antibiÓticos -lactÂmicos inibidores da parede celular estrutura química mecanismo de ação ...
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ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOSInibidores da Parede Celular
Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Farmacológicos e Clínicos
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Estruturas dos Antibióticos -Lactâmicos
e do Ácido ClavulânicoAmidases
-Lactamases -Lactamases
PENICILINAS CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS
Ácido Clavulânico
Resistente à -lactamases Resistencia à -lactamases
Inibe várias -lactamases
A = Anel tiazolidínicoB = Anel -lactâmico
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HISTÓRICO – Estrutura QuímicaPENICILINAS Cefalosporinas
Giusepp Brotzu (1945)Cephalosporium acremonium
Alexander Fleming (1928)Penicillinum notatum
-lactamas
eN
R2
COO-
R1- C – NH -
OO
S
Penicilinas
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PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS
Membranacelular
Parede celular
PeptídeoglicanoResíduos de açucares
Ligações cruzadaspelas transpeptidases
Polímeros de polissacarídeose peptideoglicanos interligados
P. osmótica
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MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS
Membranaplasmática
Paredecelular
-lactamases
PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas
GRAM (+) GRAM (-)
autolisinas
Lise bacteriana
P = Penicilinas
PP
Inibição da transpeptidasesInteragem com as PLPs
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MECANISMO DE RESISTÊNCIA
PorinaPorina
EnzimasEnzimas-lactamases-lactamases
PLPsPLPs
11
33
22
1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases
2 - Alterações conforma-cionais das PLPs
3 - Redução da permeabili-dade da parede celular
4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico
Penicilina
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Penicilinas: ClassificaçãoAbsorção
R. -lact.
Espectro de Ação
PENICILINA GPenicilina VPenicilina ProcaínaPenicilina Benzatina
PobreRazoávelPobrePobre
Não Cocos Gram (+): Staphylococcus*, Strept., Enter., pneumococcusCocos gram (-): Neisseira, actinomyces, vários anaeróbicos e espiroquetas
-lactamases resist.:MeticilinaOxacilina Cloxacilina
Pobre (iv)BoaBoa
SimSimSim
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis
Aminopenicilinas:AmpicilinaAmoxicilina
Boa Excelente
NãoNão
Espectro ampliado da PEN G (Enterobacteriaceae: E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori)
Carboxipenicilinas: CarbenicilinaTicarcilina
PobrePobre
NãoNão
As mesmas acima+pseudomonas
Ureidopenicilinas: Piperacilina Pobre
(iv)Não
Espectro ampliado(Pseudomonas)
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Representantes PecularidadesPenicilina G cristalina
Penicilina G ProcaínaPenicilina G Benzatina
Penicilina G + Probenicida
Penicilina V
Aminopenicilinas:Ampicilina / AmoxicilinaAmoxicilina + Ac. Clavulânico
Isoxazolilpenicilinas:Meticilina (iv)Oxacilina / Dicloxacilina (o)
Carboxipenicilinas:Carbenecilina / ticarcilina
Ureidopenicilinas:Piperacilina
Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbiosCurta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase.
Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração
Retardo na excreção renal, maior duração
Ácido resistente (oral)
Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae
Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos)
Espectro estendido para pseudomonas
Espectro ampliado para pseudomonas
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Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais
usadas na odontologiaFármaco Dose Via Interva
loPico T1/2
Pen G procaína
300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h
Pen V 400.000-80.000UI
Oral 6 h 1 h 2 h
Ampicilina 250-500mg
1g
OralIm, iv
6 h4-6 h
2 h1 h
1,5 h
Amoxicilina 250-500 mg
Oral 8 h 1-2 h 1,5 h
Amoxicilina c/ ác. Clavuânico
500/125 mg
Oral 8 h 1 h 1,5 h
Oxacilina 1g IV 4 h - 0,5-1Dicloxacilina 250-
500mgOral 6 h 1 h 1 h
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-LACTAMASESGRUPO 1: Cefalosporinases pobremente inibidas pelos inibidores de -lactamases.
GRUPO 2: Penicilinases e cefalosporinases geralmente suscetível aos inibidores*.
GRUPO 3: metalo--lactamases resistentes à ação dos inibidores.
GRUPO 4: Penicilinases resistentes aos inibidores.* Ácido clavulânico; Sulbactam e Tazobactam
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ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSAPenicilinas:
AMOXICILINAAMPICILINATICARCILINAPIPERACILIN
A
Inibidores das -lactamases (grupo 2)
CLAVULANATO,SULBACTAM
ouTAZOBACTAM
+
+
IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus
aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas)
produtoras de -lactamases.
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Estabilidade ácidaInteração com alimento(exceto amocixilina)
FARMACOCINÉTICA
Oral
Corrente sanguínea: Penicilinas + ptns penicilina - ptns (grau variável)
IV IMIrritação localDor
Fluído sinovialCavidade pleural
Cavidade pericardialSNC
LCR (5-10%)
Pen G cristalina – IV ou IM (2-6h)Pen V - oral (6h) Penicilina procaína - IM (12h)Penicilina benzatina – IM (3-30 dias)
Ácido-resistente:Pen V, Oxacilina,
amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina
Injetável:Meticilina, ticarcilina,
Carbenicilina, mezilocilinaPiperacilina e azilocilina
Penicilina
Probenecida
Renal: Secreção tubular
Formulações deDepósitos
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Esquema de Administração (adultos) e T1/2Penicilina Dose diária
(g ou UIVia Interval
o (h)T1/2 (h)
Benzilpenicilina (G) Cristalina Procaína Benzatina
2-24 milhões UI400-800 mil UI1,2 milhão UI
IVIMIM
2-612b
0,518a2
Fenoximetilpenicilina (V) 1-4 milhões UI O 6 1-2Resistentes às -lact. (anti-estafilococos):Oxacilina 2-12 g O, IM, IV 6 0,5Cloxacilina 2-4 g O 6 0,5Espectro Ampliado:Ampicilina 2-12 g O, IM, IV 6 1-2Amoxicilina 0,75-3 g O 8 1-2Carbenicilina 4-24 g IV 4-6 1,1Ticarcilina 4-18 g IV 4-6 1,2Piperacilina 4-24 g IV 4-6 1,3“a” Longa meia-vida devido a liberação do depósito“b” Dose única nas faringoamigdalites e sífilis primária; mensal para a prevenção de febre reumática
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ESPECTRO DE AÇÃOPenicilina G Ampicilina Oxacilina Carbenicilina
amoxacilina TicarcilinaEstreptococos ++++ ++++ ++++ ++Enterococos ++++ ++++ - ++
S. Aureus Penicil. neg ++++ ++++ ++++ ++Penicil. pos. - - ++++ -
Neisseria ++++ ++++ - ++++Enterobactérias - + - ++Haemophilus + ++ - ++ Pseudomonas - - - +
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INDICAÇÕES CLÍNICASCocos Gram (+): Staphylococcus (inf. ósseas, cutâneas, tecidos moles, furúnculos, feridas, etc)
Não produtores de -lactamases (PEN G ou PEN V)Produtores de -lactamases (Flucloxacilina)
Streptococcus (infecções cutâneas e tecidos moles, septicemia, bacteremia)
Penicilina Aminoglicosídeo Enterococcus (endocardite) - Penicilina Gentamicina Pneumococcus (pneumonia) – Penicilina ou cefalosporina ou Macrolídeo
Cocos Gram (-): Marasella catarrhalis (sinusites) – Amoxicilina + Clavulanato Neisseria gonorrhaeae - Amoxicilina + Clavulanato Neisseria meningitidis (meningite) – PEN G ou cefalosporina
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INDICAÇÕES (continuação)Bastonetes Gram (+):
Clostridium (tétano, gangrena) Listeria monocytogenes (meningite rara, inf. Neonatal)
Bastonetes Gram (-): Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter, Klebsiela) Infecções urinárias, septicemia
Haemophilus influenzae (infec. Respiratórias, meningite)
Pseudomonas aeruginosas (queimaduras, inf. Urinárias)
Outros microrganismos: Actinomyces (abcessos)
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Indicações da Penicilinas na Odontologia
Infecções orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oralOutras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc
Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina
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Efeitos Adversos Reação de hipersensibilidade-Imediata (0-1 h): Anafilaxia, hipotensão e choque (0,01-0,05%)-Acelerada (1-72 h): urticária, angioedema, broncoespasmo-Tardia (>72 h): Erupção cutânea macupapular e urticariforme, febre, lesões orais, edema articular (5-10%)
Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréa Dor no local da administração im Flebite e tromboflebite pela via endovenosa Alteração da flora bacteriana normal ocasionando super-infecção Neurotoxicidade: convulsão Hepatoxicidade (meticilina, oxacilina)
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EFEITOS ADVERSOS Reações de hipersensibilidade: Alergias (5-10%)
Determinante maior: Peniciloil (metabólito)Determinante menor: Penicilinato (PEN G)
Tipo de reação
Início Sintomas
Imediatas(IgE)
0-1h Anafilaxia, hipotensão e choque (0,05%)Angioedema, broncoespasmo e urticária
Aceleradas(IgE)
1-72 h Urticária, angioedema, broncoespasmo
Tardias(IgG e IgM)
> 72 h Erupções cutâneas, urticária, angioedema, febre, lesões orais, edema articular, nefrite intesticialPrevenção: História prévia de alergia às penicilinas
Testes de hipersensibilidade (Pre-Pen ou Pen G) Distúrbios GI: Náuseas, vômitos e diarréia Predisposição para superinfecções
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Efeitos Adversos: Doses elevadas
Neurotoxicidade – convulsão Flebite e tromboflebite Hiperpotassemia- Arritmias (Penicilina G potássica) Sobrecarga de sódio Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) Diarréia, Náuseas, Vômitos e Anorexia
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REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia
TOXICIDADE: DosesIrritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina)
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PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL
90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases.
Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases)
Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases.
20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas
As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.
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Doses de Algumas PenicilinasPENICILINAS DOSES
(Adulto)Penicilinas::Penicilina G (IV) - genéricoPenicilina V (O) - genérico
1-4 mU (cada 4-6 H)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)
Antiestaphylococcus:Cloxacilina (O) - genéricoNafcilina (IV) - genéricoOxacilina (IV) - genérico
0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)1-2 g (cada 4-6 H)1-2 g (cada 4-6 H)
Espectro Ampliado:*Ampicilina (O ou IV) - genérico*Amoxicilina (O) – genérico, AmoxilAmoxicilina+Clavulânico*Piperacilina (IV) – genérico, Pipracil*Ticarcilina (IV) – Ticar
0,5-5 g oral (cada 6H)0,25-0,5 g (3 vezes ao dia)500 mg (2 vezes ao dia)3-4 g (cada 4-6 H)3 g (cada 4-6 H)
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CEFALOSPORINAS
Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Adversos Maior espectro de ação para bactérias gram (-), menor susceptibilidade às -lactamases
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CEFALOSPORINASS
N
R1 – CO – NH -
- CH2 – R2
COOHO
B AÁcido 7- aminocefalosporânico
-lactamases (cefalosporinases)
TIPOS FÁRMACOS1a Geração
Cefalotina, Cefalexina, Cefadroxil, Cefazolina, etc
2a Geração
Cefoxitina, Cefaclor, Cefuroxima
3a geração
Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima
4a geração
Cefepima
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Atividade AntimicrobianaTIPOS Espectro de Ação
1a Geração
Muito ativa contra cocos gram (+), incluindo pneumococos, estafilococos e streptococosAtiva contra alguns bacilos gram (-): E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, mas as P. aeruginosas e H. influenzae são resistentes.Não atravessa a BHE e não tem ativ. anaerobicida
2a Geração
Menos ativa contra cocos gram (+) que as de 1a geração, mas mais ativa contra gram (-) e anaeróbios. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, H. influenzae e Morasella catarrhalis.
3a geração
Mais ativa contra gram (-) e atravessa a BHE.pneumococcus, meningococcus, H. influenzaeN. gonorrhoeae,Enterobacteriaceae, SerratiaP. aeruginosa (ceftazidima e cefoperazona).
4a geração
Mesma atividade da 3a geração, mas com maior resistência às -lactamases.
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FARMACOCINÉTICA
Cefalosporinas + Ptns – grau variável
ORAL PARENTERALIM (dolorosa)IV
DistribuiçãoAmpla
BHE Excreção Renal3a geração:Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima
Cefalexina (0,25-0,5g 4xd)Cefadroxil (0,5-1 g 2xd)Cefaclor, cefuroxima axetil(10-15 mg/Kg/d)
Cefalotina, Cefoxitina, cefotaximaCefepima, etc
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Indicações Clínicas1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I)-Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: infecções ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I)-Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório.- Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite-Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae)
3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I)-Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos.-Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa)-Endocardite (S. viridans)-Septicemia de causa desconhecida4a Geração: ex. Cefepima (I)- Mesmas indicações das de 3a geração
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EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%)(reação cruzada com as Penicilinas ~5-10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Cefalosporinas contendo o grupo metiltiotetrazol (cefamandol) causa hipoprotrombinemia e desordens de coagulação (prevenção administração vitamina K). Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram) – evitar o consumo de álcool.Uso prolongado: Super-infecções
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Classificação – Espectro de AçãoGeração Exemplos Espectro
Primeira Cefazolina (I), Cefalotina ((I), Cefalexina (O)
Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureusBacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus
Segunda Cefuroxima (I),Cefaclor (O),
Cefoxitina(I),Cefotetan (I)
(-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração> Espectro contra Gram (-) e AeróbiosE.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis.
Terceira Cefotaxima (I),Ceftriaxona (I),Ceftazidima (I)
>> Gram (-), inclusive Pseudomonasatravessa melhor BHEAtivo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses.Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes
Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamasesMesma atividade das de 3a geração
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Cefalosporinas – Indicações ClínicasGeração INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Primeira Primeira alternativa p/ substituição à penicilina nas infecções ósseas e de tecidos moles por Gram (+): Infecções leves e moderadas da pele, vias aéreas e pneumonias
Segunda ~ primeira geração, em adição a H. influenzaeInfecções das vias aéreas (otite, sinusite, pneumonia, bronquite), urinária, pele, tecido mole e meningite, profilaxia cirúrgica, infecções abdominais por anaeróbios.
Terceira Meningites – Gram (-) E.coli, Klebsiella, H. influenzae, N. meningitides, S. pneumoniae), endocardites (S. viridans).
Quarta Infecções graves causadas por bacilos Gram (-):Infecções do SNC, pele, tecidos moles, ósseos, articulares e pneumonias.Infecções intra-abdominais(+ metronidazol ou clindamicina)
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Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS
HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopeniaUso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)
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Doses de Algumas CefalosporinasCefalosporinas DOSES (Adulto)
1a Geração:Cefadroxil (O) – genérico, DuricefCefalexina (O) – genérico, Keflex
Cefazolina (IV) – genérico, Keflin
0,5-1 g (2-4 vezes ao dia)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)0,5-2 g (cada 8H)
2a Geração:Cefoxitina (IV) – Mefoxin
Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin
Cefuroxima (IV) Kefurox
1-2 g (cada 6-8H)0,25-0,5 g (2 vezes ao dia)0,75-1,5 g (cada 8H)
3a Geração:Cefotaxima (IV) – Claforan
Ceftriaxona (IV) – Rocephin1-2 g (cada 6-12 H)1-4 g (cada 24H)
4a Geração:Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)
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OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
CARBAPENENSMONOBACTÂMICOS
Desenvolvidos para o tratamento das infecções por microrganismos Gram (-) produtores de -lactamases, resistentes às Penicilinas e Cefalosporinas.
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MONOBACTÂMICOSAZTREONAM
Espectro Ampliado: Ativo contra bacilos aeróbicos Gram (-), como enterobacteriaceae, H. influenzae (incluíndo as produtoras de -lactamases), Neisseria gonorrhoeae. É ativo contra pseudomonas, mas resistência têm se desenvolvido. Não é ativo contra bactérias Gram (+) ou anaeróbios Relativamente resistentes às -lactamases
EFEITOS ADVERSOS:- ~Outros -lactâmicos
1-2 g (IV) – a cada 8H
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CARBAPENENSIMIPENEM
Espectro Ampliado: Ativo contra Gram (-), incluindo Pseudomonas e Gram (+), aeróbico e anaeróbico.Resistente à maioria das -lactamases, exceto às metalo- -lactamases.
INDICAÇÕES:- infecções graves (pacientes hospitalizados) resistentes aos outros antibióticos.-
EFEITOS ADVERSOS:-Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia)- erupções cutâneas
250 – 500 mg (IV) 6-8H