Síndrome Coronario Agudo sin Elevación ST“Anticoagulantes y antiagregantes”

Daniel Bedmar M2016

Antiplaquetarios

Ácido acetilsalicílico

Aspirina mecanismo de Acción

Arachadonic Acid

Prostaglandin H2

COX-1

Thromboxane A2 Platelet Aggregation

Vasoconstriction

Prostacyclin Platelet Aggregation

Vasodilation

Aspirin

Membrane Phospholipids

RANDOMISED TRIAL OF INTRAVENOUS STREPTOKINASE, ORAL ASPIRIN, BOTH, OR NEITHER AMONG 17 187 CASES OF SUSPECTED

ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: ISIS-2

The Lancet. 1988. 332 (8607): 349-360

N = 17,187; 15 meses de seguimiento Criterios de IAM menor a 24 hrs Endpoint primario fue la mortalidad a 35 días AAS 160 mg x 1 mes; estreptoquinasa 1.5Estreptoquinasa (n = 4.300); AAS (n = 4.295); AAS y estreptoquinasa (n = 4.292)Placebo (n = 4.300)

Estreptoquinasa Vs placebo: 9.2% vs 12,0% (RR 0,77, 2P <0,00001; NNT = 35)

La aspirina vs. Placebo 9,4% vs 11,8%, (RR 0,80, 2P <0,00001; NNT = 42)

La aspirina y la estreptoquinasa frente a placebo:8,0% vs 13,2% (RR 0,60, 2P <0,0001; NNT = 19)

• N: 25086 IAM C/EST; S/EST o AI• Doble ciego• Clopidogrel 600 mg150 mg x

6días75 mg 300 mg75 mg• Ambos grupos podían recibir

300-325 mg AAS o 75-100 mg AAS

• Endpoint primario: muerte CV; IAM; ACV

• Endpoint seguridad: hemorragia mayor

Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events (CURRENT)-OASIS 7

Trial

N Engl J Med 2010;363:930-42

P: 0.62

N Engl J Med 2010;363:930-42

Inhibidores P2Y12

Inhibidores P2Y12

Tienopiridinas:• Clopidogrel, Ticlopidina y Prasugrel.

Ciclopentiltriazolopirimidinas:• Ticagrelor y Cangrelor bloquean la

adenosin difosfato.

12

Inhibition of Platelet Purinergic Receptors

Storey F, et al. Platelets. 2001;12:197.

Receptorsubtype

Molecularstructure

Secondarymessengersystem

Functionalresponse

P2Y12 Inhibitor

P2X1 P2Y1 P2Y12

G protein G protein

Intrinsic ion GPCR GPCRchannel Gq Gi

↓ ↓ ↓ ↑[Na+/Ca2+]i ↑PLC/IP3 ↓AC

↑[Ca2+]i ↓[cAMP]↓ ↓ ↓

Shape change Shape change Sustained aggregation transient aggregation aggregation

secretion

Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor

Schomig AS. New Eng J Med 2009; 361(11): 1108-1111

Clopidogrel

• Pro-fármaco• Variabilidad persona a persona• Modesta y variable inhibición plaquetaria

Clopidogrel

A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE )

• N = 19,185, clínica aterosclerosis• Clopidogrel 75 mg (n = 9.599)• Aspirina 325mg (n = 9.586)• 9295, seguimiento 1.9 años• Se incluyo ACV >1 mes, <6 meses,

IAM < 35 días, claudicación • End point primario combinado fue

ACV, IAM, muerte CV 5.32% vs 5.83% P 0.43)

• HDA: 2% de clopidogrel y 2.7% AAS• Sin diferencias muerte, ACV

hemorragico trombocitopenia• HDA 2.7% clopidogrel, 2% aspirina

(P 0.05)

The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39

p = 0,043

A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE )

The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39

Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes

without ST-Segment Elevation (CURE)• N=12,562 AI o SCA S/ST

que se realizo PCI • Clopidogrel 6259 Vs

Placebo 6303 3-12 meses

• AAS, placebo o clopidogrel 6 días previos ICP 8 meses

• End point primario: muerte, IAM, CRM urgente a 30 días 4.5% vs 5.4%; RRR 30%

·N Engl J Med, Vol. 345, No. 7 · August 16, 2001

Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28

• N: 3491• Después de 12 horas SCA C/EST• Trombolisis + AAS /PLACEBO O CLOPIDOGREL• 48-96 horas coronariografía• End Point primario: arteria ocluida flujo TIMI 1-0/ NO coronariografía:

muerte, infarto recurrente antes de 8 días o alta

N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28

N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

Ticagrelor• Unión reversible del receptor P2Y12, cambio

de receptor, hace una inhibición más uniforme /inhibición de la captación adenosina

• No requiere metabolismo menor tiempo• Antídoto plaquetas • Clopidogrel 2-4 horas vs ticagrelor con 24

horas de acción sistémica

ONSET/OFFSET

• SCA necesita un efecto antiplaquetario rápido y sostenido, dado el alto riesgo de eventos trombóticos desde inicio

• Ideal un antiplaquetario con una reversión rápida de su efecto

• Se evaluó la farmacocinética del ticagrelor y clopidogrel

ONSET/OFFSET

Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies

Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies

Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

NO Respondedores

Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

Respondedores

Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (PLATO)

• SCA C/EST angioplastia• AI; SCA angioplastia/medico/cirugía ( de inicio y tardío)• Todos con ASS 75-100mg/día• N: 18624; seguimiento 3.5 años• Clopidogrel 300mg75mg (excepto en pretratados)• Ticagrelor 180mg 90 mg cada 12hrs

• Endpoint primario: combinación de muerte CV, IM o ACV• Endpoint secundario: muerte por CV, IM, ACV, muerte por

cualquier causa• Endpoint primario de seguridad hemorragia mayor

N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (PLATO)

N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

Prasugrel • Pro-fármaco rápida absorción• Metabolización activa, unión irreversible a

ADP P2Y12• Metabolismo se origina por hidrólisis

(carboxilesterada intestinal y la posterior oxidación P-450 intestinal y hepática)

• Menor variabilidad de clopidogrel

Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (TRITON TIMI-38)

• 13.608 AI o SCA S/ST espera PCI (2004-2007)• Prasugrel (n = 6.813)• Clopidogrel (n = 6.795)• Prasugrel, 60 mg10 mg/24 hrs• Clopidogrel, 300de 75 mg al día• Seguimiento 6 a 15 meses. • End point primario mortalidad CV, IM no mortal

o no mortal CVAN Engl J Med 2007; 357:2001-2015

N Engl J Med 2007; 357:2001-2015

Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (TRITON TIMI-38)

Cangrelor • El cangrelor es un inhibidor potente, directo y

reversible del receptor plaquetario P2Y12, uso EV

• Analago de ATP de inicio inmediato, vida media 5-9 minutos, la función plaquetaria se normaliza después de 60 minutos

CHAMPION• Primer inhibidor iv del receptor de ADP P2Y12.

Inhibición plaquetaria rápida y profunda, pero reversible (30-60 min).

• 8.877 pacientes con SCA (AU/NSTEMI o STEMI) planificados para PCI.

• Clopidogrel (600 mg 30 min previo a PCI) vs Cangrelor iv (iniciado 30 min previo a PCI y continuado por 2 h post PCI).

• Cangrelor no superior a Clopidogrel respecto al endopoint 1° (muerte, IAM o revascularización a las 48 h).

• Aumento de sangrados casi significativo con cangrelor.

Suspender previo Cx

• Aspirina: no necesita• Clopidogrel 5-7 días• Prasugrel 7 días• Ticagrelor 72 hrs• Cangrelor 1 hora

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa

• Inhibir la unión del fibrinógeno al receptor de la GPIIb/IIIa

• En un metanálisis de 29.570 pacientes con SCAS/EST en tratamiento médico RRR de muerte e IM no mortal del 9% (el 10,7 frente al 11,5%; p = 0,02) mayor beneficio en pacientes sometidos a IPC

• No hay estudios P2Y12 + GPIIb/IIIa

Anticoagulación

Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the

acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis.

• Meta-análisis 12 ensayos que comparan enoxiaparina vs HNF

• 49.088 pacientes• End point muerte,

infarto de miocardio o hemorragia grave en 30 días

• Enoxaparina en comparación con heparina no fraccionada (9,8 vs. 11,4%; OR 0,84, P <0,001)

Eur Heart J. 2007;28:2077–86

Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes

The New England Journal of Medicine. 2015. 354(14):1464-1476

20,078 pacientes con SCA C/ST.Fondaparinux (2.5 mg/d iv 1ª dosis y luego sc) vs HNF. Endpoint primario muerte o reinfarto a 30 díasTendencia a menos sangrados mayores. Beneficio observado en pacientes no reperfundidos y trombolizados,pero no en pacientes sometidos a PCI (sin diferencia).

Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction

• 3602 pacientes con SCA C/ST < 12h sometidos a PCI.

• En todos AAS clopidrogel. HBPM + inh GP IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide) vs bivalirudina monoterapia.

• EP primario: Eventos clínicos adversos a 30 días (muerte, reinfarto, ACV y revascularización por isquemia)

• Disminución EP primario y sangramientos mayores.

NEJM 2008. 358(21):2218-2230

Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction

Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome (ATLAS ACS-2, TIMI 51)

• N=15,342 patients with ACS in prior 7 days

• Rivaroxaban 2.5mg PO BID (n=5,114)

• Rivaroxaban 5mg PO BID (n=5,115)

• Placebo (n=5,113)

• Primary efficacy outcome: composite of CV mortality, MI or stroke

• Primary safety outcome: TIMI major bleeding not related to CABG

• Primary Outcomes Composite of CV mortality, MI, or stroke 9,1% vs. 8,8% vs. 10,7% (HR 0,84; P = 0,02 | HR 0,85; P = 0,03)

• major bleeding not associated with CABG (safety)1.8% vs. 2.4% vs. 0.6% (HR 3.46; P<0.001 | HR 4.47; P<0.001

The New England Journal of Medicine . 2012. 366 (1):. 9-19

Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome APPRASIE

• SCA S/EST, AI• Apixaban, at a dose of 5 mg twice

daily, with placebo, in addition to standard antiplatelet therapy

• The trial was terminated prematurely after recruitment of 7392 patients because of an increase in major bleeding events with apixaban in the absence of a counterbalancing reduction in recurrent ischemic events

N Engl J Med 2011;365:699-708

Gracias

Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind RE-DEEM

• 50% SCA C/EST; 25% SCA S/EST, 25% AI

• N = 15.342 pacientes con SCA en los 7 días previos

• 2,5 mg de rivaroxaban PO BID (n = 5.114)

• Rivaroxaban 5 mg BID PO (n = 5.115)

• Placebo (n = 5.113)• Seguimiento medio: 13,1 meses• End point primario

combinación de mortalidad CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular

NEJM . 2012. 366 (1):. 9-19