antibiótico 5
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Mecanismos de Aquisição de
Resistência Bacteriana a Antimicrobianos.
IOSHIE IBARA TANAKADisciplina e Serviço de Microbiologia - 2005
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Como as bactérias vêm ao mundo?
• Por divisão binária da célula-mãe;• Tempo de geração: 20 a 30 minutos;• Informação genética: cromossomo ou plasmídios;• Genes de resistência bacteriana:
1. como definir bactéria sensível ou resistente?2. para que drogas? A quantas drogas?3. como as bactérias adquirem estes genes? Resistência natural ou adquirida? exemplos: E.coli – benzil-penicilina e ampicilina.
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Mecanismos de aquisição de resistência – genes de resistência
• MUTAÇÃO (cromossomo)• TRANSFERÊNCIA DE GENES DE RESISTÊNCIA:
- genes cromossomais- genes extracromossomais (plasmídios): conjugação, transdução e transformação.
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Como são traduzidas as informações carreadas por estes genes de resistência?� Produção de enzimas que modificam a parte ativa da molécula do antibacteriano; � produção de novas enzimas que não sofrem ação do antibacteriano (PBPs alteradas), sem perda da atividade metabólica;� alteração do sítio de ação (alvo)� diminuição da permeabilidade� expulsão do antibacteriano - bombas de efluxo� outros
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FUNGOS: Penicillium penicilinasCephalosporium cefalosporinas
BACTÉRIAS:�Streptomyces - estreptomicina, canamicina, neomicina, tobramicina, eritromicina, rifampicina, tienamicina, vancomicina�Micromonospora gentamicina, sisomicina�Bacillus polimixinas, bacitracina�Chromobacterium aztreonam
ORIGEM DOS PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS
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PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOSPENICILINAS (betalactâmicos)�penicilinas naturais - penicilina G�penicilinas resistentes a beta-lactamases -oxacilina, cloxacilina e meticilina
�aminopenicilinas - ampicilina, amoxicilina� carboxipenicilinas - carbenicilina, ticarcilina� ureidopenicilinas - piperacilina, mezlocilina, azlocilina. OPLUSTIL et all, 2000
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BETALACTÂMICOS + INIBIDORES DE BETA-LACTAMASES
�amoxicilina + ácido clavulânico�ampicilina + sulbactam� ticarcilina + ácido clavulânico�piperacilina + tazobactam
OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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CEFENS (betalactâmicos)� cefalosporinas de 1ª geração: cefalotina, cefazolina, cefalexina� cefamicinas (cefalosporinas de 2ª geração): cefoxitina,
cefotetan, cefmetazol� cefalosporinas de 2ª geração: cefuroxima sódica (parenteral),
cefamandol, cefaclor, cefuroxima acetil (oral)� cefalosporinas de 3ª geração: cefotaxima, ceftriaxona,
ceftazidima, cefixima, cefpodoxima� cefalosporinas de 4ª geração: cefepima OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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MONOBACTAM (betalactâmico)�aztreonamCARBAPENENS (betalactâmico)� imipenem, meropenem e ertapenemOPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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AMINOGLICOSÍDIOS�amicacina, gentamicina, netilmicina, tobramicina, estreptomicina, neomicina, canamicina
LINCOSAMIDAS� clindamicina, lincomicina OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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QUINOLONAS�ácido nalidíxico, ácido pipemídicoFLUOROQUINOLONAS� ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, sparfloxacina, lomefloxacina, grepafloxacina OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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ANSAMICINAS� rifampicinaMACROLÍDIOS�eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina
GLICOPEPTÍDIOS� vancomicina, teicoplanina OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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TETRACICLINA� tetraciclina, doxiciclina, minociclinaFENICOL� cloranfenicolNITROFURANTOÍNA�nitrofurantpínaNITROMIDAZOL�metronidazol OPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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ESTREPTOGRAMINA� quinupristina/dalfopristinaOXAZOLIDINONA� linezolidaINIBIDORES DO ÁCIDO FÓLICO� sulfametoxazol/trimetoprima, sulfonamidasOPLUSTIL et all, 2000
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS
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MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBACTERIANOSpenicilinas/
vancomicina/teicoplaninapenicilinas/cefalosporinas aminoglicosídios/tetraciclinasCloranfenicol/eritromicina, lincomicina e clindamicinapolimixinasmetronidazolquinolonasrifampicina sulfonamidastrimetoprima
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As bactérias são resistentes às drogas por:� Produção de enzimas que modificam a parte ativa da molécula do antibacteriano; � produção de novas enzimas que não sofrem ação do antibacteriano (PBPs alteradas), sem perda da atividade metabólica;� alteração do sítio de ação (alvo)� diminuição da permeabilidade� expulsão do antibacteriano - bombas de efluxo� outros
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RESISTÊNCIA BACTERIANA:Fenômeno biológico natural ou problema significante de Saúde Pública?
� O uso inadequado de antibióticos poderosos = drogas cada vez menos efetivas;� A estratégia mais efetiva contra RB é fazer certo da primeira vez, destruindo os micróbios, derrotando a resistência antes que ela aflore.
ANVISA
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Expansão e Desenvolvimento da Resistência Bacteriana�Falta de informação ➜➜➜➜ pacientes consomem doses insuficientes do antibiótico, suspensão quando se sentem melhor (países em desenvolvimento);�Drogas falsificadas (5%de todos os antibióticos vendidos no mundo são falsificados - OMS - 1992-1994):�51% - nenhum ingrediente ativo�17% - ingrediente errado�11% - concentrações baixas do princípio ativo�70% dessas ocorrências foram em países em desenvolvimento.
ANVISA
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Expansão e Desenvolvimento da Resistência Bacteriana�Propaganda desenfreada - TV, revistas ou jornais, internet favorece a resistência bacteriana;�Deficiência na formação dos profissionais de saúde - a RB éabordada superficialmente até mesmo nos países industrializados, ou é limitada ao ensino dos especialistas;�Profissionais em formação - carecem de supervisão em vários hospitais-escola;�Alimentos - Resíduos e presença de agentes infecciosos no que comemos e bebemos.
ANVISA
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Expansão e Desenvolvimento da Resistência Bacteriana�Profissionais de saúde: atenção no emprego de novas drogas, prescrição adequada e meios para garantir a aderência do paciente ao tratamento;�Medicamentos livremente disponíveis para os pacientes de maior poder aquisitivo: maioria recorre a produtos de qualidade duvidosa/ tratamentos truncados ➜➜➜➜ seleção de cepas resistentes (países subdesenvolvidos);�Prescrição desnecessária por atitude defensiva, atuação sob pressão (países desenvolvidos e subdesenvolvidos);�Carência de recursos diagnósticos ➜➜➜➜ atuação a partir de hipóteses diagnósticas não confirmadas ➜➜➜➜ prescrição inadequada (países subdesenvolvidos). ANVISA
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PRINCIPAIS AGENTES ETIOLÓGICOS DAS INFECÇÕES HOSPITALRES� Staphylococcus aureus/SCN� Enterococcus spp� Streptococcus pneumoniae� Pseudomonas aeruginosa� Acinetobacter� ESBL: Klebsiella pneumoniae, K.oxytoca, Proteusmirabilis, Escherichia coli � CESP: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia
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RESISTÊNCIA EM S.aureus�MAIORIA RESISTENTE À PENICILINA – betalactamase(plasmídios);�OXACILINA (penicilina resistente à beta-lactamase)�S.aureus resistente à oxacilina – resistente a todos os beta-lactâmicos; tratamento é com glicopeptídios (vancomicina e teicoplanina); linezolida, quinupristin-dalfopristin.�1996 - cepa vancomicina resistente (VISA/GISA) – Japão.� Brasil – cepa com resistência intermediária – SP, Curitiba.� EUA – cepa VRSA - 2002
![Page 23: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/23.jpg)
RESISTÊNCIA em Enterococcus spp– Terapia combinada: penicilina + aminoglicosídio
– VRE (1988) - VanA, VanB, VanC, VanD e VanE.
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RESISTÊNCIA em Streptococcus pneumoniae�Resistência à penicilina�nunca se detectou produção de betalactamase;
�mortalidade por pneumonia pneumocócica: na era pré-antib.: 20 a 85%, atual: 5%, futuro: ? (Tavares, 1996).
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RESISTÊNCIA em Pseudomonas aeruginosa �apresenta resistência natural a vários betalactâmicos, tetraciclinas, cloranfenicol e outros; adquire resistência às drogas eficientes no seu tratamento, como a gentamicina, amicacina, carbenicilina, e exceto para polimixina.
�Alteração da porina, expressão da bomba de efluxo e metalobetalactamases.
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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM Acinetobacter spp
– naturalmente resistentes à: penicilinas, ampicilina, cefalosporinas e cloranfenicol.– sensíveis à: quinolonas, aminoglicosídios e imipenem.– Droga de escolha: ampicilina-sulbactam
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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM Klebsiella pneumoniae, K.oxytoca, Proteus mirabilis e Escherichia coli- produtoras de ESBL - betalactamases de espectro ampliado, codificadas por plasmídios.
- hidrolisa penicilinas, cefalosporinas (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) e aztreonam (monobactâmico).
- testes laboratoriais para confirmação da presença da enzima- opções de terapêutica:
carbapenêmicos/quinolonas/aminoglicosídios
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ESBLESBL
Como reportar amostras produtoras Como reportar amostras produtoras de ESBL?de ESBL?
O NCCLS sugere que todas as amostras produtoras
de ESBL sejam reportadas como resistentes às
penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam.
NCCLS, M100-S11 Tabela 2A, 2002
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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA EM Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia - CESP� produtoras de betalactamases (Amp C) mediadas por genes cromossômicos - induzidas por cefalosporinas de 3ª geração.
� resistência a todos os betalactâmicos, exceto imipenem e cefalosporinas de 4ª geração (cefepime e cefpiroma).
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De que material clínico isolamos os agentes bacterianos?
Escarro urina Líquidosponta de cateter
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Frascos de coleta estéreiscom meio de transporte
fezes
Secreções- respiratórias- ocular- genitais- pele- feridas
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Frascos de coleta estéreiscom meio de cultivo líquido
sangue
![Page 33: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/33.jpg)
Frascos de coleta estéreiscom meio de cultivo sólido
Cultura de líquorbacterioscopiaquimiocitológico
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DIAGNÓSTICO BACTERIOLÓGICO
orientação
bacterioscopia
identificação
orientação
antibiograma
cultura
material clínico
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• Isolado requer terapia antimicrobiana• Isolado cuja susceptibilidade não épreditiva• Isolado capaz de exibir resistência
Teste de sensibilidade aos antimicrobianosQuando e por quê realizar o antibiograma?Quando e por quê realizar o antibiograma?
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Teste de sensibilidade aos antimicrobianosDisco difusão - Procedimento
InInóóculoculo -- cultura puracultura pura
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Teste de sensibilidade aos antimicrobianosDisco difusão - Procedimento
InoculaInoculaçção em salina 0,9% ão em salina 0,9% -- 4 a 5 colônias4 a 5 colônias
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Teste de sensibilidade aos antimicrobianosDisco difusão - Procedimento
InInóóculoculo -- 0,5 de McFarland 0,5 de McFarland -- 3 x 103 x 1088 ufcufc /mL/mL
![Page 39: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/39.jpg)
Teste de sensibilidade aos antimicrobianosDisco difusão - Procedimento
InoculaInocula çção do meio Muller Hinton com ão do meio Muller Hinton com suabesuabe
••
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Teste de sensibilidade aos antimicrobianos
• Laboratório Clínico• Infectologistas• Comissão de Infecção Hospitalar • Comissão de Controle de Antimicrobianos• Farmácia• guidelines NCCLS
SeleSeleçção dos antibião dos antibióóticosticos
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TESTE DE DISCO DIFUSÃO EM TESTE DE DISCO DIFUSÃO EM ÁÁGARGARPrincPrincíípio do mpio do méétodotodo
discos de antimicrobianos
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Teste de sensibilidade aos antimicrobianosLeitura - medida do halo de inibição
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Etest®
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Etest
![Page 45: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/45.jpg)
EXISTE REALMENTE INDICAÇÃO?�20 a 40% das prescrições no ambiente hospitalar;� custam caro;� efeitos colaterais;� não são anti-térmicos;� não são antivirais;� como escolher o melhor antibacteriano?�Há necessidade de fazer associação de atb?
FONSECA, 2004
![Page 46: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/46.jpg)
EXISTE REALMENTE INDICAÇÃO?�Via, dose, duração do tratamento;�DEF só serve para saber o nome do medicamento;�Cuidado com o material de propaganda das empresas;�melhor material de leitura: o bom e insubstituível livro (edições recentes);� guidelines NCCLS; CDC;
FONSECA, 2004
![Page 47: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/47.jpg)
Considerações finais� o laboratório de microbiologia é suporte fundamental para importantes ações de controle de infecção hospitalar;� na prática diária de um hospital o corpo clínico não deve dispensar o diagnóstico microbiológico, o respaldo do antibiograma;� a seleção, coleta e transporte do material clínico são etapas fundamentais para não comprometer o resultado final do exame;� o laboratório deve realizar levantamentos periódicos da sensibilidade e resistência das cepas;� deve informar o SCIH em caso de isolamento de cepa multirresistente, para a tomada de providências.
![Page 48: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/48.jpg)
Considerações finais�Resistência bacteriana - um dos maiores desafios ao Controle de Infecções em Serviços de Saúde;� “...a emergência da resistência microbiana é o sinal mais evidente que nós não temos levado a sério a ameaça das doenças infecciosas” (OMS, relatório de 2000)� Resistência às drogas - como este problema estáminando a possibilidade de se tratar muitas doenças infecciosas (OMS, Relatório de 2000); � Utilização criteriosa dos antimicrobianos - nosso desafio e nossa meta (OMS, 2000)
ANVISA
![Page 49: Antibiótico 5](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042506/5571f8f749795991698e7f80/html5/thumbnails/49.jpg)
Usem o antimicrobiano por
via oral, intravenosa mas nunca por via das
dúvidas!!!!