antibiotics: past, present and future
TRANSCRIPT
Antibioticos:Pasado, Presente y Futuro
Dember Muñoz LozadaQuímico Farmacéutico
Médico Cirujano
“Desde la más remota antigüedad, la medicina ha sido una extraña mezcla de
superstición, empirismo y ese tipo de observación sagaz
que es la materia misma de la que, en definitiva, esta hecha la ciencia…” M. Sendrail
Aunque la identificación, el conocimiento y la
determinación del papel de los microorganismos como
responsables de las enfermedades infecciosas son hechos recientes, el interés por conocer las
causas de la infección y el modo de combatirla
comenzaron, sin embargo, mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con
la hominización nació también la conciencia del
mal.
Históricamente cuatro han sido los medios de lucha contra la enfermedad:
•El empírico•El mágico•El religioso •El científico.
La paleopatología ha proporcionado pruebas evidentes del desarrollo de procesos infecciosos en el hombredesde los tiempos más remotos y, según H. E. Sigerist, la gran mayoría de las lesiones encontradas en los huesos de los hombres primitivos son el resultado de procesos inflamatorios, bien de origen traumático o bien de origen infeccioso.
EL INSTINTOLa primera respuesta del hombre primitivo a la enfermedad debió tener un carácter puramente instintivo y espontáneo.Incluso en las primeras actuaciones meramente instintivas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas–reproduciendo las conductas seguidas por los animales–, puede observarse ya un principio de “terapia antibiótica”
LA MAGIAY es que, para sobrevivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir, el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales” –mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuerzas naturales o sobrenaturales.
EL EMPIRISMO Mediante el método de “ensayo y error” el hombre prehistórico fue encontrando plantas y sustancias minerales que resultaban eficaces frente a las infecciones y construyó poco a poco una auténtica farmacopea para el tratamiento de los procesos infecciosos basada en conocimientos rudimentarios acerca de la desinfección.
CULTURAS ARCAICAS
• Mesopotamia• Egipto• Irán• China• Israel• India• América Precolombina
CULTURAS CLASICAS
•Medicina Hipocrática.• Discórides y la Materia Médica.• Galeno y la Doctrina Humoral
EL MUNDO MODERNO
Los orígenes de la medicina moderna pueden situarse en el siglo XVI, período en el que comenzó a manifestarsela crisis del galenismo tradicional y empezaron a surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apariciónde enfermedades infecciosas “nunca vistas”, siendo la primera y principal la sífilis.
FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS
PARACELSO Y EL MERCURIO
EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS
LA PESTE Y SU TRATAMIENTO
EL MUNDO MODERNO
• Se establece la microbiología médica como ciencia.• Nacimiento de la Farmacología
científica
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien, en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origen microbiano de las enfermedades contagiosas y la especificidad de los gérmenes.
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
En 1855, J. Davaine describe el bacilocausante del carbunco y poco más tarde (1860) produce experimentalmente la enfermedad.
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algunas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infusoria)no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando estaba presente el Penicillium
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts describió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hongos(Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo en microbiología el concepto de antagonismo.
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
En 1877, en un hecho de gran trascendencia para el desarrollo posterior de la terapéutica antimicrobiana. L. Pasteur y J. Joubert notaron que los bacilos del ántrax crecíanrápidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada, pero no se multiplicaban y morían pronto si una de las bacteriascomunes del aire se introducía al mismo tiempo en la orina.
PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA
En los años siguientes a la publicación de Pasteur y Joubert aparecieron un gran número de artículos que indicabanla capacidad de las “bacterias superiores, los mohos y los hongos” para destruir ciertas bacterias.
LA ANTIBIOSIS
Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un trabajo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosis para describir la lucha entre los seres vivos para lograr lasupervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra para describir el antagonismo microbiano.
LA ANTIBIOSIS
En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de diferentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium) frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico, colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayoscon conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos).
LA ANTIBIOSIS
Ese mismo año, B. Gossio utilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el propio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patógenos,como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso in vivo por Penicillium.
LA ANTIBIOSIS
En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origen microbiano de las infecciones de las heridas accidentales o quirúrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar laentrada de los gérmenes y no esperar a la desinfección una vez contaminada la herida.
LOS INICIOS DEL SIGLO XX
EL MILAGRO DE LA PENICILINAAunque se fue fraguando con el trabajo de los investigadores de
finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo de la antibioterapia
tiene un nombre de importancia capital: Alexander Fleming. Quien
fuera el descubridor de la penicilinahabía nacido en Escocia, el 5 de
agosto de 1881.
LOS INICIOS DEL SIGLO XX
UNA HISTORIA CALCADALa lisozima es el precedente más
importante del descubrimiento de la penicilina por cuanto constituye el
mejor entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.Se cita la casualidad de un día en
que Fleming descubre el aclaramiento de cultivos
bacterianos por la acción de una gota de fluido nasal.
LOS INICIOS DEL SIGLO XX
LA PENICILINAEn 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capítulo entero de los estafilococos para un libro de
bacteriología.Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo vuelca toda su actividad en trabajar con
este icroorganismoen el laboratorio para obtener
experiencia, fotos, esquemas, etc., antes de irse de vacaciones.
LOS INICIOS DEL SIGLO XX
LA PENICILINA
En julio de 1928, aparta una torre de placas de estafilococos para seguir trabajando después del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las placas que había apartado, observa sus características comohacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminante inhibidor de los estafilococos
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich, emerge en 1935, también en
Alemania, la quimioterapia, de la mano de Gerhard Domagk.
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
El principio de esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años
atrás.P. Gelmo había sintetizado la
sulfanilamida un par de años antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del salvarsán, aunque durante más de dos
décadas esta sustancia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin
conocer sus propiedades antibacterianas
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
Varios años después, se estableció en Alemania un programa de
detección de colorantes con esta aplicación, valorando la eficacia in
vitro y posteriormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de
Wupperthal-Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se inició en 1913
con la crisoidina.
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
A G. Domagk, director de este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina con diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sulfonamida, y se inició en 1932 un estudio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico.Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F. Mietszche y J. Klarer y se patentó con el nombre de “prontosil”.
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hija de Domagk enfermó
gravemente, con una infección estreptocócica.
Ante la desesperación, por la inutilidad de otros tratamientos,
Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una rápida
recuperación.
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
Un año más tarde, se publicaba el primer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de este
fármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafilocócica
grave.
¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?
En 1935, Domagk presentó su famoso artículo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice
Infectionen.El prontosil fue la primera
sulfonamida. Domagk obtuvo en 1939 el Premio Nobel.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticos en medicina
fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938, de investigar sistemáticamente la actividad
antibacterianade una serie de sustancias
producidas por microorganismos, eligiendo en primer lugar la lisozima
–obtenida por Chain el año anterior–, la piocianina y,
afortunadamente, la penicilina.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
En 1940 Chain había logrado almacenar un verdadero tesoro de
100 mg de penicilinaestable y se inician los estudios de farmacocinética en animales tras la administración oral, intramuscular e intravenosa observándose que se
destruye en el estómago cuando se usa la vía oral.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo la señora Akers quien, afectada de un cáncer
terminal, accede a someterse al tratamiento con penicilina. La administración intravenosa le
provoca escalofríos.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guardia
que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque enprincipio mejoró, la falta de
penicilina le llevó a la muerte semanas después.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
La sucesión de éxitos terapéuticos, lleva a la concesión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y
Chain.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming y es improbable que la historia les reconozca ya superiores méritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera del Nobel, Heatley,
Fletcher y otros investigadores decisivos en el desarrollo de la
antibioterapia.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS
En 1942, Waksman propone el término antibiótico para definir aquellas sustancias químicas
producidas por microorganismosque, a bajas concentraciones,
inhiben el desarrollo o destruyen la vida de otros microorganismos.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
La colaboración surgida entre los gobiernos y las industrias británica y
norteamericana para producir penicilina también se extendió a la obtención de su síntesis química.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
A finales de los años cincuenta, se consiguióidentificar, por medio de F.R. Batchelor, G.N.Rolinson y cols., la estructura básica
sobre la que trabajar: el ácido 6-aminopenicilínico
(6-APA).
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
En 1940, E. Abraham y E. Chain descubrieron una enzima de
Escherichia coli que destruía la penicilina.
Un poco más tarde, Kirby también explicó las resistencias de S. aureus
por la capacidad de este microorganismo de sintetizar
penicilinasa.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
En 1961 apareció la ampicilina. Era un buen antibiótico, pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y
algún otro bacilo gramnegativo oportunista.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
Carbenicilina, surgida en 1967, resolvió alguno de estos problemas. Amoxicilina, descubierta por Nayler
y Smith, registrada en 1964 y comercializada en 1972, aportaba ventajas farmacocinéticas y pronto se convirtió en el antibiótico más
popular
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
En 1973, G. Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo
de Streptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico.De los muchos compuestos
investigados se dispone, además del ácido clavulánico, de sulbactam y
tazobactam.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicos (MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallazgo se debió a
R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos derivan de
fermentaciones de eubacterias, aunque la obtención del ácido 3-
aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparación de un gran número de
derivados.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
El aztreonam, obtenido por síntesis, es por el
momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una potente acción
frente a bacilos gramnegativos, incluyendo
Pseudomonas.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia de los
antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, en
varios laboratorios farmacéuticos, de que ciertos Streptomyces
producían sustancias con un anillo betalactámico diferente.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
A partir del Streptomyces cattleya, una especie denominada así por la semejanza que poseía en cultivo con una orquídea, se obtuvo por
Kahan y cols., a finales de los años 70, un nuevo antimicrobiano: la
tienamicina.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA
Un nuevo paso adelante en esta familia se ha producido con un
fármaco que, conservandola acción antibacteriana, no es
dañado por la enzima renal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a finales de los años 80.
LAS CEFALOSPORINAS
Del aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Streptomyces; sería
del mar de donde surgiría el Cephalosporium.
Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Universidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado
un hongo de las aguas próximas a la desembocadura de las
alcantarillas.
LAS CEFALOSPORINAS
Después de tres años de investigación, identificó el hongo
como una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extractos
que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, que presentaban in vitro una acción clara frente a
microorganismosgrampositivos y gramnegativos
LAS CEFALOSPORINAS
N. Heatley, H. Burton, G. Newton y E. Abraham, identificaron rápidamente
tres sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la
cefalosporina P, así llamada por su única acción frente a grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la
cefalosporina N, que era una penicilina, con actividad sobre
gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, finalmente, la
cefalosporina C.
LAS CEFALOSPORINAS
Conforme se avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalosporinas
se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hasta la 4ª. La cefuroxima y el
cefonicid representan a la 2ª generación. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se incluyen en la 3ª generación;
ceftazidima también, aunque se distingue por su acción frente a
Pseudomonas.
LAS CEFALOSPORINAS
Finalmente, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ª
generación: cefpiroma o cefepima, con actividad ante grampositivos y
gramnegativos. Y la historia de esta familia continúa
con nuevos derivados, e incluso complejas moléculas mixtas de
quinolona con cefalosporina.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
En 1942, Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la
estreptotricina del Streptomyces levendulae.
Era el primer compuesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la
aplicación en humanos.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
El trabajo les llevó a probar miles de cultivos;
de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tan sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un
excelente agente. Había sido descubierta la
Estreptomicina.A. Schatz, E. Bugie, fuero participes
del descubrimiento
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
La actividad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosis abrió una etapa extraordinaria en el control de
esta enfermedady por ello Waksman recibió en 1952 el
Premio Nobel de Medicina.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H. Lechevalier aislaron la
neomicina a partir de una cepa de Streptomyces fradiae.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otra gran figura
en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradores aislaron la kanamicina
en 1957, en Japón, a partir deStreptomyces kanamyceticus.
Y a partir de esta a la dibekacina y la amikacina.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
Hoy, al inicio del siglo XXI, los aminoglucósidos todavía figuran entre
los antibióticos másutilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el papel
terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o
amikacina.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
La investigación de los microorganismos del suelo
continuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgir a partir de
los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia antiinfecciosa se enriquecería con substancias como el cloranfenicol, las tetraciclinas, los
macrólidos, la fosfomicina, la rifampicina, la novobiocina, etc.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
De nuevo una profunda búsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó
en 1947 al descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron
dos grupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido por J. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D.
Gottlieb. La obtención de este antibiótico se llevó a cabo a partir de
un actinomiceto:el Streptomyces venezuelae.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
Por las mismas fechas en que se descubría el cloranfenicol se desarrollaron programas de
investigación meticulosos que permitieron el desarrollo de nuevas
premisas de amplitudde espectro, en el que se incorporaran
las rickettsias
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
La primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina (aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de
edad, la obtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500
cepas de actinomicetos a partir de una especie de Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que producía
un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofaciens
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxitetraciclina
(terramicina), a partir de una cepa deStreptomyces rimosus.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
El resto de tetraciclinas, ideadas posteriormente, como la
rolitetracicina, metaciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas
para mejorar las propiedades farmacocinéticas.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el primero de
un grupo de antibióticos caracterizados por poseer
una estructura macrolactónica, a la que se unen uno o más azúcares. La eritromicina, considerada como el
prototipo de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols.
en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más larga
semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semisintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metabolito
14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Haemophilus.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 átomos, a
expensas de incorporar un nitrógeno a una estructura
de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azálidos.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., de una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el año 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtuvieron la clindamicina,
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del cultivo de Streptomyces mediterranei,
procedentes de una muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividad antimicrobiana. Las
sustancias que se obtuvieron se denominaron rifamicinas y se
clasificaron como A, B, C, D y E,
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
De esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales, se
consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifamicina
SV, la rifampicina y la rifamida.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952 por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, En 1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibiótico al que llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido del Streptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran el mismo preparado (M. Finland, 1956) se eligió el nombre común de novobiocina.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
La fosfomicina, es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de
una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una muestra del suelo
de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S. viridochromogenes y de
S. wedmorensis.
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
Otros antibióticos aislados de microorganismos presentes en la
naturaleza son:
• Metronidazol y derivados.• Acido fusídico.• Polimixina y derivados• Polipéptidos
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU
VICTORIA ERA SEGURAEn los años cincuenta se observó, que aun contando con la penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tener un gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensibles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: la penicilinasa.La alarma fue considerable al no disponerse deningún antimicrobiano eficaz.
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU
VICTORIA ERA SEGURA
Los investigadores buscaron desesperadamente un nuevo
antimicrobiano y pronto se inició una campaña de identificación de
muestras. En una de ellas, procedente de
tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. Consiguieron aislar
el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia orientalis).
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU
VICTORIA ERA SEGURA
En los caldos del cultivo de estos microorganismos, se comprobó una
actividad bactericida frente a todas las cepas de estafilococos, así como de
otros grampositivos.La sustancia hallada se llamó
vancomicina.
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU
VICTORIA ERA SEGURA
Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 un nuevo miembro: la
teicoplanina. En esta ocasión, se trataba de un complejo de cinco
antibióticos glucopeptídicos producidos
por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o de hongos, sino
que se lograron mediante síntesis química, situación ésta que nos hace recordar la aparición del salvarsán
o de las sulfamidas.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
En la historia de las quinolonas se pueden establecer varias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se
conocen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendo
contemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefalotina.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corresponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al ácido
pipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
A continuación, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonas fluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, pefloxacino,ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a
la cefotaxima, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
Desde 1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos como
fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de
espectro, algunos desechados totalmente como temafloxacino, otros con algunos problemas de tolerancia
como tosufloxacinoo esparfloxacino y los más recientes, como trovafloxacino o clinafloxacino,
con un futuro de extraordinarias esperanzas.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
Desde 1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos como
fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de
espectro, algunos desechados totalmente como temafloxacino, otros con algunos problemas de tolerancia
como tosufloxacinoo esparfloxacino y los más recientes, como trovafloxacino o clinafloxacino,
con un futuro de extraordinarias esperanzas.
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
Durante el periodo de los años 40-70 se vivió una auténtica “época dorada”
de los antimicrobianos en la que se desarrollaron un gran número de
compuestos altamente eficaces frente a los patógenos habituales.
Sin embargo, en el momento actual la situación es muy diferente debido a:
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
Las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clásicos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobianos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tuberculosis, etc.).
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
La aparición de un gran número de infecciones oportunistas debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por su situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cáncer,politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupresores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.).
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
El cambio en el espectro de la infección con un aumento progresivo y significativo de infecciones por grampositivos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gramnegativos, preponderantes en los años 60-70, debido fundamentalmente a la presión selectiva ejercida por la amplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, de antibióticos con actividad frente a gramnegativos pero escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª generación,fluoroquinolonas).
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
El descubrimiento de nuevos patógenos emergentes con resistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos.
Diversos factores económicos, sociales, ambientales y humanos que favorecen la difusión de patógenos y de resistencias.
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
La falta de alternativas debido a la existencia de carencias en la previsión, tanto de la evolución de la resistencia como de la emergencia de nuevas enfermedades y reemergencia de enfermedades clásicas en la era preantibiótica, condicionada por el optimismo reinante en la población y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creencia de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas yen vías de erradicación.
¿QUÉ PUEDE SUCEDER?
Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y ser insuficientes para
hacer frente a esta nueva situación si no se “toman cartas en el asunto” y se potencia
la búsqueda de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orientación
de la patología infecciosa. Además, es necesaria una
intervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas de resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resistentes
y, lógicamente, prevenir la infección.
¿QUÉ HACER?
Los frentes de actuación son múltiples y a diferentesniveles. En primer lugar es necesario promover la educación, tanto de los sanitarios como de la población general, en un intento de favorecer el uso racional y responsable de los antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local, nacional y global, la evolución de la resistencia tanto de patógenos humanos como animales.
¿QUÉ HACER?
También es imprescindible la intervención sobre losreservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través de un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobianos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando el consumo de antibióticos en animales, sobre todo si existe resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina humana apramicina)–
¿QUÉ HACER?
Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diagnósticas rápidas, sensibles y
específicas con dos finalidades fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.
¿QUÉ HACER?
Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo de una política de antibióticos a nivel de la atención primaria de salud y la intervención positiva sobre dos fenómenos frecuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento terapéutico y la automedicación.
¿QUÉ HACER?
Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de
agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas de resistencia
existentes. Para ello es necesario promover la síntesis de nuevas moléculas
antimicrobianas pertenecientes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar
moléculasdescubiertas en los años anteriores.
¿QUÉ HACER?
El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia
terapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase O de evaluación
preclínica en la que se valora la actividad in vitro y se realizan estudios de toxicidad,
carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis y características
farmacocinéticas.Los datos obtenidos en esta fase, en
ocasiones, sondifíciles de extrapolar a su eficacia real en
humanos por la dificultad de encontrar modelos animales ajustados.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son análogos estructurales de
los antimicrobianos existentes, en general, de mayor espectro o más adaptados a las necesidades de la etiología imperante y
que soslayan los mecanismosde resistencia habituales, obviamente con
características farmacocinéticas y de tolerancia adecuadas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
El método clásico de obtención, y que mejores resultados ha
dado hasta la fecha, es la modificación química de la
estructura
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
La síntesis de análogos estables a la degradación enzimática es un tema clásico
en la investigación. Esta vía ha sido y es ampliamente explotada en los
betalactámicos desde la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los modernos
carbapenémicos. La aparición y difusión de las carbapenemasas ha demostrado la
capacidad de “defensa” de los microorganismos pero también deja una
puerta abierta a la investigación.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en sí mismas dianas sobre las
que actuar mediante la síntesis de moléculas inhibidoras –sin acción
antibacteriana per se– que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a los que protegen de la inactivación enzimática. El
ácido clavulánicofue el prototipo de molécula con esta
función y dealguna forma “validó” la eficacia de esta
estrategia.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Actualmente se encuentran en fase avanzada de experimentación nuevos
inhibidores de betalactamasas, con una capacidad inhibitoria frente a las
betalactamasas plasmídicas y cromosómicas de tipo I superior a la del
ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos
productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes de carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B)
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
La síntesis de potenciadores “globales” de diversos antimicrobianos obtenidos
mediante la inhibición “multivalente” de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo multivalentes, con actividad para
muchos antimicrobianos enS. aureus y P. aeruginosa) es otra de las
estrategias ensayadas.El compuesto final debería estar formado por un antimicrobiano y un inhibidor de la
bomba de eflujo.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a las de los antimicrobianos
existentes con capacidad de actuar sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias o que muestran una mayor
afinidad por ellas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bombas de eflujo, inhiben la
síntesis de proteínas en los ribosomas que expresan resistencia a las viejas
tetraciclinas por protección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos (N-alquil-
glucopéptidos), con actividad frente a cepas resistentes a vancomicina y
teicoplanina debido a la capacidad de reconocer y unirse a las estructuras
modificadas del peptidoglicano..
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Otras moléculas, como los nuevos carbapenémicosy diversos análogos de la eritromicina, muestran una
mayor afinidad por sus dianas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
• N-alquil glucopeptidos
• Gliciciclinas
• 2-piridonas
• Ketolidos
• Tiopenems, oxipenems, amimopenems,
alquilpenems
• Tribactamicos
• Quinalactámicos
NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS
•Rastreo de sustancias naturales.
•Rastreo de bancos de datos químicos
•Reevaluación y desarrollo de antibióticos
“menores”
•“Redescubrimiento” de antibióticos
NUEVAS DIANAS
• Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento bacteriano
Inhibiendo los procesos metabólicos y de crecimiento
bacteriano en lugares distinto a los mecanismos de
acción clásicos de los agentes actualmente utilizados:
• Inhibición de la isoleucil-tARN sintetasa
• Translocación del peptidil-tARN
• Sintesis de la lipoproteina A
NUEVAS DIANAS
• Dianas implicadas en la propia infección
La inhibición de la adherencia puede lograrse
bloqueando los receptores de las células eucariotas
generalmente con proteínas similares a las adhesinas
bacterianas o utilizando formas solubles de
oligosacáridos humanos con menor capacidad
inmunógena y de menor tamaño.
Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no
existen problemas de toxicidad.
Muchas Gracias