerepe?

Az anti TNF-α kezelés terápiás javallatai

• Crohn betegség (felnőtt, gyermek)• Colitis ulcerosa• Rheumatoid arthritis• Spondylitis ankylopoetika• Arthritis psoriatica• Psoriasis

• Crohn betegség (felnőtt, gyermek)• Colitis ulcerosa• Rheumatoid arthritis• Spondylitis ankylopoetika• Arthritis psoriatica• Psoriasis

Az anti TNF-α kezelés indukálta paradox gyulladásos reakciók

1. Megegyeznek a terápiás javaslatokkal2. Lupus erythematosus3. Atípusos bőrtünetek

4. Szürke egérláz

Az anti TNF-α kezelés paradox gyulladásos reakcióinak lehetséges

okai

• A TNF-α gátlás növelte a Th1 és Th17 lypmhocyták számát a nyirokcsomókban, de csökkentette az izületben – arthritis javul, de a pathogenikus T sejtek száma nő

• A TNF-α gátlás INF-α túlprodukciójához vezet – INF-α fokozott expressziója anti TNF-α indukálta psoriatikus léziókban

• A rheumatoid arthritis modelljében az anti TNF-α kezelés csökkentette az izületi gyulladás mértékét, azonban a Th1 és Th17 lypmhocyták száma nőtt

Notley CA. JEM, 2008

Bonus kérdés: Miért nem nyerek ezúttal sem?

• Farkas nem nyerhet lupusos esettel• Szeged még mindig túl messze van…• Nehogy már rögtön a hatodik

próbálkozással nyerjek• Ugyan már, ilyen hétköznapi esetekkel…