Editor

Anticoagulación

Armando Gómez Ortiz, MD.Especialista en Medicina Interna y CardiologíaCardiólogo, Cardiología clínica y no invasiva, Centro MédicoAlmirante Colón.Profesor asistente, Facultad de Medicina, Universidad El Bosque,Bogotá, DC., Colombia.

SOCIEDAD COLOMBIANADE CARDIOLOGÍA Y

CIRUGÍA CARDIOVASCULAR

Oficina de Publicaciones

Co-editor

Enrique Melgarejo Rojas, MD.Especialista en Medicina Interna y Cardiología-ElectrofisiologíaJefe Educación Médica, Clínica de Marly.Profesor Titular, Universidad Militar Nueva Granada.Bogotá, DC., Colombia.

Reservados todos los derechos.Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio, sin elpermiso escrito de la Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

Clínica de AnticoagulaciónPrimera Edición, 2005Obra completa: ISBN 958-97065-6-8

2005 Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía CardiovascularAvenida 9a No. 126-18/30. Oficina 201. Bogotá, D.C.Teléfonos: 5231640 - 5231650 - 5230044 - 5230012www.scc.org.coCorreo electrónico: publicaciones@scc.org.co

EditorArmando Gómez Ortiz, MD.Co-editorEnrique Melgarejo Rojas, MD.Coordinación editorial y comercialMaría Eugenia Calderón BarrazaIlustración de carátulaYataro InteractivoCorrección de texto y estiloAdriana María Jaramillo Castro, Lic. LM.Diagramación y composición electrónicaAdriana Cortés CorchueloImpresiónPanamericana Formas e ImpresosImpreso en ColombiaPrinted in Colombia

Los autores, coautores y editores han realizado su mayor esfuerzo paraque la información registrada en esta obra sea actual y veraz. Dado que lamedicina es una ciencia con un desarrollo continuo y acelerado que imponecambios permanentes, y frente a la posibilidad de errores humanos durantecada uno de los procesos de ejecución de esta obra, desde la elaboraciónde los manuscritos por los autores y coautores hasta la impresión final, nilos editores ni cualquier otra persona que haya podido colaborar en lapreparación de este documento, garantizan que la información contenida seaen su totalidad precisa o completa. Por tanto, recomendamos que todaintervención o recomendación terapéutica sea producto del análisis completode la información existente, del juicio clínico y de la individualización enestas decisiones frente al paciente.

Advertencia

SOCIEDAD COLOMBIANADE CARDIOLOGÍA Y

CIRUGÍA CARDIOVASCULAR

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Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía CardiovascularJunta Directiva 2003-2005

Presidente: DANIEL CHARRIA GARCÍA

Primer Vicepresidente: PABLO GUERRA LEÓN

Segundo Vicepresidente: FERNANDO MANZUR JATTIN

Secretaria: ALEXIS LLAMAS JIMÉNEZ

Tesorera: NOHORA I.RODRÍGUEZ GUERRERO

Fiscal: NÉSTOR SANDOVAL REYES

Antioquia: SAMUEL JARAMILLO ESTRADA

Atlántico: NAZARIO HANI ABUGATTAS

Bolívar: CARLOS OLIVER ESPINOSA

Central: GINA CUENCA MANTILLA

Eje Cafetero: JORGE CARRIZOSA UMAÑA

Magdalena Grande: ARNOLDO SUÁREZ CUELLO

Morrosquillo: JESUS DE LEÓN LUGO

Santanderes: CARLOS CHACÓN VILLAMIZAR

Suroccidente: ALBERTO NEGRETE SALCEDO

Cirugía Cardiovascular: SERGIO FRANCO SIERRA

Anticoagulación

AutoresIris Castro Aguilar, LIC.Licenciada en Enfermería.Especialista Clínica CardiorespiratorioBogotá, DC., Colombia.

Ángel María Chaves Neira, MD.Especialista en Medicina Interna y Cardiología.Cardiólogo,Departamento de Cardiología,Fundación Cardiovascular de Colombia.Bucaramanga, Colombia.

Magali de los Ríos de Acevedo, MD.Especialista en Medicina Interna y Hematología.Médico Especialista Hematología,Hospital Central Policía Nacional.Docente Post-grado,Universidad El Bosque,Bogotá, DC., Colombia.

Rodolfo Dennis Verano, MD.Especialista en Medicina Interna y Neumología,Internista Neumólogo, Epidemiólogo Clínico,Fundación Cardioinfantil - Instituto de CardiologíaProfesor titular,Facultad de Medicina, Universidad Javeriana,Bogotá, DC., Colombia.

Jaime Franco Rivera, MD.Especialista en Cardiología Pediátrica.Cardiólogo Pediatra,Fundación Clínica Abood Shaio,Bogotá, DC., Colombia.

Carmen Cecilia Gómez Flórez, MD.Especialista en Medicina Interna.Médica Internista,Fundación Cardioinfantil - Hospital Simón Bolívar.Instructora Asociada de Medicina Interna,Universidad El Bosque,Bogotá, DC., Colombia.

Enrique Melgarejo Rojas, MD.Especialista en Medicina Interna y Cardiología-Electrofisiología.Jefe Cardiología,Clínica de Marly.Presidente Emérito,Colegio Panamericano del Endotelio,Bogotá, DC., Colombia.

Fernán Mendoza Beltrán, MD.Especialista en Medicina Interna y Cardiología.Jefe de Urgencias,Fundación Abood Shaio.Coordinador Residentes de Cardiología,Universidad del Bosque-Fundación Abood Shaio,Bogotá, DC., Colombia.

Anticoagulación

Guillermo Mora Pabón, MD.Especialista en Cardiología y Electrofisiología.Profesor Asociado,Facultad de Medicina, Departamento de Medicina,Universidad Nacional de Colombia,Bogotá, DC., Colombia.

Mario Muñoz Collazos, MD.Especialista en Neurología.Neurólogo,Clínica de Marly,Bogotá, DC., Colombia.

Alberto Muñoz Hoyos, MD.Especialista en Cirugía Cardiovascular.Coordinador Cirugía Cardiovascular,Clínica Palermo.Director,Clínica Vascular de Bogotá,Bogotá, DC., Colombia

María Nelly Niño de Arboleda, MD.Especialista en Medicina Interna y Hematología.Presidente,Asociación Colombiana de Medicina InternaHematóloga,Clínica Shaio,Bogotá, DC., Colombia.

Enrique Pedraza Mesa, MD.Especialista en Medicina Interna y Hematología Clínica.Jefe Servicio de Hematología,Jefe Servicio de Trasplante de Médula Ósea,Clínica de Marly,Bogotá, DC., Colombia.

Juan A. Pérez Rapalino, MD.Especialista en Medicina Interna y Cardiología.Profesor titular,Universidad Militar Nueva Granada,Hospital Militar Central,Bogotá, DC., Colombia.

Luis Felipe Rivas Patiño, MD.Especialista en Cirugía Cardiotorácica.Cirujano Cardiovascular y de Tórax,Fundación Valle de Lili,Cali, Colombia.

Édgar Alfonso Varela Guevara, MD.Especialista en Medicina Interna, Cardiología yEpidemiología.Cardiólogo,Clínica de Marly,Bogotá, DC., Colombia.

Prólogo

El uso de anticoagulación en varias patologías de la enfermedad cardio cerebrovascular, su difícilcontrol en los casos de terapia oral crónica, así como los variados criterios para su manejo y control, ensuma a los frecuentes casos de sobreanticoagulación o al uso subterapéutico de la medicación enpacientes del territorio nacional, motivó a la Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovas-cular a promover la revisión de dicho tema a cargo de un grupo multidisciplinario de expertos.

En un aspecto de tan vasta importancia, en el cual hay múltiples evidencias acerca de su efectobenéfico como agentes terapéuticos concomitantes en el manejo médico de variadas situacionesclínicas de patología cardiovascular, es indispensable que el clínico conozca no sólo las bases actualesdel sistema de coagulación y fibrinolítico, sino las indicaciones para el uso de la terapia anticoagulante,las vías y dosis de administración, y los métodos paraclínicos para su apropiado control .

La difusión de este conocimiento y la búsqueda de la unificación de criterios, son medidasindispensables para que el paciente, fin último de la práctica médica, goce de los beneficios que aportaesta terapia y además se minimicen los efectos secundarios por posible sobreanticoagulación, con elobjetivo de disminuir el número de pacientes que aún bajo terapia crónica, no obtienen los beneficiosde la misma por uso subterapéutico. Tales motivos indujeron a impulsar la creación de clínicas ounidades de anticoagulación o, al menos, a intensificar la preparación del personal profesional de lasalud encargado del control de estos pacientes.

La labor ejecutada por el Editor, así como la respuesta a su convocatoria de todos y cada uno delos colaboradores de esta nueva publicación, merecen todo nuestro agradecimiento toda vez quecompartieron su conocimiento y lo pusieron a disposición del cuerpo médico colombiano. En nombrede la Sociedad agradecemos a este grupo de copartícipes y deseamos que esta obra cumpla con lafinalidad de estimular el conocimiento médico y su aplicación clínica en el área de la anticoagulación enlas patologías cardio cerebrovasculares.

Daniel José Charria García, MD.Presidente,

Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

Anticoagulación

Prefacio

En esta revisión de varios aspectos del problema trombótico en sus diferentes presentacio-nes clínicas, se quizo resaltar la importancia del concepto protombótico de la sangre circulante,que se pasa por alto al centrar la atención en la placa aterosclerótica o en los fenómenos deestasis que constituyen la tríada de Virchow que favorece la trombosis como concepto patológi-co, de la fisiología de la hemostasis.

Se recuerdan los conceptos de la hematología, sobre el nuevo enfoque de la anticoagulacióno modelo celular planteado por Hoffman y Monroe en 2001, según el cual, no ocurre como unmecanismo en cascada sino en tres fases que entrecruzan acciones simultáneas. Esta propues-ta, llamada esquema reconstructivo, tiene como centro del mecanismo hemostático a la trombinae integra inhibidores, cofactores, receptores y proteínas que amplían, propagan y reinician lageneración de más trombina. De otra parte, se revisa la intervención farmacológica de losinhibidores de las proteínas vitamina K dependientes (warfarina y dicumarol) y los inhibidoresdirectos de la trombina para uso futuro por vía oral (melagatrán/simelagatrán), y se describe elempleo de inhibidores indirectos de la trombina como los heparinoides (heparina no fraccionaday de bajo peso molecular), en diferentes escenarios clínicos y a la luz de las recomendacionesrecientes.

Adicionalmente, se hace énfasis en la creación en instituciones de la Unidad de Serviciodenominada Clínica de Anticoagulación para tratar de obtener cierta uniformidad conceptualdiagnóstica y de manejo, en los diferentes grupos médicos y quirúrgicos, paramédicos y delaboratorio, con miras a disminuir la fatalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes querequieren anticoagulación crónica.

A juzgar por los resultados de los estudios con modelos animales, el colesterol sérico, lascatecolaminas, el tabaquismo, el aumento del fibrinógeno, las alteraciones de la fibrinólisis eincluso las infecciones hacen que la placa sea hipercoagulable y que una simple erosión puedahacerla vulnerable a desencadenar el proceso clínico aterotrombótico.

Dado que puede ser la sangre la que es hipercoagulable, se han realizado estudios enpacientes hiperlipémicos, en quienes aumenta la trombogenicidad al incrementar los niveles delcolesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), con respecto al colesterol HDL (lipoproteínas dealta densidad). Si se administran estatinas, se reduce en forma significativa la hipercoagulabili-

Anticoagulación

dad, curiosamente incluso antes de la disminución en las cifras de colesterol. Así pues, lasestatinas pueden ser antitrombóticas, independiente del sustrato. Se están identificando enton-ces, determinados estados hipercoagulables, como la hipercolesterolemia, en los que monolitosy leucocitos circulantes, se unen a las plaquetas; el monocito transfiere factor místico a laplaqueta mientras circula y ésta acaba rodeada por trombina para activar el sistema entero.

Una simple erosión endotelial puede provocar la formación de un coágulo significativo. Enestudios realizados por el grupo del Dr. Fuster en 1981, se demostró que la supervivenciaplaquetaria era considerablemente menor cuando persistía el hábito de fumar, y que se recupe-raba a un valor normal cuando del individuo lo abandonaba. Otros estudios confirmaron que eltabaquismo, incluso el pasivo, puede activar los monolitos circulantes y en consecuencia, activarla plaqueta, con lo cual se crea un estado hipercoagulable.

Evaluar el sistema fibrinolítico en la sangre es difícil, pero en la actualidad se desarrollantécnicas para conseguirlo. Se ha descubierto que los niveles elevados de PAI-I (inhibidor delactivador del plasminógeno) y de t-PA (activador del plasminógeno tisular), son marcadoresimportantes de riesgo para un evento primario. Se desconoce si el t-PA elevado es un factor deriesgo porque el endotelio esté dañado o si es tan sólo un marcador de tales daños; sinembargo, se encuentran niveles del PAI-I muy elevados como una posible forma de compensa-ción. Se sugiere que puede existir una alteración protrombótica como consecuencia también deuna alteración en el sistema fibrinolítico.

La proteína C reactiva altamente sensible, es un marcador de riesgo relacionado con eventoscoronarios. Ridker y colaboradores han demostrado su relación independiente con enfermedadcoronaria y cómo el riesgo es mayor si se acompaña con un nivel alto de colesterol. Se consideracomo marcador de inflamación en la sangre y de activación de monolitos, pero posiblemente nose relacione con ruptura de placa que libere monolitos a la sangre circulante.

El concepto es pensar en forma sistémica; es decir, el trombo puede producirse en cualquierparte si la sangre es hipercoagulable.

Así mismo, se debe considerar que si hay un territorio afectado, es muy probable que otrotambién lo esté, lo cual tiene implicaciones pronósticas.

Se debe ampliar el concepto sobre la placa vulnerable no sólo como una placa con unaconcentración elevada de lípidos, pues esto es cierto en 75% de los pacientes con eventoscoronarios, pero en 25% el responsable puede ser un estado hipercoagulable de característicasheterogéneas y complejas.

Como lo consideran Fuster y colaboradores, la sangre circulante hipercoagulable es un factorde riesgo cuya tecnología para su estudio está comienza a aplicarse y proporciona informaciónde utilidad diagnóstica, pronóstica y terapéutica.

Así mismo, cada vez se han desarrollado mejores recursos tecnológicos y farmacológicospara intervenir los problemas tromboembólicos y, como se apreciará a través del documento,existe nueva información a la luz de resultados de estudios clínicos que han permitido aprobar eintroducir nuevos agentes antitrombóticos en la clínica.

Armando Gómez Ortiz, MD.

Editor

ContenidoHemostasia: modelo celular 1Magali de los Ríos de Acevedo, MD.Disfunción endotelial, aterogénesis y aterotrombosis 5Enrique Melgarejo Rojas, MD.Anticoagulación en cardiopatías congénitas 13Jaime Franco Rivera, MD.Anticoagulación y embarazo 19Juan A. Pérez Rapalino, MD.Arritmias y anticoagulación 29Guillermo Mora Pabón, MD.Anticoagulación en válvulas cardíacas 37Luis Felipe Rivas Patiño, MD.Falla cardíaca y tratamiento antitrombótico 41Ángel María Chaves Neira, MD.Anticoagulación en pacientes con embolismo pulmonar 45Carmen Cecilia Gómez Flórez, MD.; Rodolfo Dennis Verano, MD., MSc.Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular 53Mario Muñoz Collazos, MD.Anticoagulación en enfermedad arterial y venosa 67Alberto Muñoz Hoyos, MD.Síndrome de hipercoagulabilidad 73Enrique Pedraza Mesa, MD.Manejo de la sobreanticoagulación y el sangrado en pacientesanticoagulados 83Fernán Mendoza Beltrán, MD.Nuevos fármacos en anticoagulación 89María Nelly Niño de Arboleda, MD.Importancia de una clínica de anticoagulación 99Iris Castro Aguilar, LIC.Usos, costumbres y tradiciones globales de la anticoagulación 109Édgar Varela Guevara, MD.Índice analítico 115

Anticoagulación

Anticoagulación 1

Hemostasia:modelo celularMagali de los Ríos de Acevedo, MD.

Si bien cada época tiene su forma de expresar conceptos, en la nuestra la hemostasiamuestra una nueva imagen. Es más moderna y acorde con el desarrollo tecnológico, ypermite que las pruebas diagnósticas, la investigación y la terapéutica se organicen yrenueven ideas. Se trata de una remodelación que presenta con solidez el enfoque delproceso de coagulación, como uno que se adelanta en el tiempo al mostrar un rediseñológico, dinámico, acertado y completo.

Este original propósito exhibe al «modelo celular» como un proceso afín con larealidad. Expone los eventos de manera dinámica, al interrelacionarlos para aprovecharal máximo la información.

Representa una imagen fresca en la que se destacan células, proteínas coagulantes,receptores celulares, proteasas y cofactores como los artífices del cambio.

La responsabilidad de la oclusión vascular inicial con reparación de una lesiónhemorrágica, recae en la actividad plaquetaria. Las plaquetas se reconocen como elprimer mecanismo hemostático con formación de un trombo plaquetario. De otra parte,las patologías de número o calidad de plaquetas, afectarán la formación del trombo demanera definitiva.

Este evento temprano es temporal y está coordinado con el sistema de iniciación dela coagulación, que se desarrollará a continuación.

Desde 1999 se dio comienzo a un nuevo proyecto con la intención de cambiar elesquema tradicional en cascada de la coagulación. Los doctores Hoffman, Monrroe,Walsh y Mann hasta 2003, son los responsables de la propuesta del enfoque de lahemostasia desde el punto de vista celular. Este modelo realza la importancia de losreceptores específicos activados por proteasas, el factor tisular y la trombina, y lasconsecuencias de esta interacción. La secuencia de procesos renueva la información ytransforma el proceso en fases o estados que inician, amplifican, propagan y terminan,con el objetivo de mantener la fluidez sanguínea.

El factor tisular (FT), inicia el proceso cuando es liberado de una célula proveedora yse une al factor VII activado (FVIIa) circulante, dando como resultado la activación delfactor IX (FIX) y el factor X (FX), lo cual genera poca cantidad de trombina. Ésta a su vez

Hemostasia: modelo celular2

sirve para que, en el proceso de activación de plaquetas,se expresen los receptores glicoproteicos transmembranaque permiten la activación de los cofactores V (FV) y VIII(FVIII) para generar más trombina amplificando así la in-formación.

Las proteínas coagulantes FV y FVIII circulan en lasangre como pro-cofactores inactivos de alto pesomolecular. Ellos se convierten a sus formas activas enpresencia de trombina (FIIa) o FX.

Tanto el FVa como el FIBA, se unen a fosfatidil serinasde membranas celulares y forman complejos con el FIXay FXa.

Cuando se produce mayor cantidad de trombina yhay gran saturación en el torrente circulatorio, se activael proceso de retroalimentación que permite que el factorXI (FXI) ocasione una formación masiva y adicional detrombina que propaga la información, llegando a la for-mación de mallas de fibrina que atrapan células en suinterior y forman un trombo permanente.

De manera simultánea y con el propósito inhibitorio,la terminación o etapa de freno a este sistema, se dispara.En modo selectivo utiliza la actividad conjunta de po-tencializar la función del inhibidor de las vías del factortisular (TFPI) más el sistema trombomodulina proteína Cactivada (PCA), y por otro lado, la actividad del inhibidorTFPI más antitrombina III (ATIII). Éstos actúan como unsistema interruptor, que permite o no la continuación delproceso de generación de trombina.

Como constituyentes fundamentales de este procesofiguran:

1. Proteínas-vitamina K dependientes distribuidas en:- Procoagulantes (FIX, FX, FVII, trombina) y anti-

coagulantes (proteína C).- Factor XI: retroalimentador de la generación de

trombina.- Otras proteínas coagulantes.

2. Inhibidores:- Antitrombina III.- TFPI.- Trombomodulina y protreínas C y S.

3. Superficies fosfolipídicas: membranas celulares(fosfatidil serina).

La trombinaEl estudio de la molécula de trombina ha permitido, a

través del reconocimiento de su estructura espacial, de-mostrar el sitio activo donde se une a través de secuen-cias establecidas de enlace con la antitrombina III. Lafunción de los exocitos I y II, el sitio de unión al sodioy el acoplamiento con el sistema inhibitorio TM/PC, sonaún motivo de descubrimiento de actividades adiciona-les en el desarrollo de anticoagulantes.

El mecanismo de interacción de la trombina con elendotelio, las plaquetas, citoquinas y células inflamato-rias, así como el reconocimiento de ligandos como la P-selectina, la E- selectina y las moléculas de adhesiónvascular demuestran que la inflamación y la trombosistienen estrechos puntos de unión y que los leucocitos(reconocidas células inflamatorias) son partícipes delos eventos moleculares de la hemostasia.

MODELO CELULAR DE LA HEMOSTASIATabla 1

FASES CÉLULAS PROTEÍNAS COAG INHIBIDORES

Iniciación Macrófagos Factor tisular, FXa, FIXa, FIIa TFPIFibroblastosEndotelio

Amplificación Plaquetas FV, FVIII, FX, FIIa ATIIIPropagación Plaquetas FXI, FIX, FIIa Proteasas NexínTerminación Endotelio FXIII fibrinógeno t PA

Anticoagulación 3

Independiente del papel que tiene la trombina en laformación del trombo y depósito de fibrina, ésta regulala activación de receptores activados por proteasas (PAR)que se encuentran en un gran número de células. Estambién un potente mitógeno con actividad de factor decrecimiento y activador efectivo de la angiogénesis.

Tratamiento de la trombosisvenosa en el 2005

Con la anterior información se realiza un acercamientoválido a la oportunidad de intervención terapéutica farma-cológica en cada fase de la hemostasia con miras a corregiralteraciones que desencadenan la tendencia trombótica.

El desarrollo de anticoagulantes organiza las posibi-lidades terapéuticas según su función; de manera que setienen los siguientes:

1. Heparina/heparinoides: son anticoagulantes de efec-to indirecto sobre la molécula de trombina ya que utilizan elefecto inhibitorio de la antitrombina; privando únicamente ala trombina libre y no a la unida a la fibrina y al FXa: heparinasde bajo peso molecular, pentasacáridos y razaxabán.

2. Inhibidores directos de la trombina: argatrobán,hirudina, bivalirudina, desirudín, lepirudina, inhibidor al-terno de la trombina (hemadín), melagatrán/ximelagatrán,dabigatrán, heparinas de absorción oral y la nueva genera-ción de inhibidores directos de la trombina BIDR– 048.

3. Proteína C activada con actividad inhibitoria sobrelos factores Va y VIIIa resultante de la unión de un receptor

endotelial (trombomodulina) más trombina. Recomenda-do en terapéutica de trombosis en el paciente séptico:proteína C activada y trombomodulina recombinante.

4. Inhibidores de la síntesis de las proteínas vitaminaK dependientes: warfarina, dicumarol e indandionas.

5. Inhibidores de las vías del FT/FVIIA: TFPI, NAPc2, FVIIa i.

6. Inhibidores del factor XIIIa: despabilaze y tridegín.

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pathway, a model for rapid initiation of coagulation with/onthe blood vessel. Thromb Haemost 2003; 89 (1): 3-8.

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FASES MEDICAMENTOS

I Iniciación TFPI, NAPc2, warfarina.

II Amplificación HNF, HBPM, pentasacáridos, razaxabán, warfarina,inhibidores FIXa y FXa (apixabán, Bay 597939,YM 150).

III Propagación Hirudina, bivalirudina, desirudín, lepirudina,argatrobán, antagonistas de par 1, ximelagatrán,warfarina.

IV Terminación Inhibidores FXIII a: depabilaze, tridegín.

SITIO DE ACCIÓN DE LOS ANTICOAGULANTESTabla 2

Anticoagulación 5

Disfunción endotelial,aterogénesis yaterotrombosisEnrique Melgarejo Rojas, MD.

El endotelio está íntimamente ligado al proceso aterogénico en humanos y es la víafinal común y letal de la disfunción endotelial.

AterogénesisLa enfermedad cardiovascular actualmente es la primera causa de mortalidad en el

mundo occidental y para el año 2020 será la principal y primera causa de mortalidad entodo el planeta (1, 2). La enfermedad aterosclerótica en sólo EE.UU., ocasiona la muertecada año a más gente que a todos los norteamericanos que murieron en las cuatrograndes guerras del siglo pasado.

Muchas de estas muertes se presentan incluso antes de que el individuo pueda llegara un hospital, y de todas las causas cardiovasculares, la enfermedad coronaria ocupa elprimer lugar.

Múltiples estudios estratificados y meta-análisis, muestran que la disminución delas cifras de colesterol conlleva una significativa reducción de la tasa de mortalidad, nosólo en pacientes que han sufrido un ataque cardíaco, sino también en gente que aún noha sufrido un evento isquémico agudo. Sin embargo, el 35% al 40% de la población quesufre un evento isquémico agudo (muerte súbita, infarto del miocardio o angina inesta-ble), no tiene dislipidemia, hecho que será analizado más adelante (3, 4).

Tanto in vivo como de manera clínica, se ha demostrado que la hiperli-pidemiaocasiona disfunción endotelial directa, la cual se demuestra por una acciónvasoconstrictora (paradójica) a la acetil colina, incluso mucho antes de que se puedadetectar cualquier placa en el lecho arterial (5).

Factores metabólicos y aterosclerosisLa distribución de la grasa en el organismo implica un comportamiento metabólico

y aterogénico diferente (5-7).

La distribución de la grasa central (en manzana o androide, o concentrada más en elabdomen) es más aterogénica, en parte, debido a la asociación con la resistencia a la

Disfunción endotelial, aterogénesis y aterotrombosis6

insulina y a los niveles más elevados de lipoproteínas. Lagrasa abdominal es un fiel reflejo de la grasa visceral. Porotra parte, ya se sabe que el adipocito no es simplementeuna célula reservoria de grasa sino una célula pro-inflamatoria que no sólo expresa citokinas sino que ade-más es capaz de activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Finalmente, altera la producción de liponectinay de esta manera se agrava el problema al impedir el meca-nismo de saciedad. La gente con sobrepeso (no obesi-dad) de morfología androide, tiene mayores niveles deglucosa e insulina después de un examen de tolerancia ala glucosa. Esto se debe a que predominan los lipocitoshipertróficos y estas células demuestran resistencia a lainsulina. También son metabólicamente más activos libe-rando ácidos grasos libres (FFA) a partir de la lipólisis, loscuales interfieren con la depuración de la insulina y exa-cerban la hipertrigliceridemia. Finalmente, hay una dismi-nución concomitante de la fracción HDL del colesterol,con lo cual se altera el transporte reverso del colesterol y secierra este círculo vicioso (7).

En la actualidad, el fenotipo de abdomen prominenteusualmente va asociado al síndrome metabólico, en elcual ya hay evidencia de daño vascular, siendo ademásantesala a la diabetes mellitus 2.

La mejor manera de establecer esta anormalidad esmidiendo la circunferencia abdominal. Los valores nor-males son <102 cm en hombres y <82 cm en mujeres.

Otro factor metabólico que cobra mayor importanciapor su aumento cada vez más acentuado, es la diabetes.La diabetes mellitus 2 es una enfermedad vascular deorigen metabólico, que inicia su daño vascular desdelos picos hiperglicémicos post-prandiales. Esto impli-ca que no se debe esperar a tener niveles altos de glicemiapara establecer el diagnóstico de diabetes, sino que enlas poblaciones susceptibles o con carga genética, sedeban descartar los picos de hiperglicemia post-cargade glucosa e intervenirlos en forma precoz.

Otra entidad que va ligada a la anterior y que hacrecido casi como pandemia, es el síndromemetabólico y su fenotipo de obesidad asociado. Hoyse habla de «diabesity», ya que este síndromemetabólico con sus conocidos elementos, se consi-dera prácticamente como una pre-diabetes si no se

ajusta el estilo de vida (cambios terapéuticos en el es-tilo de vida). Desde esta etapa hay daño y disfunciónendotelial demostrada.

Otros factores de riesgomodificables y aterogénesis

Se sabe que otros factores de riesgo inducen (e inde-pendientemente) aterogénesis y/o disfunción endotelial,la cual terminará en daño vascular. Entre los conocidosestá la hipertensión arterial, la obesidad y el sedentaris-mo (usualmente copartícipes en el síndromemetabólico),y el manejo inadecuado del estrés con unaalta carga de hostilidad.

Últimamente, han aparecido los llamados factores deriesgo emergentes, los cuales comprenden en resumenun fondo de inflamación crónica. Dentro de éstos sedestacan infecciones por Chlamydia pneumoniae,Citomegalovirus y Helicobacter pylori, y por factores comohiperhomocisteinemia, depresión e incluso epidemiasde influenza.

No está dentro del contexto de este tema el desarrollode estos factores emergentes, pero se recuerda que de-ben tenerse en cuenta (4).

Endotelio y aterogénesis

El endotelio está estratégicamente ubicado entre lasangre y los tejidos, y como tal, forma una barrera diná-mica y funcional.

El endotelio puede considerarse como un (nuevo)órgano ubicuo y como una extensa malla que funcionaademás como una fábrica metabólica que produce con-tinuamente moléculas y sustancias, incluso con fun-ciones disímiles (cumple el principio del ying y el yang).Produce sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras,mitógenas y antimitógenas, oxidantes y antioxidantes,proliferativas y antiproliferativas. De su equilibrio depen-de la homeostasis y la salud vascular. De otra manera, desu desequilibrio dependerá la disfunción endotelial re-conocida hoy día como el primer detonante y marcadorde enfermedades cerebro-cardiovasculares, inflamación,crecimiento y propagación de tumores sólidos e inclusoalteración de la memoria.

Anticoagulación 7

La aterogénesis es el resultado de una disfunciónendotelial y la consecuencia de la pérdida de la inte-gridad vascular.

La disfunción endotelial puede ser causada por efec-tos genéticos, bioquímicos, hemodinámicos y am-bientales (inadecuados estilos de vida), influenciadospor los conocidos factores de riesgo, en donde la frac-ción del colesterol LDL es el mecanismo desencade-nante más frecuente, además de la hipertensión, eltabaquismo, la homocisteína, los procesos inmuno-inflamatorios y la diabetes.

Al someter modelos animales a dietas ricas encolesterol, se produce un cambio en el fenotipo delendotelio, en el cual éste cambia su estructura «lisa»por una estructura «pegajosa», facilitando la adhesióndel monocito, simplemente por la expresión de lasmoléculas de adhesión (7-10).

Consecuencias aterogénicas dela disfunción endotelial

Una vez que el endotelio se convierte endisfuncionante por la agresión producida por los de-nominados factores de riesgo, se inicia una cascadade eventos que, de no ser intervenidos, inexorable-mente llevan a daño funcional y estructural, y hasta ala muerte misma (10-13). Esta enorme cascada pue-de resumirse en:

- Reducción en la producción de óxido nítrico.

- Pérdida del control del tono vascular.

- Aumento de la adhesión plaquetaria.

- Aumento de adherencia leucocito-monocito.

- Reducción en la producción de otros inhibidoresde crecimiento (PGI2).

- Aumento en la producción de estimuladores defactores de crecimiento.

- Aumento en el depósito de lípidos.

- Alteración de la relación tPA y PAI-1 convirtiendoal endotelio en una estructura pro-trombótica yantifibrinolítica.

----- Hiperproducción de radicales libres.

Músculo liso y placa ateroscleróticaEl músculo liso tiene un papel crucial en este proceso.

Normalmente, el músculo liso tiene un fenotipo contráctil,el cual es responsable de las respuestas tantovasodilatadoras como vasoconstrictoras.

Las células de músculo liso que han migrado de lamedia al espacio subendotelial, cambian su fenotipo a unfenotipo sintético (fetal). Estas células sintéticas prolife-ran, captan la fracción LDL del colesterol y sintetizan can-tidades enormes y anormales de colágeno, elastinas yproteoglicanos. De esta manera, las células del músculoliso que son contráctiles en la media, llegan a serfenotípicamente diferentes cuando migran a la íntima. Laspoliaminas tales como la putrecina, la espermidina y laespemia están involucradas en la migración y transiciónhacia un fenotipo sintético.

A su vez, este proceso se hace más complejo debido ala interacción de una serie de mitógenos y de factores decrecimiento, siendo uno de los más importantes el factorde crecimiento derivado de la plaqueta, el cual interactúaen diferentes receptores. Ocasiona una rápida y transitoriaentrada de calcio intracelular que conlleva un aumento enla síntesis de ADN a nivel del músculo liso, facilitando suproliferación y migración. También interactúa con otrosfactores de crecimiento tales como el IGF-1 (factor decrecimiento similar a la insulina) para potencializar o refor-zar este mismo proceso.

Enfermedad ateroslerótica

Hasta hace poco se pensaba que esta enfermedad era deadultos. La evidencia ha demostrado que se inicia desde lavida fetal; los fetos de madres dislipidémicas ya tienenestrías grasas en sus nacientes arterias (11).

Las lesiones ateroscleróticas están constituidas estruc-turalmente por la placa aterosclerótica, la cual está formadapor un núcleo lipídico rodeado por una capa fibrosa.

El núcleo lipídico surge a partir de la lisis del monocito-macrófago transformado en célula espumosa, y la capafibrosa se forma a partir de la síntesis de colágeno, elastinay proteoglicanos, sintetizados por las células del músculoliso y los macrófagos que han migrado a la íntima.

Disfunción endotelial, aterogénesis y aterotrombosis8

En etapas precoces, se mostrará cómo la estría grasacrece y evoluciona para formar la placa aterosclerótica.

El proceso de inicio de la estríagrasa

El simple aumento de la fracción LDL del colesterolocasiona un daño directo sobre el endotelio, haciendoque éste pierda sus propiedades de «portero»o de barrerabiológicamente activa y selectiva, facilitando el paso deésta hacia el espacio subendotelial. Es allí donde seinicia la oxidación del LDL, distinguido como LDL me-dianamente oxidado. Éste hace que se expresen molécu-las de adhesión tales como VCAM (vascular celladhesion molecule) y otras proteínas tales como el MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) el MCSF(monocyte colony-stimulating factor). Como conse-cuencia de esto, el endotelio cambia su fenotipo y setorna en una superficie rugosa y pegajosa, haciendo queel monocito se adhiera a la superficie del endotelio, faci-litando que migre a la subíntima (13-15).

El monocito se transforma en macrófago activado, yun hecho crucial es que este macrófago acaba de oxidarel LDL.

Se debe recordar que el colesterol es necesario paralos sistemas biológicos: de éste se forman corticoides yhormonas sexuales y es constituyente fundamental delas membranas celulares. Normalmente, la célula captael colesterol necesario y cierra su receptor hasta la próxi-ma vez que lo necesite. Pero el LDL oxidado ya no se unea su receptor específico o nativo, sino que se liga a otrotipo de receptor llamado basuriego o carroñero(«scavenger»), el cual tiene la propiedad de no sufririnfrarregulación. Esto es, no cierra su compuerta o no seborra, sino que, por el contrario, sigue incorporando máscolesterol LDL, literalmente hinchándose cada vez más,para originar de esta manera la célula espumosa.

Por otro lado, el macrófago libera citokinas como lainterleukina-1(IL-1) lo cual causa mayor proliferación demacrófagos y estimula al músculo liso para que proliferey produzca factores de crecimiento que finalmente au-mentarán la proliferación y migración de las células delmúsculo liso.

Los linfocitos T también se acumulan en la lesióngrasa y contribuyen al proceso inflamatorio crónico de laaterosclerosis.

La formación de la placaaterosclerótica

La formación de la estría grasa es un proceso dinámi-co documentado desde la vida fetal. El hecho de queprogrese a mayor velocidad en el tiempo, depende de losfactores de riesgo asociados y del tiempo de exposicióna éstos.

Las moléculas biológicamente activas involucradasen la aterogénesis, se relacionan con la activación yproliferación de la placa aterosclerótica, en la cual parti-cipan no sólo el endotelio sino las plaquetas, el múscu-lo liso, los monocitos-macrófagos, las citokinas y, a suvez diferentes factores de crecimiento y moléculas deadhesión, cuya lista de por sí ya es extensa.

El paso siguiente a la formación de la estría grasa es el«estallido» de las células espumosas que liberan su con-tenido de colesterol en forma de ésteres de colesterol,constituyendo de esta manera el núcleo lipídico y cen-tral de la placa ateromatosa.

A su vez, la proliferación y la migración de células delmúsculo liso al espacio subendotelial, constituirán lacapa fibrosa.

La suma del núcleo lipídico y la capa fibrosa forma laplaca aterosclerótica, confluyendo de esta manera el pro-ceso de aterosis (grasa) y esclerosis (fibrosis).

Esta placa aterosclerótica puede presentar un amplioespectro que varía desde una placa blanda lipídica a unaplaca fibro-calcinada y, por ende, dura.

En la placa grasosa o lipídica blanda, la subíntimacontiene macrófagos henchidos de grasa (células espu-mosas), depósitos de lípidos extracelulares y pocas cé-lulas de músculo liso.

A medida que la placa progresa, puede contener unnúcleo necrótico con desechos, depósitos de colesterol yel desarrollo de micro-trombos que pueden organizarse den-tro de la placa. Sobre este trombo organizado se produce undepósito de matriz que a su vez estimula la proliferación

Anticoagulación 9

celular, haciendo que la placa progrese de una manera cí-clica hasta producir oclusión, o en caso de fisura o ruptura,se puede producir un trombo mayor, desencadenando even-tos isquémicos agudos, e incluso muerte súbita.

En este proceso de microtrombosis o de microhemo-rragia en la placa, la plaqueta es la gran responsable,pues permite que paulatinamente esta placa crezca, has-ta ocluir significativamente la luz del vaso.

Por otro lado, la resolución del trombo o su lisispuede ser responsable de la «regresión» de la placa, talcomo se puede observar falsamente en seguimientoangiográfico.

Conversión de la placa a unalesión compleja

Este proceso involucra los mecanismos de trombo-sis oclusiva, ruptura de la placa y vasoespasmo.

Las placas ateroscleróticas complejas llegan a sercalcificadas y están constituidas por una matriz de tejidoconectivo con necrosis del núcleo lipídico. La progresióndel proceso trombótico y la fisura o ruptura de la placa esla responsable de los eventos isquémicos agudos.

La placa complicadaPor estímulos reológicos, físicos, humorales o de estrés,

la placa (especialmente si su núcleo lipídico es muy blan-do o inmaduro, o si su capa fibrosa es muy débil) puedefracturarse, ulcerarse o sufrir disrupción, exponiendo sumaterial, además del colágeno y en general los constitu-yentes de la neoíntima al torrente sanguíneo, activando elproceso de coagulación y produciendo la formación deltrombo; éste puede ocluir totalmente la luz del vaso, mani-festándose en forma de muerte súbita (arritmias) o infartoagudo. Si la luz se ocluye parcialmente, se producirá laasociación de trombo-vasoespasmo, lo cual se manifies-ta clínicamente como angina inestable.

AterotrombosisLa aterotrombosis es la confluencia final (y poten-

cialmente letal) de la disfunción endotelial inducida porlos factores de riesgo tanto clásicos como emergentes.

A la luz de los conocimientos actuales, el procesoaterosclerótico desempeña un importantísimo papel enla morbi-mortalidad cardiovascular, y como factor des-encadenante y amplificador de la disfunción endotelial.Sin embargo, el ser humano vive con aterosclerosis, perolo que lo mata es la aterotrombosis.

En el proceso de aterotrombosis se involucran múlti-ples mecanismos interactuantes, tales como:

- Genes- Endotelio- Monocito-macrófago- Plaquetas- Músculo liso- Radicales libres- Citokinas- Gamma-interferón- LDL-LDL oxidado- Obesidad- Tabaquismo- Hipertensión arterial sistémica- Deficiencia de estrógenos- Diabetes mellitus- Envejecimiento- Lipoproteína a (LP(a))- Fuerza de rozamiento- Catecolaminas- Moléculas de adhesión- Factor tisular- Fibrinógeno- Proteína C reactiva (inflamación, virus, bacterias)- Factor von Willebrand- Homocisteína- Pai-1- Receptores PPAR- Otros elementos que aún no han sido descubiertos

o que no se entienden.

El material expuesto por la placa aterosclerótica, esel material más trombogénico conocido hasta la fecha.Es precisamente esta exposición del material del cora-zón de la placa, la que origina la trombosis (aterotrom-bosis), la cual, como ya se ha mencionado, es respon-sable de la fisiopatología de los eventos isquémicosagudos (16).

Disfunción endotelial, aterogénesis y aterotrombosis10

Lo que hace que una placa estable se convierta eninestable en un momento dado (y sin previo aviso) es lainteracción no lineal de tres factores: el grosor de la capafibrosa, el tamaño del núcleo lipídico y el grado de infla-mación de la capa fibrosa. Uno de los mecanismos me-diante los cuales se cree que la capa fibrosa se degrada,es probablemente la apoptosis de la célula muscularlisa, y por la expresión del macrófago activado de dife-rentes metaloproteinasas, que van a degradar colágenotipo III de la cápsula fibrosa (17-20).

A su vez, el macrófago activado expresa el factortisular, que como se sabe, es el desencadenante de la víaextrínseca de la coagulación, y que una vez expresadaesta glicoproteína de superficie celular, desencadena elproceso trombogénico en presencia de un endoteliodisfuncionante y/o de una placa compleja (21).

Por otra parte, el endotelio disfuncionante y la plaquetaexpresan moléculas de adhesión (VCAM-ILAM) y selectinaP, la cual va a activar al monocito-macrófago para que tam-bién produzca metaloproteinasas y factor tisular. Producenademás citokinas que mediante la cadena inflamatoria,magnifican el proceso aterotrombótico (22-24).

El FGDP, por otro lado, va a promover mayor migra-ción y proliferación del músculo liso, y a conseguir mayorformación de colágeno, ayudando a constituir la forma-ción de la capa fibrosa.

Una placa estable puede, dependiendo del grado dedisrupción, generar la formación de un trombo masivo, opuede autodetenerse (bien sea por saturación por parte delfibrinógeno de los receptores de glicoproteína IIbIIIa, o porhiperactividad del sistema fibrinolítico), abortándose deesta manera el proceso aterotrombótico (25).

Pero ¿Qué puede hacer que una placa estable (aúnmicroscópica) se desestabilice? A la luz de la evidenciaactual, el estado redox (reducción-oxidación) de la zonade la placa (radicales libres), puede iniciar el procesoapoptótico del músculo liso, con disminución crítica delcomponente fibrótico. Se ha postulado además que fuer-zas mecánicas y un proceso inflamatorio pueden tambiéninvolucrarse en éste. Un aspecto definitivo es que este tipode alteraciones y de elementos se concentran en el hom-bro de la placa, la cual es más vulnerable, y generalmentees allí donde se inicia la disrupción de la misma.

Celularidad de la capa inestableSe ha demostrado que la placa inestable es rica en

ésteres de colesterol, linfocitos T, y macrófagos, y espobre en células de músculo liso. Obviamente, haymetaloproteinasas y alta expresión del factor tisular.

Diagnóstico de placas estables vs.inestables

Hasta la fecha, la ateriografía coronaria se consideracomo el patrón de oro para el diagnóstico de la «enfer-medad coronaria». Pero esto sólo muestra lesiones oplacas extraluminares, que en caso de obstrucción dela luz de más del 70%, puede llevar a un evento oclusi-vo. La realidad es que las placas que no obstruyen la luzdel vaso (10-20%) son las responsables de los desen-laces isquémicos agudos. Aun más, las lesionesabluminales (las cuales no se detectan angiográfica-mente), también pueden ulcerarse y producir un desen-lace. Puede ser el caso de un «infarto con coronariografíanormal».

Afortunadamente, el campo evolutivo de la imagi-nología en medicina, ha permitido desarrollar nuevastecnologías tales como el angioTAC multicorte (méto-do no invasivo y que mide además el «score» de cal-cio), el ultrasonido endovascular (IVUS), y más recien-temente, la resonancia magnética, la cual se convertiráen un método capaz de detectar las placas «vulnera-bles» o inflamadas, y no simplemente la escueta y fríaimagen anatómica.

Todos estos conocimientos han reorientado cadavez más la investigación molecular; han permitido en-tender mejor y reforzar el concepto crucial de la preven-ción, especialmente a nivel primario. Es así como sur-ge el concepto y la estrategia de riesgo global y susmetas.

Para este siglo, muy seguramente el manejo de laaterosclerosis será el control de cada uno de los factoresde riesgo, la aplicación del riesgo global, la detección ycontrol de la inflamación vascular y del estrés oxidativo,y la prevención de la trombosis con mayor desarrollo deantiplaquetarios y la mejor manipulación de receptoresIIb-IIIa y de los receptores PPAR.

Anticoagulación 11

Además, inducir o producir angiogénesis (vascula-rización a partir del endotelio mediante el uso de lascélulas progenitoras endoteliales obtenidas a partir decélulas madre de la médula ósea o embrionarias), y unavez se entienda mejor el genoma humano, emplearfarmacogenomia manipulando el gen que induce la frac-ción HDL del colesterol. Finalmente la nanotecnologíaserá un complemento muy útil para acceder al sitio pre-ciso. Sólo así será factible controlar este azote del hom-bre moderno.

Radicales libres-estrés oxidativo-endotelio

Cada día existe más evidencia acerca del papel quejuegan los radicales libres y su interacción con elendotelio (22).

Los radicales libres son especies químicas con unelectrón suelto o no-pareado. Esto los convierte en unaespecie muy reactiva, haciendo que no requieran recep-tores para actuar, sino que se comportan como verdade-ros misiles biológicos, atacando todo lo que encuen-tren al frente, produciendo daño de estructuras (mem-branas, cito esqueleto), peroxidación lipídica, daño di-recto al ADN, etc.(23).

El estrés oxidativo no es otra cosa que un disbalanceentre las defensas antioxidantes (intrínsecas o extrínsecas)y un exceso en la producción de radicales libres (24-26).

En medicina cardiovascular, el síndrome isquemia-reperfusión es un buen ejemplo de la acumulación deradicales libres dondequiera que éstos se produzcan, des-pués de un estado de reoxigenación, una vez se ha indu-cido isquemia (25).

Lo anterior produce «aturdimiento» miocárdico(disdinámica de relajación), con compromiso reversiblede la función ventricular, el cual puede prevenirse si seadministran antioxidantes antes de que se produzca lareperfusión o reoxigenación.

Este síndrome de aturdimiento miocárdico se obser-va frecuentemente durante trombólisis o angioplastia, yes además el responsable de las arritmias de reperfusión.

El proceso aterosclerótico se inicia con peroxidaciónlipídica, y como ya se mencionó, es el colesterol LDL

oxidado el responsable del inicio de la estría grasa, pri-mer paso de la cadena atero-trombótica (27, 28).

El estudio CHAOS, demostró que la suplencia devitamina E fue capaz de reducir los infartos fatales y nofatales en enfermos con aterosclerosis. Sin embargo,nuevos estudios y en mayor escala (HOPE, HPS, y másrecientemente el WHI), no demostraron beneficio algunode la vitamina E en prevención cardiovascular.

Los estrógenos naturales, además de sus beneficios anivel de la expresión de la sintetasa del óxido nítrico,ejercen un potente efecto antioxidante, y se cree que unode sus mecanismos antiaterogénicos y retardadores delenvejecimiento, sea dado por este efecto antioxidante.

Otro hecho interesante, es el de la «paradoja france-sa», en donde en la zona mediterránea, donde hay mayorconsumo de vino tinto (flavonoides y antioxidantes),aceitunas (fitoestrógenos) y aceite de oliva, hay menorincidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

En fin, existe ya un sinnúmero de evidencia acercadel deletéreo papel de los radicales libres, especialmentea nivel cardio-neuro-pulmonar. Se han dilucidado engran parte sus mecanismos de acción, pero no hay, hoypor hoy, una clara evidencia epidemiológica y clínicaacerca del beneficio de los antioxidantes como suplen-cia vitamínica. Otra historia es su consumo «natural» enla dieta.

ColofónLa endoteliología ha hecho cambiar la concepción

de la medicina vascular, al descubrir (hace ya justo 20años) que el endotelio no eran simplemente células«tapizadoras cual celofán».

El descubrimiento de la biología del endotelio (definiti-vamente estratégicamente situado), ha permitido compren-der y entender que la biología molecular confluye en y haciaun punto, el cual encierra los principios y misterios desalud y enfermedad, muerte y vida, y que el equilibrio y/o laintegridad del endotelio, es sinónimo de preservación decantidad y calidad de vida y de preservación de la especie.

Al conocer todo el proceso aterogénico, se com-prende que la aterosclerosis es una misma enfermedad ysu manejo deberá ser integral, independientemente del

Disfunción endotelial, aterogénesis y aterotrombosis12

sitio en el cual se manifieste inicialmente o por el tipo deespecialista que la trata (neurólogo, cardiólogo,endocrinólogo, nefrólogo o vascular periférico). Lamen-tablemente, cada una de estas disciplinas la aborda deuna manera diferente, pero nuevamente, es la misma en-fermedad ocasionada por los mismos factores de riesgoy los mismos mecanismos.

La prevención primaria debe ser el objetivo para im-pedir que el endotelio disfuncionante sea cómplice oculpable de las entidades más homicidas, y un medioambiente libre en lo posible de polución, permitirá que laespecie humana continúe sus pasos por la tierra para quelos médicos pueden ofrecerle a sus pacientes estos co-nocimientos y una farmacología adecuada, una mayorcantidad y calidad de vida, aplicando la ciencia en sudimensión perfecta, la cual deberá ser el bienestar delhombre.

El endotelio muestra que aún hay una luz al final deltúnel.

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Anticoagulación 13

Anticoagulaciónen cardiopatíascongénitasJaime Franco Rivera, MD.

La enfermedad congénita cardíaca afecta al 1% de los recién nacidos vivos. Una delas complicaciones más frecuentes de los pacientes con enfermedad cardíaca congé-nita, es el tromboembolismo el cual incluye trombosis arterial, venosa, intracardíaca,pulmonar y del sistema nervioso central.

Los mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos del recién nacido son inmaduros yno están completamente desarrollados hasta los seis meses de edad (1-3).

En el sistema de coagulación hay reconocidas diferencias cualitativas en algunasproteínas de la coagulación, especialmente en neonatos. En cuanto a fisiología, laconcentración plasmática de antitrombina es más baja al nacer y no alcanza los rangosde adulto sino hasta los tres meses de edad.

La capacidad del plasma de los neonatos para generar trombina, está retrasada ydisminuida en comparación con la de los adultos. Durante la infancia, la capacidad delplasma para generar trombina se incrementa pero permanece 25% disminuida conrespecto al adulto.

Los factores vitamina K dependientes, aumentan de manera gradual hasta alcanzar losvalores normales del adulto durante los primeros seis meses. Además, la concentraciónde antitrombina III, proteína C y proteína S está en la mitad de los niveles del adulto.

También hay diferencias en el mecanismo fibrinolítico del recién nacido. El plasmaneonatal tiene sólo el 50% al 70% de los niveles de plasminógeno del adulto, y elplasminógeno puede ser funcionalmente deficiente. Estos bajos niveles de plasminógenose relacionan con falla en la terapia trombolítica en neonatos (4).

La distribución y depuración de los medicamentos dependen de la edad; es asícomo algunos estudios demuestran que la heparina no fraccionada tiene depuraciónmás rápida en recién nacidos que en niños mayores. Las heparinas de bajo peso molecularse requieren a mayores dosis por kilogramo de peso debido al mayor volumen dedistribución en neonatos y niños.

Anticoagulación en cardiopatías congénitas14

Hasta hace poco las guías de tratamiento antitrombó-tico se extrapolaban de los adultos. En los últimos seisaños numerosos estudios han permitido un mayor co-nocimiento de la homeostasis durante la infancia; sinembargo, aún faltan estudios que determinen una mayorseguridad y eficacia de los tratamientos antitrombóticos.

El uso de dispositivos endovasculares y las interven-ciones quirúrgicas cardíacas, han incrementado el nú-mero de pacientes pediátricos que requieren tratamientoy profilaxis antitrombótica. Todavía faltan estudios clí-nicos aleatorizados que suministren más informaciónsobre algunos aspectos de la anticoagulación en niños.

Las recomendaciones actuales sobre el uso de tera-pia antitrombótica en cardiopatías congénitas se puederesumir como se muestra a continuación.

Fístula de Blalock-TaussigEs una cirugía paliativa cuyo propósito es llevar flujo

sanguíneo a la circulación pulmonar desde una arteriasistémica. En la actualidad se prefiere la anastomosissubclavio-pulmonar con interposición de una prótesis. Laincidencia de oclusión por trombos está en un rango del 1%al 17%; en estos casos se puede iniciar manejo con dosisterapéuticas de heparina y continuar con bajas dosis deácido acetil-salicílico de 1 a 10 mg/kg/día (2, 3).

En casos de oclusión trombótica aguda, con marca-da hipoxemia y ausencia de cortocircuito o soplo, eldesenlace puede ser fatal y el tratamiento quirúrgico nosiempre puede ser oportuno o conveniente. Se han re-portado pocos casos de tratamiento trombolítico coninfusión de estreptokinasa a 10.000 U/kg en 45 minutos,con exitosa lisis del trombo una hora después (4).

Prótesis valvulares biológicas ymecánicas

El riesgo de embolia con una prótesis mecánica obiológica depende de tres variables: 1. La localización,que es mayor en la posición mitral que la aórtica; 2. Eltiempo transcurrido después del recambio, el cual esmayor en los primeros tres meses, y 3. Los factores deriesgo asociado: fibrilación auricular, disfunción ventri-cular izquierda y tromboembolismo previo (5).

Sin terapia anticoagulante el tromboembolismo ocu-rre en 5,7% anual en pacientes con válvula de St. Jude yen 6,8 a 27,3% anual en pacientes con otro tipo deválvulas (7-9, 11).

Con el solo uso de antigregantes plaquetarios se pre-sentó tromboembolismo en 1,1% a 68% anual. De acuer-do con recientes estudios la tasa de tromboembolismofue superior al 5% anual.

No hubo diferencia significativa entre el uso dewarfarina vs. ácido acetil-salicílico y dipiridamol en latasa de tromboembolismo (6,10).

Con los anticoagulantes orales la incidencia detromboembolismo fue uniformemente menor al 5% poraño y la tasa de sangrados mayores fue menor a 3,5%anual.

En conclusión, las recomendaciones para las válvu-las mecánicas en niños se pueden resumir así:

• Los niños con prótesis valvular mecánica debenrecibir anticoagulantes orales para mantener rangos deINR de 2,5 a 3,5 (Grado IC).

• Para niños con prótesis valvular mecánica que hanpresentado eventos de tromboembolismo sistémico apesar de la terapia anticoagulante adecuada, se reco-mienda la adición de ácido acetil-salicílico (6 a 20 mg/kg/día) o dipiridamol (2 a 5 mg/kg/día) a la terapia anti-coagulante (Grado IIC).

• Cuando la terapia de anticoagulación a dosis altasestá contraindicada, se recomienda la anticoagulaciónoral suficiente para incrementar el INR de 2 a 3 en com-binación con ácido acetil-salicílico (Grado IC) ydipiridamol (Grado IIC).

• En los niños con prótesis valvular biológica se si-guen las recomendaciones indicadas para pacientes adul-tos. Se recomienda tratamiento anticoagulante durante lostres primeros meses con un INR de 2 a 3 (clase I). A partirde los tres meses y sin factores de riesgo asociados sepuede seguir con ácido acetil-salicílico (clase I) (6).

En los pacientes pediátricos se ha observado dege-neración prematura y calcificación de las prótesis bioló-gicas, lo que ha hecho que la recomendación de válvu-las biológicas se reserve para pacientes que requieran

Anticoagulación 15

reemplazo valvular tricúspide o pulmonar, en tanto quelas válvulas mecánicas sean usadas en el reemplazomitral y aórtico (6).

Es importante tener un adecuado mecanismo decontrol de la anticoagulación oral, lo que hace nece-saria la implementación de unidades clínicas de con-trol de anticoagulación.

Foramen oval permeableAlgunos autores concluyen, del meta-análisis de

varios estudios, que los pacientes con foramen ovalpermeable o aneurisma septal auricular tienen mayorriesgo de isquemia cerebral; sin embargo, la asocia-ción estadística no establece en forma automática unarelación causa y efecto (12).

La indicación para ordenar un ecocardiogramatransesofágico varía entre médicos; por ejemplo, unestudio ecocardiográfico podría no realizarse si se haidentificado otra causa como motivo del infarto cere-bral. La frecuencia de foramen oval permeable es espe-cialmente alta entre personas sin otra explicación ob-via del infarto cerebral. Probablemente, en la evalua-ción médica del paciente sin causas claras de isquemia,se realizan más ecocardiogramas, incluyendo ecocar-diograma transesofágico con contraste (12).

Muchos pacientes con foramen oval permeableson más jóvenes, menores de 55 años, con baja fre-cuencia de hipertensión, hipercolesterolemia y con-sumo de nicotina. Esto sugiere la importancia delforamen oval permeable en la patogénesis del infartocerebral entre adultos jóvenes; no obstante, esta ob-servación puede estar sujeta a la mayor frecuencia deestudios ecocardiográficos en pacientes jóvenes. Elforamen oval permeable puede encontrarse en pacien-tes mayores, pero teniendo en cuenta que presentanalta prevalencia de arteriosclerosis y otras enferme-dades cardíacas, entre las que se incluyen fibrilaciónatrial, que explican los eventos vasculares, probable-mente se han realizado menos estudios ecocardio-gráficos en estos pacientes. Por esta razón, serán ne-cesarios estudios epidemiológicos de la poblaciónpara establecer la potencial relación entre foramenoval permeable e isquemia cerebral (12).

Los datos sobre el manejo de pacientes con foramenoval permeable y enfermedad cerebro-vascular isquémicason inciertos.

A la fecha no hay pruebas o estudios que evalúen lasventajas y desventajas entre manejo quirúrgico, transcatétervs. manejo médico (2,12-14).

El embolismo paradójico a través de un foramen ovalpermeable está documentado por el hallazgo de trombosen el lado arterial de un aneurisma septal, lo cual se hadetectado en autopsias, durante cirugía y mediante eco-cardiograma transesofágico (15).

La demostración por ecocardiograma transtorácico deque 10% a 18% de las personas normales presentan uncortocircuito de derecha a izquierda a través de un foramenoval con la tos o maniobras de valsalva, y adicionalmenteque el 9,5% de estos pacientes con foramen oval permeablee isquemia cerebral inexplicada, tienen trombosis venosaprofunda, demuestra la fuerte relación entre foramen ovalpermeable e isquemia cerebral, especialmente en pacien-tes jóvenes en quienes la enfermedad embólica porarteriosclerosis es menor.

También existe asociación entre aneurisma septal eisquemia cerebral, al igual que es alta la incidencia deforamen oval permeable en pacientes con aneurisma septal(70% a 88%).

La indicación de terapia antitrombótica en foramenoval permeable aislado o aneurisma del septum, aún sediscute. El aneurisma septal auricular demostrado porecocardiografía, puede predecir un foramen oval permeablecon cortocircuito de derecha a izquierda que predisponea isquemia cerebral. En pacientes con isquemia cerebralinexplicada, la demostración de un cortocircuito de de-recha a izquierda y foramen oval permeable, justifica elestudio de una trombosis venosa profunda o embolismopulmonar, hallazgos que junto con el embolismo sisté-mico justifican la terapia anticoagulante prolongada, lainterrupción venosa o, en algunos casos, el cierre delforamen oval (16-21).

En pacientes asintomáticos con foramen oval permeableo aneurisma septal auricular, el uso de bajas dosis de áci-do acetil-salicílico puede ser prudente para reducir la pro-babilidad de trombosis.

Anticoagulación en cardiopatías congénitas16

La warfarina, la corrección quirúrgica y el cierretranscatéter pueden reservarse para pacientes en quienesel ácido acetil-salicílico no fue efectivo (2, 12, 13, 19).

En pacientes con embolismo sistémico inexplica-do, isquemia cerebral transitoria, trombosis venosaprofunda o embolismo pulmonar, con foramen ovalpermeable o aneurisma septal atrial, se debe conside-rar el tratamiento con warfarina por tiempo prolonga-do a menos que la interrupción venosa o el cierre delforamen oval se considere como una terapia más ade-cuada (Grado IC).

En caso de aneurisma atrial puede tenerse en cuentala posibilidad de embolismo paradójico y embolismosistémico en la elección de la terapia.

Prolapso de válvula mitralVarios estudios demuestran una asociación entre pro-

lapso de válvula mitral e isquemia cerebral. El estudio deGilon y asociados (22) encontró que sólo 1,9% de lospacientes con isquemia cerebral evaluados presentabaprolapso de la válvula mitral.

La regurgitación mitral puede generar una activaciónplaquetaria debido al flujo turbulento en la aurícula iz-quierda; esto junto a la superficie epitelial alterada de laválvula mitral puede generar tromboembolismo (5, 23).

Las recomendaciones de terapia antitrombótica en elprolapso de válvula mitral se resumen así (5):

• En pacientes con prolapso de válvula mitral que nohan experimentado embolismo sistémico, ataque deisquemia transitoria o fibrilación atrial no se recomiendala terapia antitrombótica.

• En quienes se ha documentado ataque deisquemia transitoria se recomienda terapia antiagre-gante prolongada con dosis bajas de ácido acetil-salicílico (Grado 2C).

• En pacientes en quienes se ha documentado em-bolismo sistémico, flutter auricular crónico o paroxís-tico o ataques recurrentes de isquemia transitoria a pe-sar de la terapia antiagregante, se recomienda el trata-miento con warfarina por largo tiempo para alcanzar unINR de 2 a 3 (Grado 1C).

Operación de FontanEs una cirugía paliativa para pacientes con malfor-

mación cardíaca compleja, en casos en que no puedelograrse circulación biventricular. Se han reportado nu-merosos casos de tromboembolismo con una inciden-cia del 3% al 20%, en un tiempo promedio desde 24horas hasta 16 años del postoperatorio. La mortalidadintrahospitalaria ha disminuído; complicaciones posto-peratorias como arritmias, disfunción del ventrículo sis-témico, enteropatía perdedora de proteínas y complica-ciones tromboembólicas tienen gran impacto en el pro-nóstico a largo plazo (2).

A pesar de la frecuencia y el impacto clínico deltromboembolismo, en la literatura no se ha encontradoconsenso en cuanto a la profilaxis, el tipo de medica-mentos y la duración de la terapia.

La reducción de la morbilidad y la mortalidad en lacirugía de Fontan requiere una estrategia que minimicelas complicaciones tromboembólicas.

Varios autores describen alteraciones en la coagula-ción de pacientes sometidos a Fontan; entre éstas figu-ran disminución en los niveles de proteína C y proteínaS, disminución en los niveles de antitrombina III e incre-mento en los niveles de factor VIII. Tales alteracionessugieren la posibilidad de un estado procoagulante. Ladisminución moderada en los niveles de factor VII po-dría predisponer a sangrados. Estos hallazgos junto conel hecho de que la proteína C es un anticoagulante natu-ral sintetizado en el hígado como una proteína vitamina Kdependiente, sugieren una compleja interacción entrefactores procoagulantes y anticoagulantes en el pacientecon Fontan (24-26).

La mayor parte de los eventos tromboembólicos sonsintomáticos (60%); los trombos asintomáticos tam-bién se detectaron por casualidad. El ecocardiogramatransesofágico es más sensible que el ecocardiogramatranstorácico, aunque es más restringido el estudiotransesofágico en pediatría ya que un alto porcentaje deniños requiere anestesia general y se realiza en pacientesmuy seleccionados.

El principal factor de riesgo para tromboembolismoen la cirugía de Fontan es el cortocircuito residual de

Anticoagulación 17

derecha a izquierda a nivel atrial, con embolismo para-dójico o trombos en áreas de flujo lento en conexióncon el ventrículo sistémico. Estudios recientes detec-taron la formación de trombos en el tronco residual dela arteria pulmonar. Otros factores de riesgo tienen quever con el material usado para el túnel lateral,fenestración, aumento en el tamaño de la aurícula dere-cha, disfunción del ventrículo sistémico, taquicardiasupraventricular y flutter (24).

Los fenómenos tromboembólicos se presentan conmás frecuencia en los primeros años del postoperatorio,con caída de la curva después de 3,5 años, para alcanzarun nuevo pico después de los 10 años.

La terapia antitrombótica se recomienda con frecuen-cia; hay numerosos estudios y reportes de casos en lavaloración de profilaxis anticoagulante. Sin embargo, eltromboembolismo sistémico y pulmonar se ha reporta-do igual durante la terapia con ácido acetil-salicílico ywarfarina. Aún no hay consenso en la práctica clínica.Hay un estudio multicéntrico prospectivo en curso quecompara ácido acetil-salicílico a dosis de 5 mg/kg/díay heparina como terapia inicial, seguida de warfarinapara alcanzar un INR de 2 a 3. Los eventos tromboembó-licos han sido más frecuentes en pacientes sin profilaxisy se ha observado una tendencia a favor de la warfarinacomo el más efectivo régimen de profilaxis en compara-ción con el ácido acetil-salicílico (2).

Stents endovascularesSu uso se ha incrementado en el manejo de algunas

lesiones cardíacas congénitas como estenosis de la ar-teria pulmonar, estenosis de la vena pulmonar y coarta-ción de la aorta.

No hay estudios que evalúen que el papel de la anti-coagulación o la terapia antiagregante evite la oclusión destent en niños. La heparina se inicia en el momento en quese introduce el stents y luego se continúa con ácido acetil-salicílico, que es el antiagregante plaquetario más usadoen pediatría en dosis de 5 mg/kg/día. No hay reportessobre el uso de ticlopidina y clopidogrel en niños y lasdosis recomendadas se desconocen (2).

Se requieren futuros estudios que determinen unaterapia anticoagulante óptima.

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Anticoagulación 19

Anticoagulación yembarazoJuan A. Pérez Rapalino, MD.

Introducción

El tratamiento antitrombótico durante el embarazo es indispensable para la preven-ción de complicaciones tromboembólicas en pacientes con ciertas cardiopatías.

El riesgo de fenómenos tromboembólicos es mayor debido al estado de hipercoa-gulabilidad presente durante el embarazo, el cual se caracteriza por la elevación de lasconcentraciones de ciertos factores de coagulación y de fibrinógeno, aumento de laadhesividad plaquetaria, disminución de la fibrinólisis y obstrucción del retornovenoso debido al crecimiento uterino. Este estado protrombótico en el embarazo esparticularmente elevado en aquellos casos con trombofilia preexistente, tales comopacientes con prótesis valvulares cardíacas. Las de más alto riesgo son las pacientescon prótesis valvulares mecánicas en posición mitral, aquellas que tienen más de unaválvula mecánica, válvulas mecánicas de antigua generación, función sistólica ven-tricular muy comprometida, fibrilación auricular, historia de tromboembolismo pre-vio y trombofilia concomitante. Estas pacientes requieren una anticoagulación másagresiva.

Embarazo en pacientes con prótesis valvularExiste consenso general en que cuando esto sea posible, las lesiones valvulares

deben tratarse con un procedimiento reconstructivo; es decir, una valvuloplastia, enlugar de recurrir al reemplazo valvular en mujeres jóvenes, especialmente en quienesdeseen quedar embarazadas en el futuro. Sin embargo, el reemplazo valvular con fre-cuencia es necesario en la enfermedad grave de la válvula mitral o de la aórtica. Laselección de prótesis es difícil porque el embarazo en estas mujeres representa seriosproblemas que dependen del tipo de válvula empleada.

El embarazo en pacientes portadores de prótesis valvulares representa un serio pro-blema. Las pacientes con prótesis mecánicas requieren tratamiento anticoagulante alargo plazo para prevenir complicaciones tromboembólicas. La omisión del tratamientoanticoagulante durante el embarazo aumenta de manera considerable el riesgo de trom-bosis protésica y de embolia sistémica.

Anticoagulación y embarazo20

Complicaciones fetales deltratamiento anticoagulante

En pacientes con prótesis mecánicas, los derivadoscumarínicos proporcionan protección adecuada con-tra los fenómenos tromboembólicos. Sin embargo, es-tos agentes cruzan la barrera placentaria y su uso porparte de la madre resulta en un aumento en la mortali-dad y la morbilidad fetal. La heparina puede ser unmétodo alternativo de anticoagulación puesto que tie-ne alto peso molecular y no cruza la barrera placentaria.En un trabajo pionero, Hall y colaboradores revisaronlos casos publicados hasta 1978, en los cuales sehabía administrado tratamiento con derivados cumarí-nicos o con heparina durante el embarazo (1).

Aproximadamente en la tercera parte de los casosrevisados se observó un resultado fetal adverso y con-cluyeron que el uso de cualquier tipo de anticoagulantese asocia con riesgos fetales importantes.

El tratamiento con derivados cumarínicos durante elembarazo induce una frecuencia elevada de aborto es-pontáneo de aproximadamente 24,3%.

La exposición del feto a los agentes cumarínicosdurante el primer trimestre puede inducir una embriopatíacuyas características son: telecantus, hipoplasia de lanariz, atrofia de los huesos nasales, depresión del puentede la nariz, alas nasales hipoplásicas, estenosis de lascoanas con obstrucción de las vías aéreas superiores ydisplasia punctata de las epífisis de los huesos largos.

En un estudio del Instituto Nacional de CardiologíaIgnacio Chávez de México, se buscaron los efectosteratogénicos en los productos de las madres que reci-bieron tratamiento anticoagulante (2). El genetista revisóun total de 108 niños. Se encontró que los efectosteratogénicos de los agentes cumarínicos se pueden pre-venir si estos fármacos se descontinúan desde antes dela sexta semana hasta el fin de la duodécima semana dela gestación. De este modo, no hubo casos de embriopatíaen los 35 embarazos en los cuales las madres fuerontratadas con heparina durante este período. La forma tí-pica de embriopatía se encontró en 4,1% de los niñosque estuvieron expuestos a los cumarínicos intraúteroentre la sexta y la décima segunda semana del embarazo.

En un grupo adicional de niños, el 13,7% tuvo discretasanormalidades, como ligera hipoplasia de los huesosnasales, lo que probablemente representa ejemplos me-nos pronunciados del síndrome. Sarelli y colaboradoresy Born y colaboradores, encontraron una incidencia deembriopatía de 5,9% y 10% respectivamente, en los ni-ños nacidos de madres que habían sido tratadas concumarínicos durante todo el embarazo (3, 4).

Algunos estudios indican que pueden ocurrir anor-malidades del sistema nervioso central en los niños na-cidos de madres tratadas con cumarínicos durante cual-quiera de los trimestres. En la revisión de Hall y colabo-radores, de 418 niños, 2,6% que estuvieron expuestos alos derivados cumarínicos durante el embarazo, presen-taron anormalidades del sistema nervioso central o delos ojos, como: microcefalia, hidrocefalia, displasia dela línea media dorsal caracterizada por agenesia del cuer-po calloso, malformación de Dandi-Walker, atrofiacerebelosa en la línea media, atrofia óptica y retraso mental,de moderado a importante (1). Sin embargo, en el estu-dio del Instituto Nacional de Cardiología de México, es-tas complicaciones parecerían ser poco comunes y nin-guno de los 73 niños expuestos intraútero a cumarínicopresentó estas anomalías neurológicas (5).

Pare evitar la alta frecuencia de abortos espontáneosy el riesgo de efectos teratogénicos cuando el feto esexpuesto a los cumarínicos, se ha propuesto sustituirestos agentes por heparina durante el embarazo en lugarde anticoagulantes orales en pacientes con prótesismecánicas. La heparina tiene un peso molecular alto yno cruza la barrera placentaria. Algunos investigadoresadministran la heparina durante todo el embarazo, mien-tras que otros indican su uso en el primer trimestre y lasúltimas dos semanas de la gestación. Ginsberg y cola-boradores describieron una incidencia baja de abortosespontáneos (3 de 34 - 8,8%) en quienes se administróheparina subcutánea para la prevención o para el trata-miento de tromboembolia venosa durante las primeras20 semanas del embarazo (6). En una revisión de labibliografía, Ginsberg y Hirsh concluyeron que cuandose excluyen los embarazos asociados con situacionesmaternas de comorbilidad que pueden afectar de modoindependiente al producto, la frecuencia de aborto enlas madres tratadas con heparina es similar a la que se

Anticoagulación 21

encuentra en una población normal (7). En el estu-dio de México, cuando se usó una dosis pequeña deheparina no fraccionada subcutánea es decir 5.000unidades cada 12 horas en el primer trimestre, la in-cidencia de abortos espontáneos fue de 8,7%, que esla frecuencia habitual de abortos para una poblaciónde mujeres normales. En un estudio posterior, lasdosis de heparina no fraccionada administrada du-rante el primer trimestre por vía subcutánea, se ajusta-ron para llevar el tiempo parcial de tromboplastinaactivado de 1,5 a 2,5 veces el control. La frecuenciade abortos espontáneos fue de 37,5%, comparable ala que se observa en madres tratadas con cumaríni-cos en el mismo periodo (8).

Debe señalarse que todas las pacientes habían con-cebido cuando recibían cumarínicos y habían sidotratadas con estos agentes durante las seis semanasanteriores a la iniciación de la terapia con heparina. Esprobable que esta elevada frecuencia de abortos tam-bién pudiera explicarse por la hemorragia placentariaque puede ocurrir durante el tratamiento anticoagulan-te efectivo, ya sea con cumarínicos o con heparina.

Meschengieser y colaboradores estudiaron 92 em-barazos en 59 pacientes (9). La frecuencia de pérdidafetal fue similar en mujeres expuestas a anticoagulan-tes orales en el primer trimestre, en comparación conaquellas que recibieron heparina subcutánea ajustadapara prolongar el tiempo parcial de tromboplastinaactivado ajustado al doble del control. No hubo casosde embriopatía en los 45 niños cuyas madres habíanrecibido acenocumarina en el primer trimestre. En unarevisión de la bibliografía, Chan y colaboradores en-contraron 1.234 embarazos en 976 mujeres con próte-sis valvular publicados hasta 1997 (10). La frecuenciade abortos espontáneos fue de 24,7% cuando se usa-ron cumarínicos durante todo el embarazo, y prácti-camente idéntica cuando se utilizó heparina en el pri-mer trimestre. En este estudio la frecuencia de anoma-lías fetales congénitas en los niños expuestos a los cu-marínicos durante todo el embarazo, fue de 6,4%. Nohubo casos de embriopatía cuando se empleó heparinadesde antes de la sexta hasta después de la duodécimasemana, en comparación con el 11,1% si la heparinaempezó a usarse después de la sexta semana.

Se han comunicado algunos casos de muerte neonatalpor hemorragia intracaneana en niños cuyas madres reci-bieron cumarínicos hasta el término del embarazo. El trau-matismo del parto vaginal puede ser un factor principal enla producción de hemorragia intracraneana perinatal si elparto se presenta cuando la madre todavía está bajo estetratamiento. La inmadurez relativa del sistema de coagula-ción del feto lo hace más sensible a las dosis habituales decumarínicos. Así, el feto puede permanecer anticoaguladodurante 7 a 10 días después de la suspensión del trata-miento. Para disminuir el riesgo de hemorragia cerebral enel neonato, las pacientes deberían suspender el tratamientocon anticoagulantes orales y reemplazarlo con heparinaendovenosa en las últimas dos semanas de la gestación.La cesárea puede estar indicada para proteger al feto contrael peligro de hemorragia cerebral asociada con el trauma-tismo del parto vaginal, si el trabajo del parto comienza enforma prematura mientras la madre se encuentra recibiendocumarínicos.

Complicaciones maternas deltratamiento anticoagulante

Para evitar los riesgos fetales derivados del uso de agen-tes cumarínicos, se ha propuesto emplear heparina duranteel embarazo. El uso prolongado de heparina puede inducirosteoporosis, que es generalmente asintomática, y trom-bocitopenia grave, que por fortuna es rara. En el estudio delInstituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez de Méxi-co, el uso de dosis fijas de heparina no fraccionada, 5.000unidades por vía subcutánea cada 12 horas, administradasde la sexta, a la décimo segunda semana y en las últimasdos semanas de la gestación, no fueron efectivas para evi-tar la trombosis protésica. Hubo dos casos de trombosismasiva de una prótesis de disco en un grupo de 23 pacien-tes (8,7%), tratadas en esta forma (5).

Se han comunicado varios casos de trombosis de vál-vulas mecánicas en pacientes embarazadas mientras reci-bían tratamiento anticoagulante con heparina. Sharouni yOakley informaron el resultado de una encuesta retrospec-tiva de varios centros cardiológicos europeos llevada acabo por el grupo de trabajo de la Sociedad Europea deCardiología (11). La información se obtuvo mediante cues-tionarios. Hubo 13 casos de trombosis de una válvula

Anticoagulación y embarazo22

protésica y 8 episodios embólicos mayores en 151 em-barazos observados en 133 mujeres con válvulas mecá-nicas. Diez de las 13 mujeres que presentaron trombosisprotésica y 5 de las 8 con embolias arteriales, recibíanheparina. En la revisión de Chang y colaboradores seencontró una incidencia de complicaciones tromboem-bólicas de 3,9% en las pacientes que recibieron heparinaen el primer trimestre (10). En varios estudios, el trata-miento con heparina no fraccionada ajustada aplicadapor vía subcutánea durante todo el embarazo, ha resulta-do en una incidencia catastrófica de complicacionestromboembólicas maternas. De las 34 pacientes con vál-vulas mecánicas reunidas por Sharouni y Oakley tratadasde esta manera, 24% se complicaron con trombosisprotésica y 12% con acontecimientos embólicosperiféricos (11). En el estudio de Saldré y colaboradoresla frecuencia de accidentes trombóticos en mujeres querecibieron durante todo el embarazo heparina subcutá-nea ajustada para llevar el PTT (tiempo parcial de trom-boplastina) a dos veces el control, fue del 29% (12).Finalmente, en su revisión de la bibliografía Chan y co-laboradores encontraron que las pacientes tratadas deeste modo tuvieron una incidencia de trombosis protésicay de muerte de 33,3% y 15% respectivamente(10).

Se ha sugerido que tanto las dosis de heparina comolas concentraciones logradas de PTT, han sido insufi-cientes y que esto puede explicar la alta frecuencia detromboembolia. Ginsberg y Barrón han recomendado eluso de dosis más elevadas de heparina no fraccionadasubcutánea, iniciando con 17.500 a 20.000 unidadescada 12 horas, con ajuste de la dosis para obtener unPTT por lo menos el doble del control (13). Este régimense aplica entre la sexta y la duodécima semana y cercadel término, con administración de cumarínicos en losotros momentos. Sin embargo, estos regímenes con dosismayores de heparina no han sido probados y, por consi-guiente, no se dispone de datos para determinar si po-drían reducir la frecuencia de complicaciones trombóticasdurante el embarazo en pacientes con prótesis mecáni-cas. En los casos tratados con heparina en el InstitutoNacional de Cardiología Ignacio Chávez de México, latrombosis protésica se presentó en válvulas de primerageneración (Starr-Edwards y Bjork-Shiley, etc). Las nue-vas generaciones de prótesis mecánicas parecen tener

una probabilidad relativamente menor de tromboembolia(14). La frecuencia de estas complicaciones durante elembarazo puede reducirse con el uso de estas válvulas,pero la información disponible a este respecto es escasa.En un estudio retrospectivo de varios centros en Francia,Hanania y colaboradores comunicaron recientemente doscasos de trombosis protésica durante el embarazo en ungrupo de veintidós mujeres con prótesis de St. JudeMedical mientras eran tratadas con calciheparina (15).González -Santos y colaboradores informaron de un casode trombosis de una válvula Medtronic-Hall en unagestante que también recibía calciheparina (16). En elestudio de Lecuru y colaboradores hubo un caso (1 de11) de trombosis de una prótesis de St. Jude Medicalmientras las pacientes recibían 15.000 unidades día deheparina en el primer trimestre (17).

Las heparinas de bajo peso molecular tienen vidamedia plasmática más prolongada, mayor biodisponibi-lidad y efecto anticoagulante más confiable. Estosfármacos se han usado con excelentes resultados para eltratamiento y la profilaxis de la trombosis venosa profun-da durante el embarazo. Del mismo modo que la heparinano fraccionada, no cruzan la barrera placentaria y almismo tiempo, tienen una incidencia menor deosteoporosis, trombocitopenia y complicaciones he-morrágicas (18). Existe gran interés en el uso de estosfármacos durante el embarazo en pacientes con próte-sis mecánica, pero la información todavía es escasapara permitir la recomendación de su uso en pacientescon prótesis valvulares (19).

Las complicaciones tromboembólicas en el em-barazo se previenen con el tratamiento con cumaríni-cos. En el estudio del Instituto Nacional de Cardiolo-gía de México, 176 pacientes recibieron cumarinadesde el inicio hasta la trigésima octava semana delembarazo, porque éste se detectó después del primertrimestre o porque las pacientes no aceptaron el trata-miento con heparina. No hubo trombosis protésica yse presentaron sólo tres casos, el 1,7% de emboliacerebral. Tampoco hubo accidentes tromboembóli-cos en 97 embarazos mientras las madres recibíancumarínicos en el segundo y tercer trimestre (20). Delmismo modo, no hubo fenómenos tromboembólicosen 20 pacientes tratadas con cumarínicos durante toda

Anticoagulación 23

la gestación por Cotrufo y colaboradores (21), ni en 43mujeres tratadas del mismo modo por Lecuru y cola-boradores (17), ni en 33 pacientes con prótesis mitralesestudiadas por Saldré y colaboradores (12). La mayorparte de estas pacientes llevaban prótesis mecánicasde primera generación. Sareli y colaboradores no en-contraron estas complicaciones en 46 mujeres (39con prótesis de St. Jude Medical y 7 con MedtronicHall) tratadas con cumarínicos durante todo el emba-razo (3). Born y colaboradores informaron un 7,5% (3de 40) de trombosis de válvulas mecánicas engestantes tratadas con cumarínicos, pero dos de es-tos accidentes ocurrieron en pacientes en quienes laanticoagulación no era adecuada (4). De la mismamanera, dos de las tres pacientes de Lee y colaborado-res (3 de 47) que sufrieron accidentes tromboembóli-cos, habían suspendido el tratamiento con warfarina(22). Por tanto, con vigilancia rigurosa, el riesgo decomplicaciones tromboembólicas en pacientes conprótesis mecánicas que reciben tratamiento cumarí-nicos durante el embarazo, es probablemente igual alde la población general de mujeres con estas válvu-las. Sin embargo, dos de las pacientes de Vitale ycolaboradores tratadas con cumarínicos durante todoel embarazo, tuvieron trombosis de una prótesis me-cánica de disco en el segundo trimestre (2 de 58-3,4%) (23).

Finalmente, en su revisión de la bibliografía, Chan ycolaboradores encontraron un 3,9% (31 de 788) de com-plicaciones tromboembólicas en pacientes que recibie-ron cumarínicos durante todo el embarazo (10).

Prótesis biológicas y embarazoLas prótesis biológicas son menos trombogénicas

que las mecánicas y cuando el ritmo es sinusal, laspacientes podrían no requerir anticoagulantes. Por ello,se ha sugerido que a las mujeres en edad fértil quenecesiten reemplazo valvular, se les debería ofrecer unaprótesis biológica en lugar de las válvulas mecánicas(24). Varios informes indican que cuando los cumarí-nicos o la heparina no son necesarios, no hay diferen-cia en la mortalidad fetal o materna en mujeres conprótesis biológica cuando se compara con la de lapoblación general.

Regímenes de anticoagulaciónusados durante el embarazo

Existen varios regímenes de anticoagulación a usaren el embarazo; los más representativos son:

a. Anticoagulación oral durante todo el embarazo,remplazándola con heparina no fraccionada o de bajopeso molecular durante las dos últimas semanas de ges-tación o programación de cesárea en la semana 38 mien-tras se produce una breve interrupción de la anticoagula-ción oral.

b. Anticoagulación oral reemplazándola con heparinano fraccionada en el primer trimestre o durante la semana6 a la 12 de gestación.

c. Uso de heparina no fraccionada durante todo elembarazo.

d. Uso de heparina de bajo peso molecular durantetodo el embarazo.

Las anteriores son recomendaciones de la SociedadEuropea de Cardiología para anticoagulación durante elembarazo con prótesis mecánicas.

Estas recomendaciones han sido adoptadas, igual-mente, por la Sociedad Americana del Corazón y por elColegio Americano de Cardiología (31).

Semanas 1 a 35, clase I

La decisión para el uso de heparina durante el primertrimestre o para continuar anticoagulación oral concumarínico durante todo el embarazo, deberá tomarsedespués de una discusión racional entre la paciente y sumédico. Si ella escoge la heparina para el primer trimes-tre, deberá conocer que ese fármaco es menos seguropara ella con muy alto riesgo de trombosis y de sangra-do, y que cualquier riesgo para la madre también puedeperjudicar a su bebé.

Las mujeres en alto riesgo (con historia de trombo-embolismo o una prótesis mecánica de generación anti-gua en posición mitral) quienes escogen no tomar warfarinadurante el primer trimestre, deberían continuar con heparinano fraccionada intravenosa en forma continua en una do-sis para prolongar el PTT a 2 ó 3 veces el control. Latransición a warfarina puede ocurrir más tarde.

Anticoagulación y embarazo24

En pacientes que reciben warfarina, el INR deberámantenerse entre 2 y 3, con las dosis más bajas posiblesde warfarina y agregando una dosis baja de ácido acetil-salicílico.

En las mujeres en bajo riesgo (que no tienen historiade tromboembolismo o con una prótesis de más nuevageneración) deben manejarse dosis ajustadas subcutá-neas de heparina (17.500 a 20.000 unidades cada 12horas) para prolongar el PTT a 2 ó 3 veces el control.

Después de la semana 36, clase IIA

La warfarina debe suspenderse no más tarde de lasemana 36 y sustituirse por heparina hasta el trabajo departo.

Si el trabajo de parto empieza durante el tratamientocon warfarina, debe considerarse la intervención porcesárea.

En ausencia de sangrado significativo, la heparinapuede suspenderse 4 a 6 horas después del parto y em-pezar warfarina oral.

Profilaxis de tromboembolismovenoso en mujeres embarazadas,con trombofilia

El riesgo absoluto de una trombosis venosa en unapaciente sin factores de riesgo es relativamente bajo, de0,5 a 3 por mil, cuando se consideran solamente estu-dios usando documentación radiográfica (25).

Las mujeres en alto riesgo de trombosis relaciona-da con el embarazo, incluyen aquellas con trombofiliaheredada (por ejemplo, resistencia a la proteína C ac-tivada, deficiencia de proteína C y S, deficiencia deantitrombina III), y trombofilia adquirida (síndromede anticuerpos antifosfolípidos, factor V de Leyden,mutaciones genéticas de protrombina e hiperhomo-cisteinemia). Las mujeres embarazadas, con síndro-me de anticuerpos antifosfolípidos, tienen una pre-disposición no solamente para tromboembolismo ve-noso, sino también para tromboembolismo arterial,así como para abortos espontáneos, clásicamente enel segundo trimestre.

En un estudio, mujeres asintomáticas con deficien-cias congénitas de antitrombina, proteína C y proteína Stenían un riesgo aumentado, aproximadamente ocho ve-ces, para tromboembolismo venoso profundo durante elembarazo, en comparación con sujetos normales de con-trol (26).

Es importante evaluar la evidencia de tener un episo-dio de tromboembolismo venoso con o sin trombofiliaasociada. El sitio en el cual ocurre el episodio tambiénes importante. La anticoagulación se recomienda cuan-do hay uno o múltiples episodios anteriores de tromboe-mbolismo venoso idiopático en presencia de trombofiliaconfirmada.

En pacientes con trombofilia confirmada pero que nohan tenido episodio de tromboembolismo venoso, esimportante obtener la historia familiar de tromboembo-lismo venoso; la anticoagulación se recomienda paratales pacientes si hay una historia de tromboembolismovenoso en una o más parientes en primer grado. La anti-coagulación debe considerarse en aquellas pacientescon historia de tromboembolismo venoso en un familiarrelativamente distante, y puede omitirse en pacientes sinhistoria familiar o personal de tromboembolismo veno-so. Igualmente, la anticoagulación debe considerarse enaquellos pacientes con deficiencia de proteína C y anti-trombina, aun en ausencia de historia de tromboembo-lismo venoso.

A fin de obtener una estimación real de la verdaderaincidencia de tromboembolismo venoso recurrente enmujeres con tromboembolismo venoso previo, Brill-Edwards y Ginsberg, recientemente completaron un es-tudio prospectivo de 125 mujeres embarazadas con unepisodio único previo de tromboembolismo venoso diag-nosticado de manera objetiva (27). Se estableció terapiacon heparina anteparto y se dieron anticoagulantes ora-les, usualmente warfarina, para mantener un INR de 2 a 3;siguiendo a un curso corto de heparina no fraccionada,esta terapia se dio en el posparto por 4 a 6 semanas. Latasa de recurrencia en el anteparto fue de 2,4% en aque-llas que no tenían trombofilia y habían tenido un episo-dio previo de trombosis que fue asociada con un factorde riesgo temporal. Los pacientes con trombofilia y/ocon un episodio previo de trombosis que se consideró

Anticoagulación 25

idiopática, tuvieron una recurrencia anteparto de 5,9%.Basados en estos resultados el riesgo absoluto de trom-boembolismo venoso recurrente anteparto en mujeressin trombofilia y aquellas con episodios previos de trom-bosis asociados con un factor de riesgo temporal, esbajo, y la profilaxis con heparina anteparto no debe serjustificada de manera rutinaria. Sin embargo, el riesgopara cada paciente debe ser individualizado. Por ejem-plo, una mujer con un episodio único de tromboembo-lismo venoso asociado con un factor de riesgo transito-rio, podría ser tratada más agresivamente si ella requirierareposo en cama o tuviera obesidad mórbida.

Basados en estudios, en general se pueden hacer lassiguientes recomendaciones para pacientes en embara-zo con tromboembolismo venoso previo:

1. Profilaxis activa con heparina no fraccionada o debajo peso molecular.

2. Observación clínica.

Las heparinas de bajo peso molecular han demostradoser una alternativa segura y efectiva a la heparina no frac-cionada, para tromboprofilaxis en mujeres de alto riesgocon trombofilia, tales como aquellas con deficiencia deproteína C y S, y deficiencia de antitrombina III, anticoa-gulante lúpico o historia de tromboembolismo venosoprofundo o embolismo pulmonar (28). Debido a que unadosis pequeña de ácido acetil-salicílico es segura duran-te el embarazo, podría usarse en adición a la anticoagula-ción para optimizar el efecto antitrombótico. La mayorexperiencia con heparinas de bajo peso molecular en elembarazo la tienen muchos centros médicos europeos.

Los regímenes comunes incluyen dalteparina subcu-tánea, 5.000 unidades cada 24 horas; enoxaparina,40 mg cada 24 horas; o terapia con dosis ajustada conuna u otra heparina de bajo peso molecular. Alternativa-mente, la heparina no fraccionada, 5.000 unidades sub-cutáneas cada 12 horas, es efectiva y segura para la pre-vención de tromboembolismo venoso en pacientes noembarazadas de alto riesgo y su uso se ha recomendadoen pacientes embarazadas. Sin embargo, es necesariotener en cuenta que una dosis de heparina de 5.000unidades cada 12 horas administradas en forma subcu-tánea, puede ser insuficiente en situaciones de alto ries-go. Datos publicados afirman que una terapia más inten-

sa en dosis que producen niveles plasmáticos de heparinaaltos, se asocia con tasas de baja recurrencia en mujeresembarazadas con tromboembolismo venoso previo. Hastaque no se lleven a cabo estudios comparativos a largoplazo aleatorizados, es imposible hacer recomendacio-nes definitivas acerca de cuál régimen debe ser el mejorpara el uso profiláctico contra el tromboembolismo ve-noso profundo (29).

Tratamiento de la trombosisEn estudios que comparan heparina no fraccionada

con heparina de bajo peso molecular para el tratamientodel tromboembolismo venoso profundo, la heparina debajo peso molecular previno el crecimiento del trombomás que la heparina no fraccionada. Ocurrió una reduc-ción en el tamaño del trombo en el 64% de los pacientestratados con heparina de bajo peso molecular, en com-paración con 50% de aquellos tratados con heparina nofraccionada (p 0,001). De otra parte, solamente 6% delos pacientes tratados con heparina de bajo pesomolecular tuvieron un incremento en el tamaño deltrombo, comparado con un 12% de aquellos a quienesse les administró heparina no fraccionada (p 0,001).

Las dosis de heparina de bajo peso molecular nodeberán exceder de 100 unidades de antifactor Xa porkilogramo de peso debido a que las dosis más altasparecen causar sangrado excesivo. Para el tratamiento detrombosis venosa, la heparina de bajo peso molecular sedio dos veces diarias en la mayoría de los estudios. Sinembargo, la heparina de bajo peso molecular una vez aldía y en forma subcutánea, demostró ser más segura yefectiva que los estudios con heparina no fraccionada;una dosis diaria es más conveniente (30).

ConclusionesPor el momento no existe un tratamiento anticoagu-

lante que esté libre de riesgo durante el embarazo, y laconducta terapéutica debería basarse en una estimaciónde riesgo-beneficio para el binomio madre-producto. Sedebe informar a las pacientes acerca de los riesgos de lostratamientos a emplear (32).

El riesgo de tromboembolia permanece alto aun conlas prótesis de nueva generación. Los cumarínicos pro-

Anticoagulación y embarazo26

porcionan protección adecuada contra esta complica-ción durante el embarazo y deben ser usadas en pacien-tes con prótesis mecánicas hasta la trigésima octavasemana de la gestación. Hay un riesgo de 4,1% deembriopatía cuando la gestante recibe un agentecumarínico desde la sexta hasta el final de la décimasegunda semana de embarazo.

El uso de heparina en el primer trimestre evita laembriopatía fetal pero expone a la paciente a un períodode mayor riesgo de trombosis. Sin embargo, no pareceríaque hubiese ninguna ventaja en el uso de heparina adosis ajustadas durante el primer trimestre para prevenirpérdidas fetales, ya que la incidencia de aborto espontá-neo es similar a la que se observa cuando las madres sontratadas con cumarínicos. Por tanto, los riesgos mater-nos y la morbilidad neonatal deben ser las preocupacio-nes principales en estas pacientes. Las dosis de heparinasubcutánea que se han empleado no constituyen unaprofilaxis eficaz contra la tromboembolia en estos casos.En pacientes que eligen evitar los posibles efectos fetalesde los cumarínicos, se ha propuesto el uso de heparina nofraccionada subcutánea en dosis altas -15.000 a 20.000unidades- cada 12 horas, desde antes de la sexta hastadespués de la décimo segunda semanas, y ajustarla paraprolongar el PTT más de dos veces el control. Los cuma-rínicos se usan durante el segundo y el tercer trimestre; sinembargo, estos regímenes no se han probado.

Para evitar el parto de un producto anticoagulado, serecomienda que la madre sea hospitalizada y se sustituyael cumarínico por heparina intravenosa en dosis com-pleta, en las dos últimas semanas del embarazo. El usode heparina puede evitarse practicando una cesárea elec-tiva en la semana 38. Debido al riesgo de hemorragiaintracraneana perinatal en el neonato, se indica la cesáreasi el trabajo de parto se desencadena mientras la madretodavía recibe cumarínicos. En estos casos, la anticoa-gulacion se revierte rápidamente con vitamina K y conplasma fresco.

Cuando el tratamiento con anticoagulantes no es ne-cesario, el embarazo en mujeres con bioprótesis cursa demodo similar a los que ocurren en la población general.Sin embargo, en pacientes con cardiopatía reumática lafrecuencia de fibrilación auricular es elevada. Debido a la

necesidad de tratamiento anticoagulante, las pacientescon este trastorno del ritmo presentan riesgos similares alos de las pacientes con prótesis mecánicas. Por otraparte, la corta duración de las prótesis biológicas es unaimportante desventaja para estas pacientes y su uso im-plica la necesidad de reoperación.

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Anticoagulación 29

Arritmias yanticoagulaciónGuillermo Mora Pabón, MD.

IntroducciónPara establecer la relación entre arritmias cardíacas y anticoagulación se debe entender

que la hemostasis es un proceso fisiológico que mantiene la sangre en forma de fluido dentrodel aparato circulatorio. Este estado es el resultado del balance entre un sistema que favorecela formación de trombos (cascada de la coagulación) y otros que la impiden (mecanismosanticoagulantes) o que disuelven los trombos ya formados (sistema fibrinolítico) (1).

Los mecanismos subyacentes a un estado trombótico se resumen en la clásica tríadade Virchow, descrita hace casi 150 años, y que incluye estasis sanguínea, daño endotelialy alteración en el balance de los factores procoagulantes y anticoagulantes (1). Elmecanismo más común, aunque no el único, para que las arritmias favorezcan estadostrombóticos es la presencia de estasis sanguínea. Este fenómeno se produce en lascavidades cardíacas cuando éstas pierden su capacidad de contraerse eficientemente,lo cual es evidente en casos de fibrilación o flutter, ya sea auricular o ventricular. En casode fibrilación o flutter ventricular el paro cardíaco hace que el efecto trombótico no seaapreciable. Por ello, este capítulo estará circunscrito al efecto de fibrilación y flutterauricular en trombosis, ya que en otras arritmias no se ha demostrado tal relación.

Fibrilación auricular

Epidemiología

La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca sostenida más común; afecta al 0,4%de la población general (2), con aumento de la prevalencia en la medida que aumentala edad de la población estudiada llegando casi al 15% en mayores de 75 años (3).

La fibrilación auricular es un predictor independiente de mortalidad y enfermedadcerebrovascular. El estudio MESA encontró que en pacientes con fibrilación auricular elriesgo de mortalidad era 2,5 veces mayor que en pacientes sin ella (4). El riesgo deenfermedad cerebrovascular fue de 5,6 veces en los pacientes con fibrilación auricularevaluados en la cohorte de Framingham (5). Además, hasta un 20% de enfermedadcerebrovascular isquémica ocurre en pacientes con fibrilación auricular (6). Cada vez esmayor el porcentaje de enfermedad cerebrovascular directamente atribuible a fibrilaciónauricular en la medida que la edad aumenta; éste es cercano al 25% en pacientes entre

Arritmias y anticoagulación30

80 y 89 años (7). La cardiopatía subyacente parece cam-biar el riesgo de desarrollar enfermedad cerebrovascular; laestenosis mitral reumática y la fibrilación auricular tienenun riesgo 18 veces más alto que en pacientes sin fibrilaciónauricular (8). El riesgo fue menor en pacientes confibrilación auricular sin enfermedad reumática, aunque seisveces mayor que en pacientes en ritmo sinusal (8). En elbrazo de placebo de estudios aleatorizados de terapiaantitrombótica en pacientes con fibrilación auricular, seha encontrado 9,4% de eventos vasculares, de los cualesdos terceras partes corresponden a enfermedad cerebro-vascular (9). Un dato muy importante es que no hay dife-rencia en el riesgo de trombosis entre fibrilación auricularpermanente y fibrilación auricular paroxística (10). Exis-ten, además, indicios que sugieren que la enfermedadcerebrovascular relacionada con fibrilación auricular, pro-duce cuadros más severos y discapacitantes (8).

Fisiopatología

Los trombos asociados con fibrilación auricular seoriginan predominantemente en la auriculilla izquierda ysu presencia es más común en pacientes que han desa-rrollado enfermedad cerebrovascular isquémica (11). Lapérdida de la función mecánica organizada que se ve enla fibrilación auricular, se traduce en disminución en lasvelocidades de flujo en la auriculilla izquierda, con for-mación de contraste espontáneo (en el ecocardiogramatransesofágico), trombos y eventos embólicos (12).

Aunque la presencia de estasis sanguínea es el princi-pal factor, se han detectado algunas alteraciones en losfactores de coagulación, como aumento de los niveles defactor de Von Willebrand y de marcadores de coagulacióny activación plaquetaria (13) que pueden reflejar estadoshipercoagulables sistémicos. También se ha encontradoun estado de coagulopatía regional en el cual aumentanlos niveles de fibrinopéptido A, complejo trombina/anti-trombina III y fragmento F 1.2 de la protrombina en laaurícula izquierda con respecto a la aurícula derecha (14).

Terapia antitrombótica y fibrilaciónauricular

La primera experiencia de terapia antitrombótica yfibrilación auricular en prevención primaria, se relacionó

con pacientes con estenosis mitral. Dado el impresio-nante riesgo de enfermedad cerebrovascular (7), la anti-coagulación con warfarina en este grupo de pacientes seaceptó fácilmente.

En la fibrilación auricular no valvular se probówarfarina en varios estudios aleatorizados como SPAF(15), BAATAF (16), AFASAK I (17) y SPINAF (18). Unmeta-análisis de estos estudios demostró que la anti-coagulación con warfarina redujo el riesgo relativo en61% (IC 47% a 75%) (19). En la mayoría de estosestudios la meta de la anticoagulación fue llevar el INRentre 2 y 3.

El ácido acetil-salicílico ofrece menor proteccióncontra enfermedad cerebrovascular con reducción delriesgo del 19% (2% a 34%) (19). Se ensayó el uso delácido acetil-salicílico combinado con warfarina a dosisbajas (manteniendo el INR < 1,5) y se obtuvo pocoéxito (29). Por el contrario, el uso del ácido acetil-salicílico y anticoagulación a mayor intensidad, se aso-cia a mayor riesgo de sangrado (21).

En estudios de prevención secundaria, la warfarinadisminuye el riesgo de enfermedad cerebrovascular enun porcentaje similar que en prevención primaria, mien-tras que el ácido acetil-salicílico lo hace en menor grado(11% vs. 4%) (19).

En resumen, la warfarina disminuye el riesgo de even-tos trombóticos en pacientes con fibrilación auricular yel ácido acetil-salicílico lo hace en menor proporción,ya sea en prevención primaria o secundaria.

Riesgo de complicacionestromboembólicas

No todos los pacientes con fibrilación auricular tie-nen igual riesgo de desarrollar complicaciones trom-boembólicas. Por ello, se han propuesto varios esque-mas para definir qué pacientes tienen mayor riesgo.

Los investigadores de fibrilación auricular (9) dividenlos pacientes en alto y bajo riesgo. Consideran de altoriesgo aquellos con cualquiera de los siguientes facto-res: mayores de 65 años, hipertensos, con enfermedadcoronaria o diabetes. Los pacientes sin estos factoresson de bajo riesgo.

Anticoagulación 31

El Colegio Americano de Médicos del Tórax (22),clasifica los pacientes en alto, mediano y bajo riesgo.Son factores de alto riesgo cualquiera de los siguientes:edad mayor a 75 años, historia de hipertensión, fallacardíaca o disfunción ventricular izquierda, fracción deeyección (FE < 40%), o presencia de dos o más facto-res de riesgo intermedio. Son factores de riesgo inter-medio: edad entre 65 y 75 años, diabetes, y enfermedadcoronaria o hipertiroidismo, y son de bajo riesgo aque-llos sin cualquiera de los anteriores factores.

Los investigadores de los estudios SPAF (23) definencomo criterio de alto riesgo cualquiera de los siguientes:mujeres mayores de 75 años, presión arterial sistólicamayor de 160 mm Hg y falla cardíaca o disfunción ventri-cular izquierda asintomática. La hipertensión arterial es uncriterio de mediano riesgo y son pacientes de bajo riesgoaquellos que no tengan estos criterios.

La fracción de pacientes de bajo riesgo cambiacon estas definiciones, siendo del 11% si se aplica elesquema de los investigadores de fibrilación auricular(9), 23% en la clasificación del Colegio Americano deMédicos del Tórax (22) y 29% de acuerdo con losinvestigadores del SPAF (25).

Se han realizado estudios que comparan estos cri-terios los cuales muestran resultados semejantes (24,25). De acuerdo con estos factores se ha propuestootro esquema (24) que da puntaje por los factores deriesgo. Se asignan dos puntos por evento isquémicocerebral previo y un punto por hipertensión, diabetes,falla cardíaca o edad mayor a 75 años. Se definencomo bajo riesgo puntajes entre 0 y 1, moderado ries-go entre 2 y 3 y alto riesgo mayor o igual a 4.

Se recomienda que si los pacientes son de bajoriesgo el tratamiento sea ácido acetil-salicílico; en losde moderado riesgo hay discrepancia entre los autoressi el mejor tratamiento es ácido acetil-salicílico owarfarina. Los pacientes de alto riesgo deben recibirwarfarina para llevar a un INR entre 2 y 3.

Resultados de la anticoagulaciónen estudios de población

La utilidad de la anticoagulación se ha demostradoen los estudios clínicos en los cuales se trabaja en

condiciones lo más ideales posibles demostrando efica-cia. Sin embargo, el resultado en la población general encuanto a efectividad, en las circunstancias habituales, debeevaluarse.

Los datos de utilización de anticoagulantes en la prác-tica diaria muestran que se prescriben sólo entre el 15% yel 60% de los pacientes (26, 27). Reportes de estudios enla población general muestran que hay reducción en laincidencia de embolismo, semejante a la de los estudiosaleatorizados, pero el control del INR es menor, hay mayorincidencia de sangrados leves y está subutilizada (28, 29).

¿Por qué no se usa más ampliamentela anticoagulación oral?

Un factor importante es que los pacientes de la prácticaclínica no son iguales a los pacientes de los estudios clíni-cos. Estos pacientes son más viejos y con comorbilidad quelos de los estudios aleatorizados. Aunque esto se traslada enmayor incidencia de sangrado, serán sangrados menores ypor ello no debe privarse del uso de anticoagulantes.

Otro factor es la edad, pero por sí misma no es contra-indicación de anticoagulación y son los ancianos los quemás se benefician en términos absolutos.

Complicaciones y contraindicacionesde la warfarina

La terapia con warfarina se asocia a mayor riesgo de com-plicaciones hemorrágicas. Uno de los factores determinan-tes para el sangrado es la intensidad de la anticoagulación;por eso se recomienda mantener el INR entre 2 y 3 (30), conINR un poco más bajos, entre 1,6 y 2,5, en mayores de 75años. Esta recomendación en ancianos es producto de con-senso y no de estudios clínicos. Pacientes con INR porencima de 6 tienen alto riesgo, a corto término, de sangradomayor (31). El sangrado intracraneal es la complicaciónmás temida y su riesgo aumenta cuando el INR sobrepasalos valores 4 ó 5 (32). Factores que predisponen el aumentodel INR incluyen el consumo de medicaciones que poten-cian la warfarina, el cáncer, la enfermedad diarréica aguda yel aumento en la dosis por parte del paciente (33).

La edad se ha relacionado con aumento de sangrado enalgunos estudios (34) pero no en otros (35), aunque sí se

Arritmias y anticoagulación32

asocia con más sangrados letales o que amenazan lavida (36), posiblemente por menor capacidad de com-pensar las pérdidas sanguíneas.

La hipertensión también se ha considerado comofactor de riesgo de sangrado (34) aunque no de maneraconcluyente (36); sin embargo, es probable que en quienno se controle la hipertensión haya más problemas conla anticoagulación.

La diabetes se ha reportado como factor de riesgopara complicaciones hemorrágicas en pacientes que reci-ben warfarina, posiblemente relacionado con comorbili-dad vascular y neuropatía (36).

El uso de otros medicamentos se asocia con mayorsangrado; 13% de pacientes con fibrilación auricular reci-ben únicamente warfarina (36). El mayor riesgo se explicapor comorbilidad e interacción de fármacos (Tabla 1).

Otro factor de riesgo de sangrado es el inicio de laterapia porque el INR no es bien controlado, hay frecuen-

tes ajustes de las dosis y falta familiaridad de los pacien-tes con la warfarina (38).

En la tabla 2 se indican varias contraindicacionespara el uso de warfarina.

Anticoagulación y cardioversión

En fibrilación auricular el riesgo de formación detrombos parece aumentar si la arritmia persiste por másde 48 horas (39). En estos pacientes se debe evaluar elestado hemodinámico; si hay falla cardíaca, angina ohipotensión sintomática la cardioversión eléctrica es unaurgencia y los pacientes deben recibir heparina no frac-cionada o de bajo peso molecular, previo al procedi-miento, y seguir al menos por cuatro semanas con anti-coagulación oral (39).

En quien se realizará cardioversión electiva, ya seaeléctrica o farmacológica, se pueden utilizar dos estrate-gias: la convencional es anticoagular al paciente por tres

INTERACCIÓN DE OTROS FÁRMACOS CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES (37)Tabla 1

ALTAMENTE PROBABLE

Aumentan el efecto de la warfarina: amiodarona, anabolizantes, cimetidina, clofibrato, clotrimazol, eritromicina,fenilbutazona, fluconazol, isoniacida, levotiroxina, metronidazol, miconazol, omeprazol, piroxicam, propafenona, propranolol,y sulfinpirazona.Disminuyen el efecto de la warfarina: barbitúricos, carbamazepina, clordiasepóxido, colestiramina, corticosteroides,griseofulvina, nafcilina, rifampicina y sucralfate.

PROBABLE

Aumentan el efecto de la warfarina: acetaminofén, ciprofloxacina, dextropropoxifeno, disulfirán, doxiciclina, fenitoína,hidrato de cloral, ibuprofeno, itraconazol, quinidina, simvastatina, tamoxifén y tetraciclina.Disminuyen el efecto de la warfarina: dicloxacilina y primidona.

POSIBLE

Aumentan el efecto de la warfarina: ácido acetil-salicílico, alopurinol, atorvastatina, ácido nalidíxico, ácido valproico,benzbromarón, bezafibrato, disopiramida, fenofibrato, fluoruracilo, isofosfamida, ketoprofeno, lovastatina, metolazone,moricisina, norfloxacina, ofloxacina, propoxifeno, sulindac y tolmetín.Disminuyen el efecto de la warfarina: azatioprina, ciclosporina, etretinate, metformín y trazodone.

DUDOSA (*)

Aumentan el efecto de la warfarina: cefamandol, cefazolina, gemfibrozil, glibenclamida, glimepiride, heparina, indometacina,lansoprazol, pantoprazol y sulfametoxasol.Disminuyen el efecto de la warfarina: glibenclamida, glimepiride y lanzoprasol.

(*) Algunos medicamentos pueden aumentar o disminuir el efecto de la warfarina.

Anticoagulación 33

semanas antes del procedimiento y cuatro semanas des-pués de alcanzar el ritmo sinusal. Otra alternativa es rea-lizar ecocardiograma transesofágico y si no se docu-mentan trombos, entonces se inicia heparina intraveno-sa y se cardiovierte, continuando la anticoagulación conwarfarina al menos por cuatro semanas (40). Si el eco-cardiograma detecta trombos, se utiliza la estrategia con-vencional. El uso de anticoagulación posterior a lacardioversión es fundamental ya que en estas primerassemanas la aurícula está aturdida, por lo que su contrac-ción no es eficaz y favorece la estasis sanguínea y laposterior formación de trombos (41).

Alternativas a la warfarina

Los estudios clínicos sobre la eficacia de la warfarinaen la prevención de eventos trombóticos, revelaron queel 20% de los pacientes suspendieron el medicamentoen el primer año y medio (42). Además, 14% a 44% depacientes con fibrilación auricular tienen contraindica-ciones para la warfarina (43,44). Por ello no es sorpren-dente que sólo 16% a 60% de pacientes con fibrilaciónauricular reciban anticoagulación (26, 27).

Ante esta realidad se han ideado algunas alternativasa la warfarina. Ximelagratán es un inhibidor directo de latrombina que se administra por vía oral e inhibe la trombinade manera más eficaz que la heparina (45). Los estudiosSPORTIF III (46) y SPORTIF V, demostraron queximelagratán es al menos equivalente a warfarina en laprevención de eventos trombóticos y en el desarrollo de

complicaciones hemorrágicas mayores. Hubo menoscomplicaciones de sangrado menor con ximelagratán yno hay interacción con las comidas.

Otra alternativa al uso de warfarina fue la idea de llevara los pacientes a ritmo sinusal y creer que no necesita-ban anticoagulación crónica. Sin embargo, los estu-dios AFFIRM (47) y RACE (48) demostraron una altaincidencia de complicaciones embólicas en el grupoque era llevado a ritmo sinusal y en los pacientes quesuspendían la anticoagulación, lo que sugiere que loseventos de recurrencia asintomáticos pueden potenciarla formación de trombos.

La cirugía de Maze crea un laberinto en las aurículaspara que no se produzca reentrada y desarrollo defibrilación auricular. Además, remueve las auriculillas,que son fuentes de trombos. Tiene éxito de 80% a 95% ymortalidad de 1%. Los estudios con seguimientos entre3 y 5 años muestran ausencia de complicacionestrombóticas entre 97% y 100%. Tiene obviamente la des-ventaja de ser un procedimiento altamente invasivo.

La ablación por catéter para fibrilación auricular y eluso de algoritmos especiales de marcapasos en este grupode pacientes no ha demostrado disminuir el riesgo detromboembolismo.

Flutter auricularEn el flutter auricular la contracción auricular es rápi-

da (entre 250 y 350 por minuto), pero más organizada

CONTRAINDICACIONES DE LA WARFARINATabla 2

- Discrasia sanguínea- Sangrado extracraneal en los últimos seis meses- Trauma con sangrado intenso en el último mes- Hepatopatía- Creatinina > 3 mg/dL- Enfermedad psiquiátrica severa (esquizofrenia, demencia)- Inadecuada adherencia del paciente- Hipertensión severa no controlada

- Síndrome convulsivo

- Síncope

- Alcoholismo crónico

- Uso de fármacos psicoactivos intravenosos

- Alergia a la warfarina

- Embarazo o lactancia

- Enfermedades con esperanza de vida menor a un año

Arritmias y anticoagulación34

que en la fibrilación auricular. Aunque inicialmente seconsideraba como una arritmia de bajo riesgo, cada vezhay más evidencia que implica mayores eventos trom-boembólicos.

Un estudio reciente (51) evaluó un grupo de 59 pa-cientes con flutter auricular en comparación con un grupocontrol y encontró que en los pacientes con arritmia32% desarrollaban eventos cerebrovasculares durante unseguimiento promedio de diez años. Igualmente, encon-tró que 56% de pacientes desarrollaban fibrilación auri-cular en los siguientes cinco años, siendo además asin-tomática en la mayoría de casos.

Otro estudio encontró que 7% de pacientes con flutterdesarrollaban eventos embólicos aunque se hizo un se-guimiento de sólo veintiseis meses (52).

De modo que con la evidencia actual, las recomen-daciones de anticoagulación de fibrilación auricular sedeben extrapolar a los pacientes con flutter auricular.

ConclusionesLa fibrilación auricular y el flutter auricular son arritmias

cardíacas que se relacionan con fenómenos trombóticos.En los pacientes con estas patologías se debe evaluar elriesgo por algunos de los sistemas conocidos. Los pa-cientes de bajo riesgo deben recibir ácido acetil-salicílicooral y los de alto riesgo, warfarina, para llevar el INR entre2 y 3. En el grupo de riesgo intermedio hay discrepanciaen cuál es el mejor tratamiento entre ácido acetil-salicílicoy warfarina.

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Anticoagulación 35

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Anticoagulación 37

Anticoagulaciónen válvulascardíacasLuis Felipe Rivas Patiño, MD.

Enfermedad valvular nativa

Datos epidemiológicos

La probabilidad de embolismo sistémico en presencia de enfermedad valvular nativase relaciona directamente con la presencia de condiciones cardiovasculares coexistentestales como fibrilación auricular o cardiomiopatía dilatada.

La asociación entre eventos embólicos y enfermedad valvular es más evidente enpresencia de enfermedad valvular mitral y particularmente en estenosis de origen reumá-tico. El embolismo sistémico puede presentarse en 10% a 20% de los pacientes conestenosis mitral (1, 2), y se relaciona específicamente con la edad y la presencia defibrilación auricular. Una tercera parte de estos episodios embólicos ocurre durante elprimer mes de haberse establecido la fibrilación auricular y dos terceras partes ocurrendurante el primer año; sin embargo, la frecuencia de estos eventos no parece tenerrelación con la severidad de la estenosis mitral, el gasto cardíaco, el tamaño de laaurícula izquierda o la presencia o no de falla cardíaca (3). De hecho, el embolismosistémico puede ser la primera manifestación de una estenosis mitral.

En el European Atrial Fibrillation Trial se demostró que en pacientes con enfermedadvalvular mitral y antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos tran-sitorios, existe una probabilidad de repetir el episodio de 10% a 12% por año a pesar deusar ácido acetil-salicílico, y sugiere que estos pacientes se benefician claramente deltratamiento crónico con anticoagulantes orales tipo warfarina sódica (4).

Varios estudios determinan el riesgo de tromboembolismo, en especial de acciden-tes cerebrovasculares entre valvulopatía mitral y fibrilación auricular (5-8), pero hasta lafecha de esta publicación no existen estudios aleatorizados que examinen la eficacia dela terapia anticoagulante oral en la prevención de eventos tromboembólicos en pacien-tes con estenosis mitral sin fibrilación. Estudios retrospectivos demuestran una reduc-ción entre 4 a 15 veces el riesgo de eventos embólicos con anticoagulación en estospacientes (2). Este mismo beneficio se aplica tanto a eventos embólicos como sistémicosen quienes han tenido historia de émbolos antes de iniciar la terapia anticoagulante (9).

Anticoagulación en válvulas cardíacas38

En general, está comprobado que los pacientes conestenosis mitral poseen el riesgo más alto de desarrollarembolismos sistémicos, específicamente quienes pre-sentaron embolismos previos o que se encuentran enfibrilación auricular paroxística o permanente (10).

No hay datos que apoyen el concepto de que pacien-tes con estenosis mitral sin fibrilación auricular o even-tos embólicos previos, se beneficien de la anticoagula-ción oral, por lo que existe duda si los pacientes sinestas características, a pesar de tener estenosis severas ocrecimientos auriculares izquierdos significativos(>5 cm), puedan tener riesgo elevado a largo plazo dedesarrollar episodios embólicos, y por el momento esmotivo de controversia si este grupo de pacientes deberecibir anticoagulación crónica con warfarina (11).

Así mismo, aún no se determina si la presencia de trombosintra-auriculares izquierdos detectados en estudios ecocar-diográficos o durante el acto operatorio, amerite anticoagu-lación crónica, pues de acuerdo con los datos encontradosen el Embolism in Left Atrial Thrombi Study Group (9), laincidencia de desarrollar o no eventos embólicos es similar(10% a 15%) en estos pacientes (Tabla 1).

Cardiomiopatía dilatada

En cardiomiopatía dilatada el flujo de sangre a travésdel corazón se hace más lento de lo normal. Esta circuns-tancia favorece la formación de coágulos en el interior delcorazón y conduce a riesgo de embolismo sistémico o anivel del sistema profundo venoso periférico de los miem-bros inferiores (tromboembolismo pulmonar).

La anticoagulación a largo plazo en pacientes con car-diomiopatía dilatada es aún motivo de controversia. En ge-neral, los pacientes con infarto de miocardio previo con un

área grande de acinesia o discinecia de un segmento mus-cular cardíaco, desarrollan trombos murales que puedendesprenderse y, en consecuencia, deben ser anticoagulados.

Muchos pacientes con cardiomiopatía dilatada se en-cuentran en fibrilación auricular crónica y se beneficiande anticoagulación crónica por razón de su trastorno delritmo y no necesariamente por su miopatía.

Se acepta plenamente que pacientes con episodiosde tromboembolismo venoso reconocido, requieren an-ticoagulación sistémica por tres a seis meses (14); anteun segundo episodio, requieren anticoagulación indefi-nida con warfarina.

Antes de tomar la decisión definitiva si se anticoagulao no a un paciente con cardiomiopatía dilatada, se debeexcluir la posibilidad de resistencia a la activación de laproteína C ya que estudios recientes demuestran que40% de los pacientes con trombosis venosa profunda lapadecen y, a razón de ello, hay una alta probabilidad derecurrencia en los siguientes cuatro años (15).

En resumen, no hay evidencia que sustente el bene-ficio de la anticoagulación crónica con warfarina en pa-cientes con cardiomiopatía dilatada que no posean zo-nas discinéticas, amplias, trombos intraventriculares, au-sencia de estados hipercoagulables o antecedentes detromboembolismo pulmonar o sistémico previo (16).

Enfermedad valvular protésicaLa mayoría de los pacientes que poseen una prótesis

valvular cardíaca requiere terapia anticoagulante conwarfarina o con antiagregantes plaquetarios, en formatemporal o permanente (17). Aun con el uso de warfarinaen forma adecuada los pacientes con prótesis mecáni-cas tienen riesgo de desarrollar episodios embólicos en

RECOMENDACIONES DE ANTICOAGULACIÓN ORAL EN ESTENOSIS MITRALTabla 1INDICACIÓN CLASE

Fibrilación auricular crónica /paroxística IEventos embólicos previos IEstenosis severa y aurícula izquierda>55 mm II BOtros pacientes III

ACC/AHA Task force report (12).

Anticoagulación 39

1% al 2%, pero su riesgo es mayor sin anticoagulantes(18). En pacientes en ritmo sinusal con prótesis bio-lógicas, el riesgo clínico de tromboembolismo sisté-mico es de ~0,7% por año (19). Prácticamente, to-dos los estudios coinciden en que este riesgo es másalto en pacientes con prótesis en posición mitral queen posición aórtica y que se presenta más frecuente-mente en los primeros días y meses posteriores a lacirugía, antes de que se obtenga una endotelizacióncompleta del componente no biológico (19).

Válvulas mecánicasTodos los pacientes con válvulas mecánicas re-

quieren warfarina. Para válvulas insertadas en posiciónaórtica el INR debe mantenerse entre 2 y 3 para lasprótesis bivalvas de última generación (CarbomedicsR,Saint Jude, On X, Sorin etc.); para las válvulas de monodisco o de bola (Medtronic Hall Björk, Starr-Edwards);el INR debe mantenerse entre 2,5 y 3,5 (19).

Para cualquier prótesis mitral mecánica el rangoadecuado de INR es similar: 2,5 a 3,5. Este rango ma-yor obedece a que los eventos tromboembólicos sonmás frecuentes en la posición mitral que en la aórtica(19). Si existen factores de riesgo de tromboembolis-mo tales como fibrilación auricular, antecedenteembólico previo, disfunción ventricular marcada oestados de hipercoagulabilidad, los pacientes con pró-tesis mecánicas en posición aórtica deber mantener elrango del INR entre 2,5 y 3,5.

Puede adicionarse ácido acetil-salicílico en dosisde 80 a 100 mg/dL, circunstancia que puede lograr elrango de INR adecuado (INR 2 a 3,5) con dosis másbajas de warfarina, disminuyendo el riesgo de tromboe-mbolismo y la mortalidad por otra causa cardiovascular,pero no debe olvidarse que dicha combinación puedeaumentar la incidencia de sangrado y de intoleranciagastrointestinal (20). La combinación de ácido acetil-salicílico y warfarina se recomienda en pacientes de altoriesgo de embolismo, en aquellos que han tenido epi-sodios embólicos a pesar de estar en warfarina, en esta-dos de hipercoagulabilidad y durante el embarazo.

Es importante anotar que el uso de heparina en el post-operatorio inmediato, luego de la implantación de una

prótesis mecánica mitral o aórtica, antes de obtener nivelesadecuados con la warfarina, es motivo de controversia, y en lamayoría de los pacientes el INR adecuado puede lograrsepaulatinamente sin riesgo mayor de embolismo, disminuyen-do así complicaciones hemorrágicas con el empleo de dosisaltas de warfarina o el uso concomitante de heparina-warfarina.

Válvulas biológicasDado que existe un riesgo aumentado de tromboembo-

lismo durante los primeros tres meses luego de un implan-te valvular biológico, se recomienda anticoagular formal-mente de manera oral por este período de tiempo mante-niendo INR de 2 a 3 en posición aórtica o mitral; sin em-bargo, en muchos centros se usa ácido acetil-salicílico1(80-100 mg/día) en pacientes con prótesis biológicasaórticas, el cual puede iniciarse tan pronto como cese elriesgo de sangrado post-quirúrgico. Luego de tres mesesde instaurada la anticoagulación formal, ésta puede sus-penderse y manejar la válvula como una válvula nativa.

Como en casos anteriores, si existen factores de riesgoalto de embolismo (episodios embólicos previos, fibrilaciónauricular crónica o intermitente, disfunción ventricular, se-vera fracción de eyección < de 30% o en estados de hiper-coagulabilidad) es imperativo anticoagular formalmentecon cumarínicos manejando INR de 2 a 3 (21).

Trombosis de prótesis cardíacas

La obstrucción de prótesis valvulares cardíacas puedeocurrir por la formación de trombos o por el crecimiento depannus en el mecanismo de apertura o cierre, o mediante lacombinación de ambas causas.

La causa puede ser muy difícil de determinar y requiere elconocimiento de los síntomas y signos clínicos en el mo-mento de su presentación, así como de los hallazgos eco-cardiográficos, en especial de la ecografía transesofágica.

Si la prótesis está ocluida por pannus, la terapiatrombolítica es inefectiva y la válvula debe reemplazarse.

La terapia trombolítica para casos de trombos agudosprotésicos es por lo general inefectiva y riesgosa. Existendos revisiones recientes de terapia trombolítica para válvu-las protésicas izquierdas con un fracaso terapéutico del 16% al40%, incidencia de embolismo del 12%, accidente cerebro-vascular 3% al 10% y episodios de sangrado moderado a severodel 5% al 14%, con recurrencias del 11% (22, 23).

Anticoagulación en válvulas cardíacas40

Los pacientes que posean un coágulo grande que obs-truye la válvula y se encuentren en clase funcional III ó IVde la NYHA, deben someterse a cirugía de inmediato. Laterapia trombolítica se reserva para pacientes con alto ries-go quirúrgico o en quienes la cirugía esté contraindicada.La Estreptokinasa y la Urokinasa son los agentestrombolíticos más usados. La duración del tratamientotrombolítico depende de la mejoría de los gradientestransvalvulares y de la recuperación del área valvular efec-tiva, medidas por ecografía Doppler. Ésta debe suspender-se luego de 24 horas si no hay mejoría hemodinámica omáximo 72 horas después si la recuperación hemodiná-mica no es completa (22). Si la terapia trombolítica tieneéxito debe continuarse un goteo de heparina intravenosahasta que los niveles de warfarina alcancen un INR de 3 a4 para los aórticos y de 3,5 a 4,5 para las prótesis mitrales.

Los pacientes con un «coágulo pequeño» en clasefuncional I-II de la NYHA y aquellos con disfunción ventri-cular izquierda, deben hospitalizarse y recibir goteo conti-nuo de heparina IV; si no se logra mejorar la imagen o secompromete la función cardíaca deben recibir un trata-miento trombolítico por varios días, y si a pesar de la terapiatrombolítica no hay respuesta o deterioro se debe reoperar.

En casos exitosos se puede convertir la infusión deheparina por heparina subcutánea 2/día manteniendo elPTT entre 55 y 80 segundos, e iniciar warfarina hasta obte-ner un INR de 2,5 a 3,5 por 1 a 3 meses en formaambulatoria, para lograr un efecto trombolítico completo,luego de lo cual se mantendrá el INR con warfarina comoúnica terapia entre 3 y 4 para los pacientes aórticos y entre3,5 y 4,5 para los mitrales, quienes deben recibiradicionalmente ácido acetil-salicílico a dosis bajas.

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Anticoagulación 41

Falla cardíaca ytratamientoantitrombóticoÁngel María Chaves Neira, MD.

Para 1999, cuando se edita el libro de "Cardiología" de la Sociedad Colombiana deCardiología, se reconoce que los pacientes con falla cardíaca crónica tienen un riesgoelevado de sufrir eventos tromboembólicos, atribuídos a la estasis de la sangre y a unincremento en la actividad de los factores procoagulantes. Sin embargo, se reconoce unriesgo bajo (1% al 3% por año) aun en pacientes con fracción de expulsión muy deprimida.

Para esa época no se refieren estudios controlados con warfarina u otro anticoagulan-te y no es claro que los anticoagulantes deberían ser formulados en pacienes en fallacardíaca, a excepción de aquellos que hayan experimentado un evento embólico previoo quienes estén en fibrilación auricular (1).

Para 1997, la Sociedad Europea de Cardiología publicaba cómo el ácido acetil-salicílico se utilizaba habitualmente en pacientes con cardiopatía coronaria; la causasubyacente más frecuente era la insuficiencia cardíaca. No había datos que desvirtuaranun efecto sobre la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados conácido acetil-salicílico en forma prolongada. La anticoagulación oral según la mismasociedad, se indica en pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, asícomo en aquellos con antecedentes de embolia sistémica o pulmonar o con trombosendocárdicos. Se carecía de datos concluyentes sobre el beneficio de la anticoagula-ción en pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal (2). La heparina subcutá-nea se indicaba en la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes con insufi-ciencia cardíaca que permanecían en cama durante períodos breves (2).

Una revisión sistemática de Cochrane hecha por Lip y Gibbs (3), pretendió determi-nar si la anticoagulación oral por largo tiempo, reducía la mortalidad y los eventostromboembólicos en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se revisaron los trabajossobre el tema en MEDLINE, EMBASE, DARE y en resúmenes de congresos nacionales einternacionales. Se seleccionaron estudios aleatorizados, controlados, de más de unmes de tratamiento. Se hizo referencia a un estudio aleatorizado, controlado (RCT) quecomparaba warfarina, ácido acetil-salicílico y no terapia, pero los resultados no habíansido publicados para esa época. En tres pequeños estudios de warfarina en insuficienciacardíaca, pero en mayores de 50 años y metodología no reproducible, la anticoagula-

Falla cardíaca y tratamiento antitrombótico42

ción fue más eficaz que el control en reducir muertes portoda causa (OR 0,64; 95%. IC 0,45-0,90) y eventos car-diovasculares (OR de 0,26; 95% IC 0,16-0,43). Cuatroestudios retrospectivos de cohortes, no aleatorizados, ytres pequeños estudios observacionales de anticoagula-ción oral e insuficiencia cardíaca, incluyeron diferentespoblaciones de pacientes en falla y los resultados fueroncontradictorios: concluyeron que hay evidencia limitadapara estudios aleatorizados y observacionales, y encontra-ron una reducción en la mortalidad y en los eventos car-diovasculares en pacientes que tomaban anticoagulantescomparados contra controles. Esta evidencia debe ser eva-luada con precaución. Aunque la anticoagulación oralestá indicada en ciertos grupos como en aquellos confibrilación auricular, los datos disponibles no soportan eluso rutinario en pacientes que permanecen en ritmo sinusal.

Se hizo una revisión sistemática similar para Cochranede los autores Lib y Gibbs, buscando comparar terapia anti-plaquetaria vs. control o anticoagulación (4). Partieron delsupuesto que la insuficiencia cardíaca predispone a acci-dente vascular cerebral y a tromboembolismo. Hicieron unarevisión sistemática de estudios aleatorizados a placebo ocontroles comparando terapia antiplaquetaria y anticoagu-lante en pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal.Encontraron un estudio controlado de warfarina vs. ácidoacetil-salicílico vs. terapia no antitrombótica aún no publi-cado para esa fecha (WASH); tres estudios retrospectivos noaleatorizados, de cohortes, hechos para estudiar el papel delos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina:SOLVD (5) SAVE (6) y V-HeFT (7) cuyos resultados fueronconflictivos. Una posible interacción con inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina puede reducir la efica-cia del ácido acetil-salicílico, aunque esta evidencia es deanálisis retrospectivo de estudios de cohorte. Concluyeronque hasta esa fecha no había evidencia para recomendar eluso del ácido acetil-salicílico, para prever tromboembolis-mos en pacientes con insuficiencia cardíaca en ritmosinusal. No había evidencia para indicar efectos superioresde la anticoagulación oral comparada contra ácido acetil-salicílico, en los mismos pacientes.

Es preciso anotar que el efecto benéfico de las estatinas enpacientes con insuficiencia cardíaca para reducir morbilidady mortalidad, se extiende a las propiedades antitrombóticas delas mismas, como lo refieren Rosenson y colaboradores (8).

La reducción en morbilidad, la disminución de las hos-pitalizaciones y, por consiguiente, de los costos, puede serno solamente producto de las medicinas empleadas sino dela existencia concomitante de un programa de educaciónsobre falla cardíaca y autocuidado, como lo demuestranCline y colaboradores (9-11) en un estudio hecho en Malmo-Suecia, en el que se observó una reducción en costos de1300 US/año/paciente, así como una reducción en lasrehospitalizaciones y en los días de estancia.

En un estudio publicado en 1999 por David Bello enel que se evaluaron las diferencias entre el manejo de lafalla cardíaca por cardiólogos generales y por cardiólo-gos especializados en insuficiencia cardíaca, no se con-sideró el uso de terapia antiplaquetaria o anticoagulantedentro de las diferencias entre grupos, como sí ocurriócon el uso de diuréticos, digitálicos e inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina, entre otros (12).

Un meta-análisis colaborativo europeo de estudiosaleatorizados y terapia antiplaquetaria para prevenir muer-te, infarto del miocardio y accidente vascular cerebral enpacientes de alto riesgo (13), recopiló 287 estudios en135.000 pacientes en quienes se comparó terapia anti-plaquetaria vs. control y 77.000 pacientes en quienes secompararon diferentes regímenes de antiplaquetarios. Seconcluyó que el uso de antiplaquetarios disminuye en 1/4 los puntos finales combinados de cualquier eventovascular serio; el infarto no fatal se redujo en 1/3; elaccidente vascular cerebral no fatal se redujo en 1/4 y lamortalidad vascular en 1/6. Sin embargo, el meta-análi-sis se hizo en pacientes con infarto del miocardio previo,infarto agudo del miocardio, accidente vascular cerebralprevio y accidente vascular cerebral agudo, y en otrospacientes de alto riesgo con fibrilación auricular, enfer-medad valvular o cirugía valvular.

En abril de 2004 apareció la publicación del trabajoWATCH (14), el cual utilizó warfarina y terapia antiplaque-taria para determinar el agente antitrombogénico ideal enpacientes en falla cardíaca. Fue un estudio prospectivo, enel cual pacientes en insuficiencia cardíaca con fracciónde expulsión< 35 que tomaban inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina y diuréticos, fueron aleatori-zados a warfarina o terapia doble ciego, con ácido acetil-salicílico (162 mg) o clopidogrel (75 mg). Se hicieron

Anticoagulación 43

dos grandes comparaciones: warfarina vs. ácido acetil-salicílico y ácido acetil-salicílico vs. clopidogrel. Elpunto final fue muerte por todas las causas, infarto agu-do del miocardio no fatal y accidente vascular cerebralno fatal. Los puntos finales secundarios incluyeron, ade-más, hospitalizaciones por empeoramiento de la fallacardíaca, angina inestable y embolismos sistémicos opulmonares. Adicionalmente, se incluyeron eventos porfalla cardíaca, eventos coronarios y recursos utilizados.

Pese a que el trabajo fue diseñado para reclutar 4.500pacientes, se limitó por dificultad en el reclutamiento yse hizo sobre 1.587 pacientes. En este primer trabajo seentregaron las características básicas de los pacientes ylos grupos estudiados, mas no los resultados.

Si bien el análisis hecho a los estudios que prece-dieron al WATCH reconoce el beneficio de la anticoa-gulación incluyendo una reducción de eventosembólicos y muertes, infortunadamente incluye pa-cientes valvulares, así como pacientes en fibrilaciónauricular crónica.

En un estudio hecho en 19 países para determinarel uso de anticoagulación en falla cardíaca, se encon-tró un rango de uso del 25% al 54%, teniendo encuenta todos los pacientes, y del 20% al 51% en aque-llos en ritmo sinusal (15).

Aunque se percibió que los eventos embólicos fue-ron más frecuentes en pacientes con fracción deeyección muy baja, la evidencia es contradictoria (16),y la práctica es variable. Para 1998, las diferentes guíasde manejo publicadas no recomiendan el uso rutinariode anticoagulación en pacientes en falla cardíaca yritmo sinusal (17, 18).

El uso de antitrombóticos como efecto protector car-diovascular se demostró en estudios posteriores al SOLVD.Aquellos pacientes que toman antiplaquetarios disminu-yen en 18% y 19% respectivamente el riesgo de muerte uhospitalización (principalmente ácido acetil-salicílico)(19). Igualmente, los que reciben anticoagulación dis-minuyen 24% y 18% respectivamente, el riesgo de muerteu hospitalización por falla cardíaca (20). Si bien ambasterapias bajaron el riesgo de muerte, sólo la warfarina seasoció con una importante disminución del riesgo demuerte por empeoramiento de la falla cardíaca.

El efecto adverso del ácido acetil-salicílico se desprendió deun subestudio del SOLVD (19). Si bien, teniendo en cuentatodos los pacientes, el ácido acetil-salicílico bajó la mortalidaden 18% y el enalapril la disminuyó en 23%, el ácido acetil-salicílico asociado a enalapril no sólo no tuvo impacto sobre lamortalidad, sino que hubo una tendencia al aumento de lamisma y fue un importante predictor de mortalidad por todas lascausas. Este efecto no ha sido demostrado en otros estudios enpost-infarto reciente. Una revisión hecha por Teo y colaborado-res (20) en la cual se evaluó el efecto a largo plazo de losinhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pa-cientes con y sin ácido acetil-salicílico, tomó los estudiosSOLVD, SAVE, AIRE, TRACE y HOPE. Todos estos estudios aexcepción del HOPE, tomaron pacientes en falla cardíaca condisfunción ventricular izquierda moderada a severa. La mayoríafueron pacientes postinfarto o con enfermedad coronaria. Entodos ellos hubo una significativa disminución de la mortali-dad. A excepción del SOLVD y el CONSENSUS II, hubo unadisminución en mortalidad y eventos vasculares, tomandoinhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con y sinácido acetil-salicílico. Sin embargo, un menor beneficio en elgrupo que tomaba ácido acetil-salicílico plantea la posibilidadde que un agente antitrombótico diferente a éste, pueda usarseen pacientes en falla cardíaca y disfunción ventricular izquierda.

El probable mecanismo de esta interacción se basa enque el ácido acetil-salicílico inhibe la síntesis deprostaglandinas-bradiquininas, la cual es estimulada porlos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.Esto no se ha visto con las ticlopidinas, las cuales actúaninhibiendo receptores de ADP más que por inhibición de lacicloxigenasa. Algunos estudios sugieren que el ácidoacetil-salicílico a baja dosis, puede disminuir la agrega-ción plaquetaria por inhibición de la síntesis de tromboxanosin interferir con el efecto vasodilatador de los inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina.

Recientemente, se publicó el estudio warfarina/ácidoacetil-salicílico en pacientes en falla cardíaca -WASH-(21), propuesto como un piloto de un gran estudio que enel futuro comparará estos dos antitrombóticos contraplacebo. Este es un estudio prospectivo, aleatorizado, con-trolado, en el que se administraron 300 mg de ácido acetil-salicílico y warfarina (INR a 2,5), en pacientes con fallacardíaca, mala función ventricular y que requieran un diu-rético. Los puntos primarios fueron: muerte, infarto agudo

Falla cardíaca y tratamiento antitrombótico44

del miocardio no fatal y accidente vascular cerebral nofatal. Se estudiaron 279 pacientes los cuales se aleatori-zaron a placebo, ácido acetil-salicílico o warfarina, y sesiguieron durante 27 meses en promedio. Hubo una ten-dencia a empeorar los puntos finales secundarios, entreel grupo del ácido acetil-salicílico. En este grupo sehospitalizaron más pacientes por razones cardiovascula-res, en especial por empeoramiento de la falla cardíaca.Los autores concluyen que no hay evidencia de que elácido acetil-salicílico sea efectivo o seguro en pacien-tes en falla cardíaca, que aún no se ha establecido elbeneficio de la warfarina para pacientes en falla cardíacay ritmo sinusal y que la terapia antitrombótica en pacien-tes con falla cardíaca; no se basa en evidencias pero quecomúnmente contribuye a la polifarmacia.

Un reciente estudio de Pulerwitz (22) resume el esta-do del arte y las respectivas recomendaciones:

«Los pacientes en falla cardíaca tienen un aumentodel riesgo de hacer tromboembolismo. Las guías clínicassoportan el uso de anticoagulación para pacientes confalla cardiaca sistólica y fibrilación auricular o eventostromboembólicos previos, así como en los sobrevivientesde un infarto agudo con un trombo documentado en elventrículo izquierdo o un extenso compromiso de la mo-vilidad parietal. En ausencia de ensayos clínicos, la deci-sión para anticoagular a un paciente en ritmo sinusal condisfunción ventricular, está a discreción del médico tra-tante. Parece razonable prescribir warfarina (ajustando unINR entre 2 y 3) para pacientes con una fracción deeyección menor del 20%, o cuando se identifique un nue-vo trombo intracavitario sobre todo si éste es móvil. Aun-que las complicaciones por hemorragia pueden aumentar,el riesgo es justificable ante el beneficio de prevenir unaccidente vascular cerebral fatal».

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Anticoagulación 45

Anticoagulación enpacientes conembolismo pulmonarCarmen Cecilia Gómez Flórez, MD.Rodolfo Dennis Verano, MD., MSc.

IntroducciónEn este capítulo se revisa el tratamiento anticoagulante de la embolia pulmonar, parte

importante del tromboembolismo venoso, término que describe de mejor forma lafisiopatología de la entidad de base, con cuatro manifestaciones cardinales: 1. Latrombosis venosa profunda, por lo general la entidad nosológica inicial, 2. El síndromepost-trombótico, la complicación mas frecuente, 3. La embolia pulmonar, complica-ción frecuente y potencialmente mortal (Figura 1), y 4. El tromboembolismo venosocrónico, manifestación infrecuente, de difícil diagnóstico y alta morbimortalidad (1).

Cuando se confirma el diagnóstico de embolia pulmonar, la probabilidad de muertea un año por embolismo venoso, es cerca de cuatro veces más alta (1,5 % vs. 0,4%) quela de la trombosis venosa profunda.

La estasis venosa, las alteraciones en la pared del vaso y los cambios en los elemen-tos formes y solubles de la sangre, son los mayores causantes de la trombosis; todasestas alteraciones contribuyen a la trombosis venosa y al embolismo, dependiendo delos factores de riesgo presentes en cada paciente. Los regímenes antitrombóticos modi-fican una o más de estas anormalidades; éstos incluyen medicamentos que inhiben lacoagulación sanguínea como las heparinas, los heparinoides, la warfarina, los inhibidoresdirectos de la trombina, los inhibidores de la función plaquetaria y los trombolíticos (1).

La anticoagulación es la base del tratamiento de la embolia pulmonar. Los primerosreportes del tratamiento del embolismo pulmonar con heparina fueron de Murray y Best en1938, y de Craaford en 1939; el primer uso de anticoagulante oral (dicumarol) fue reporta-do por Allen y colaboradores en 1947 y el primero y único estudio aleatorizado contraplacebo que demostró la eficacia de la heparina seguida por anticoagulación oral, fuereportado por Barritt y Jordan en 1960. Desde entonces no se volvieron a realizar estudioscontra placebo. Las revisiones recientes indican que la mortalidad de embolia pulmonartratada con heparina no fraccionada, seguida por anticoagulación oral, es menor de 5%.Estudios previos, antes del advenimiento de la heparina, reportaban una mortalidad de 20%a 30%, en pacientes con diagnóstico clínico de embolia pulmonar no tratada.

Anticoagulación en pacientes con embolismo pulmonar46

La heparina no fraccionada está siendo reemplazadaampliamente por las heparinas de bajo peso molecularpara el tratamiento del tromboembolismo venoso, tantotrombosis venosa profunda como embolia pulmonar.Las heparinas de bajo peso molecular tienen una curvade dosis-respuesta predecible, lo que permite el uso dedosis fijas que no requieren monitoreo de laboratorio enla mayoría de las situaciones, y pueden ser administra-das por vía subcutánea una vez al día, lo que hace posi-ble el tratamiento extrahospitalario. El fondaparinux, uninhibidor indirecto del factor Xa, está siendo probadopara el tratamiento de la embolia pulmonar. Hoy se dis-pone de varios inhibidores directos de la trombina parael tratamiento de la trombosis con trombocitopenia in-ducida por heparina. Existe también la alternativa de laterapia trombolítica en casos seleccionados de emboliapulmonar (1, 2).

Los regímenes de tratamiento para trombosis venosaprofunda y embolia pulmonar son similares porque lasdos condiciones son manifestaciones de un mismo pro-ceso patológico. Cuando los pacientes con trombosisvenosa profunda se estudian cuidadosamente, la mayo-ría de los que presentan trombosis proximal tambiéncursan con embolia pulmonar (sintomáticos o asinto-máticos), y viceversa. Mas aún, los estudios clínicos enpacientes con trombosis venosa profunda aislada hanvalidado los regímenes de tratamiento, similares a aque-llos usados en pacientes con trombosis venosa profun-da y embolia pulmonar, así como en pacientes conembolia pulmonar aislada (3, 4).

Hay un renovado interés en la literaturapor el posible rol del tratamiento trombolíti-co (estreptokinasa, urokinasa, rt-PA) para eltratamiento del tromboembolismo venoso,tanto en su manifestación inicial (trombosisvenosa profunda) como para el manejo de laembolia pulmonar, pero no es el objetivo deeste capítulo tratar este tema en profundi-dad. En la embolia pulmonar se ha docu-mentado que la terapia trombolítica reducela severidad de las alteraciones hemodiná-micas y radiológicas más rápido que con elmanejo anticoagulante usual; recientemen-te, también hay evidencia de disminución

en síntomas, complicaciones y sobrevida libre de even-tos en los siguientes treinta días. En ausencia de contra-indicación, su uso podría contemplarse en el pacienteseveramente comprometido y con cambios hemodiná-micos (hipotensión), y en el paciente con emboliasubmasiva (con compromiso del ventrículo derecho ehipertensión pulmonar), previa documentaciónangiográfica del evento embólico (5).

Anticoagulantes en embolismopulmonarAntitrombínicos indirectosHeparina no fraccionada y heparinasde bajo peso molecular

Las heparinas de bajo peso molecular son al menostan efectivas y más seguras que la heparina no fracciona-da (6); además, son más convenientes ya que puedenusarse sin monitorización de laboratorio y tienen unarelación dosis-respuesta más predecible. Los efectos an-ticoagulantes de los dos tipos de heparina son diferen-tes. El efecto anticoagulante de la heparina no fracciona-da se debe principalmente a la inhibición de la trombina,a través de la formación de un complejo de tres vías detrombina, antitrombina y heparina. Las heparinas de bajopeso molecular (que son fracciones y fragmentos de laheparina no fraccionada), tienen menos actividadantitrombínica y su efecto anticoagulante se debe a lainhibición del factor Xa. Su biodisponibilidad y vidamedia plasmática, permiten la dosificación una vez al

Figura 1.Émbolo venoso en arte-ria pulmonar lobar, du-rante angiografía.

Anticoagulación 47

DOSIS RECOMENDADA PARA LA ANTICOAGULACIÓN CON HEPARINA NO FRACCIONADAEN EMBOLISMO PULMONARTabla 1

DOSIS INICIAL 80/U/kg/bolo, CONTINUAR 18 U/kg/hCORRECCIÓN SEGÚN VALOR DEL TPT A LAS 06:00 horas

TPT < 35 seg (< 1,2 veces el control) 80/U/ kg/ bolo, continuar 4 U/kg/hTPT 35 a 45 seg (1,2-1,5 veces el control) 40/U/ kg/ bolo, continuar 2 U/kg/hTPT 46 a 70 seg (1,5-2,3 veces el control)* No cambiosTPT 71 a 90 seg (2,3-3 veces el control) Disminuir infusión 2 U/kg/hTPT > 90 seg (>3 veces el control) Suspender infusión una hora y disminuir 3 U/kg/h

* El rango terapéutico TPT corresponde a la actividad antifactor Xa, 0,3 a 0,7 U/mL. El rango terapéutico de cada institucióndebe ser establecido por la correlación con los niveles de anti factor-Xa.Tomada de: Büller H, Agnelli G, Hull R, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The seveth ACCPconference on antithrombotic and thrombolitic therapy. Chest 2004; 126 (supl 201s-401s).

día, comparada con las múltiples inyecciones que re-quiere la heparina no fraccionada. Su dosificación sebasa en el peso corporal, y la monitorización no esnecesaria, excepto en pacientes con falla renal (7, 8).

La heparina no fraccionada ha mostrado efectivi-dad en el tratamiento de la embolia pulmonar compa-rada con placebo. Los meta-análisis de estudios depacientes con trombosis venosa profunda (dentro delos cuales existe gran proporción de pacientes conalta probabilidad de embolia pulmonar asintomático),han demostrado que las heparinas de bajo pesomolecular administradas por vía subcutánea en dosisajustadas al peso corporal, son tan efectivas y quizásmás seguras para el tratamiento inicial, como laheparina no fraccionada endovenosa ajustada al rangoterapéutico (Tabla 1) (8).

Las recomendaciones sobre inicio de heparinano fraccionada o heparinas de bajo peso molecular(Tablas 2 y 3), sobrepuesto y continuado con anta-gonistas de la vitamina K, y monitorizando los efec-tos anticoagulantes, se basan ampliamente en loshallazgos en pacientes con trombosis venosa pro-funda; se asume que es apropiado dado que la trom-bosis venosa profunda y la embolia pulmonar se con-sideran como manifestaciones de una misma enti-dad clínica. Por lo tanto, las recomendaciones son

las mismas que para la trombosis venosa profunda, ex-cepto en caso de embolia pulmonar masiva donde eltratamiento de elección es la trombólisis (tema que noserá tratado en este capítulo), y la hipertensión pulmonarde origen tromboembólico (5, 10).

Anticoagulantes oralesAntagonistas de la vitamina K

Los antagonistas de la vitamina K producen su efectoanticoagulante por inhibición del ciclo de conversión dela vitamina K en su epóxido, llevando a la disminución dela producción de los factores II, VII, IX , X y de las proteínasC y S, obteniendo así un estado anticoagulante en unperíodo aproximado de dos días (9).

La terapia con warfarina o acenocumarol está recomen-dada para la prevención secundaria a largo plazo. El con-trol estricto en los días iniciales de la terapia es fundamen-tal para evitar dosis inadecuadas, rangos no terapéuticos osobreanticoagulación. El monitoreo del efecto anticoagu-lante de la warfarina se realiza con la medición del TP y sereportan los resultados como INR (11).

Existen diversas situaciones en las cuales se altera lafarmacocinética de la warfarina tales como dieta, medica-mentos y enfermedades, que deben tenerse en cuenta alinicio de la terapia (Tabla 4).

Anticoagulación en pacientes con embolismo pulmonar48

ANTICOAGULACIÓN CON HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR EN EMBOLISMOPULMONARTabla 3

RECOMENDACIONES PARA ANTICOAGULACIÓN CON HEPARINAS EN EMBOLIA PULMONARTabla 2

• En pacientes con embolia pulmonar confirmada no masiva, se recomienda tratamiento a corto plazo con heparinasde bajo peso molecular vía subcutánea o heparina no fraccionada endovenosa.

• En pacientes con alta sospecha clínica de embolia pulmonar, se recomienda tratamiento con anticoagulantesmientras se confirma con las pruebas diagnósticas.

• En pacientes con embolia pulmonar no masiva, se recomienda heparinas de bajo peso molecular sobre heparina nofraccionada.

• En pacientes con embolia pulmonar no masivo, se recomienda tratamiento inicial con heparinas de bajo pesomolecular o heparina no fraccionada al menos por cinco días.

• En pacientes con embolia pulmonar aguda no masiva tratados con heparinas de bajo peso molecular, se recomiendamonitoreo con niveles de antifactor – Xa.

• En pacientes con falla renal severa, se sugiere heparina no fraccionada sobre heparinas de bajo peso molecular.• Si se escoge heparina no fraccionada, se recomienda administración de infusión continua con ajuste de dosis

manteniendo prolongación de TPT que corresponda a niveles séricos de heparina entre 0,3 a 0,7 UI/mL de actividadanti-Xa medida por ensayo amilodítico.

• En pacientes que requieren grandes dosis de heparina no fraccionada sin alcanzar el rango terapéutico de TPT, serecomienda la medición de niveles anti-Xa para guiar la dosis.

• Se recomienda el inicio de antagonistas de vitamina K junto con heparina de bajo peso molecular o heparina nofraccionada, desde el primer día de tratamiento y descontinuar la heparina cuando el INR esté estable y mayor de2 en dos ocasiones seguidas.

HEPARINAS DE BAJO DOSIS FRECUENCIAPESO MOLECULAR

Dalteparina 200 UI/kg, por un mes150 UI/kg resto del tratamiento Cada 12 horas

Enoxaparina 1 mg (100 UI/kg) Cada 12 horas

Nadroparina 0,1 mL (950 UI por cada 10 kg) Cada 12 horas

Tinzaparina 175 UI/kg Cada 24 horas

Recomendaciones generales para laanticoagulación con warfarina

Se sugiere iniciar anticoagulación oral con dosis entre5 a 10 mg, el primero o el segundo día, para la mayoríade los pacientes, con posterior dosificación basada en

el INR. En los pacientes adultos mayores desnutridos,con falla cardíaca o enfermedad hepática, se planteainiciar con dosis menores o iguales a 5 mg. Se sugieresolicitar INR luego de las 2 ó 3 primeras dosis de anti-coagulante (5).

Anticoagulación 49

Recomendaciones para tratamiento alargo plazo de la embolia pulmonar

Para pacientes que reciben dosis estables de anticoa-gulantes orales se sugiere monitoreo con un intervalo nomayor a cuatro semanas. Debe recordarse que el princi-pal factor de riesgo para sangrado durante tratamientocon warfarina es la dosis usada; la dosis debe ser única-mente la necesaria para mantener el INR entre 2 y 3. Todopaciente debe entonces recibir, antes de ser dado de alta,indicaciones sobre los cuidados a tener para el controlmédico de la anticoagulación con warfarina. Es conve-niente que el manejo de anticoagulación crónico delpaciente, sea llevado a cabo en una «clínica de anticoa-gulación», que cuente con personal experto dedicado aesta tarea, y protocolos de manejo que incluyan el INRterapéutico blanco, duración y manejo de complicacio-nes (5, 9).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y DIETARIAS CON WARFARINA POR NIVELDE EVIDENCIA Y DIRECCIÓN DE INTERACCIÓNTabla 4

NIVEL DE POTENCIACIÓN INHIBICIÓN NO EFECTO

EVIDENCIA

I

Alcohol (enfermedad hepática concomitante).Amiodarona, esteroides, fibratos, eritromicina,fluconazol, isoniacida, metronidazol, miconazol,omeprazol, fenilbutazona, piroxicam, propafenona,propranolol.Barbitúricos,carbamazepina.

Clordizepóxido, colestiramina,g r iseo fu lv ina ,na fc i l ina ,rifampicina, sucralfate, altocontenido de vitamina K en ladieta.

Alcohol, antiácidos,atenolol, enoxacina,famotidina, fluoxetina,metoprolol, naproxeno,nizatinida, psyllium,ranitidina.

IIAcetaminofén, hidrato de cloral, ciprofloxacina,disulfiram, itraconazol, quinidina, fenitoína,tamoxifén, tetraciclina, vacuna influenza

Dicloxacilina Ibuprofeno,ketoconazol

IIIÁcido acetil-salicílico, disopiramida, fluoruracilo,ketoprofeno, lovastatina, ácido nalidíxico,norfloxacina, sulindac, salicilatos tópicos

AzatioprinaCiclosporinaTrazodone

IV Cefamandole, cefazolina, gemfibrozil, heparina,indometacina, sulfisoxazole

DiltiazemTabaco,Vancomicina

La duración del tratamiento no se conoce con certezaen la actualidad; sin embargo, se sabe que doce sema-nas de tratamiento es menos eficaz, en términos de trom-boembolismo venoso recurrente, que seis meses. Proba-blemente, la duración ideal esté en seis meses, depen-diendo de si los factores de riesgo identificados fueron ono reversibles. Pacientes con factores de riesgo irreversi-bles deben ser candidatos para anticoagulación indefi-nida, pero también asumiendo el riesgo continuado desangrado (Tabla 5) (12, 13).

La sobreanticoagulación con el uso de inhibidoresorales de la vitamina K, asociada o no con sangrado,debe ser manejada por medio de protocolos clara-mente definidos en cada institución. Existen reco-mendaciones generales del manejo de estos eventos,dependiendo de las características y capacidades delcentro (Tabla 6).

Tomada de: Büller H, Agnelli G, Hull R, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The seveth ACCPconference on antithrombotic and thrombolitic therapy. Chest 2004; 126 (supl 201s-401s).

Anticoagulación en pacientes con embolismo pulmonar50

RECOMENDACIONES PARA TERAPIA A LARGO PLAZO CON ANTAGONISTAS DE LAVITAMINA K EN EMBOLIA PULMONARTabla 5

• En pacientes con un primer episodio de embolia pulmonar secundario a un factor de riesgo transitorio (reversible),se recomienda tratamiento con antagonistas de la vitamina K al menos por tres meses.

• En pacientes con un primer episodio idiopático de embolia pulmonar, se recomienda tratamiento con antagonistasde vitamina K al menos por 6 a 12 meses.

• Se sugiere, en pacientes con un primer episodio de embolia pulmonar idiopática, considerar terapia anticoagulanteindefinida.

• En pacientes con un primer episodio de embolia pulmonar con síndrome antifosfolípido presente y que tienen doso más factores trombofílicos (factor V de Leiden y mutaciones en gen de la protrombina), se recomienda tratamientopor 12 meses y se sugiere anticoagulación indefinida.

• En pacientes con un primer episodio de embolia pulmonar quienes tienen deficiencia de antitrombina, proteína Cy S, factor V de Leiden, mutación gen de la protrombina, homocisteinemia, o factor VIII elevado, se recomiendatratamiento de 6 a 12 meses y se sugiere terapia indefinida.

• En pacientes con dos o más episodios objetivamente documentados de embolia pulmonar, se sugiere tratamientoindefinido.

• Se recomienda que la dosis de antagonista de vitamina K sea ajustada para mantener un INR entre 2 ó 3 paratodo el tratamiento.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE PACIENTES CON INR ELEVADO ASOCIADO CONEL USO DE INHIBIDORES ORALES DE LA VITAMINA KTabla 6

ESTADO CLÍNICO Y DE LABORATORIO CONDUCTA RECOMENDADA

No evidencia de sangrado e INR por encima del rangoterapéutico (pero menor de 5)

Disminuya o suspenda las siguientes dosis hasta que elINR esté en rango terapéutico, y luego reinicie a una dosismenor. Monitorice INR con más frecuencia.

No evidencia de sangrado significativo e INR entre 5 y 9 Omita las siguientes (1 ó 2) dosis, monitorice con másfrecuencia hasta que el INR esté en rango terapéutico, yreinicie a dosis más baja una vez en rango terapéutico. Sihay riesgo de sangrado o cirugía electiva próxima, inicievitamina K1 oral o intravenosa lenta (2 ó 4 mg).

No evidencia de sangrado significativo e INR mayor de 9 Suspenda el tratamiento e inicie vitamina K1 oral o intra-venosa lenta (5-10 mg). Monitorice con más frecuenciahasta que el INR esté en rango terapéutico. Reinicie adosis más baja una vez en rango terapéutico.

Sangrado significativo con cualquier nivel de elevacióndel INR

Suspenda el tratamiento e inicie vitamina K1 intravenosalenta (5-10 mg cada 12 horas). Suplemente efecto conplasma fresco congelado, o si es necesario con concentra-do de complejo de protrombina o de factor VIIa recombinante.

Sangrado con amenaza de la vida Suspenda el tratamiento e inicie vitamina K1 intravenosalenta (5-10 mg cada 12 horas). Suplemente efecto conconcentrado de complejo de protrombina o de factor VIIarecombinante. Repita si es necesario dependiendo del INR.

Modificada de: Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2004; 126: 163S-400S.

Anticoagulación 51

Nuevos agentes alternativos a laheparina: más allá de lasheparinas de bajo peso molecular

Las heparinas de bajo peso molecular y la warfarinahan sido establecidos como agentes seguros y efectivospara la tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo y paratratamiento de tromboembolismo venoso.

El desarrollo de nuevos anticoagulantes es promete-dor (Tabla 7) (1). Se necesitan estudios de fase II paraidentificar la dosis óptima anticoagulante, y estudios defase III para comparar el riesgo y beneficio con respectoa los tratamientos convencionales. Si estos anticoagu-lantes prueban ser mejores a los disponibles actualmen-te, tendrían las siguientes ventajas:

- Múltiples indicaciones con alta eficacia y seguridad.- Administración oral una vez al día.- Farmococinética y farmacodinamia predecibles.- Bajo riesgo de toxicidad.- Antídoto efectivo disponible.

NUEVOS AGENTES ANTICOAGULANTESTabla 7

MEDICAMENTO ACCIÓN INDICACIÓN O ÁREA DE ESTUDIO

APROBADOS

Danaparinoide Inhibidor de Xa Profilaxis de embolismo venoso en RTC

Lepirudín Inhibidor directo de la trombina Síndrome coronario agudo, angioplastia primariaArgatrobán Inhibidor directo de la trombinaBivalirudín Inhibidor directo de la trombinaFondaparinux Inhibidor de Xa Profilaxis de embolismo venoso en RTC y

rodilla y tratamiento de embolismo venosoAPC Cliva Va y VIIIa Sepsis severa

FASE 3

Ximelagatrán Inhibidor directo de la trombina, oral Embolismo venoso y fibrilación auricular crónicaNAPc2 Factor tisular inhibidor de VIIa Embolismo venosoTFPI Factor tisular inhibidor de VIIa Sepsis severaSNAC Heparina Heparina oral Embolismo venoso

APC: proteína C activada, NAPc2: péptido c2 anticoagulante del nemátodo, TFPI: factor tisular inhibidor de la coagulación,RTC: reemplazo total de cadera.Tomada de: Dalen E, James. Venous Thromboembolism 2003.

Fondaparinux

Es un agente sintético, el primero de la familia de lospentasacáridos. Ha sido evaluado en tromboprofilaxis enpacientes médicos y quirúrgicos. El reciente estudiocompletado MATISSE, demostró que el fondaparinux estan efectivo y seguro como la heparina no fraccionada yla heparina de bajo peso molecular para el tratamientoinicial de pacientes con embolismo venoso. Una limita-ción potencial del fondaparinux es que su acción no esreversible con sulfato de protamina. La dosis es de 5 a 10mg, ajustándola al peso (14-16).

Ximelagatrán

Es un inhibidor directo de la trombina para uso oral,que está siendo estudiado para el tratamiento agudo y laterapia a largo plazo del tromboembolismo venoso. Elestudio THRIVE, que compara la eficacia y la seguridadde ximelagatrán con los regímenes estandarizados parael tratamiento del embolismo venoso, sugiere que lamonoterapia con ximelagatrán es equiparable a éstas. Si

Anticoagulación en pacientes con embolismo pulmonar52

estos resultados se confirman en otros estudios,ximelagatrán sería el potencial tratamiento de elecciónpor obviar la necesidad de tratamiento anticoagulanteparenteral inicial y el monitoreo de la coagulación querequiere la warfarina. Llama la atención que se ha docu-mentado elevación de transaminasas en algunos pacientestratados de manera crónica con ximelagatrán, aunque hastael momento no se conoce el significado clínico de estaobservación. Está pendiente determinar la efectividad deximelagatrán en pacientes de alto riesgo, por ejemplo concáncer avanzado y síndrome antifosfolípidos (17-19).

ConclusiónEl uso metódico de anticoagulantes constituye la

piedra angular para el tratamiento de la embolia pulmonar.Las heparinas de bajo peso molecular se usan con mayorfrecuencia cada día debido a su eficacia comprobada,mayor seguridad, comodidad en el uso y costo-efectivi-dad. Existen nuevos agentes anticoagulantes que ofre-cen buenas perspectivas y pueden considerarse comouna opción de igual nivel al de los anticoagulantes hoydisponibles, y es de esperar su aceptación en los futurosconsensos sobre prevención y manejo del embolismovenoso.

El tratamiento fibrinolítico se reserva para aquelloscasos en los cuales se presenta compromiso hemodiná-mico o deterioro clínico a pesar de la terapia con heparina.

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Anticoagulación 53

Anticoagulaciónen enfermedadcerebrovascularMario Muñoz Collazos, MD.

IntroducciónLas enfermedades cerebrovasculares son entidades de alta prevalencia y sumamente

costosas para el Sistema Nacional de Salud. Su importancia, desde esta perspectiva,crecerá aún más dado que se espera un incremento en el número de enfermos cerebrovas-culares en el inmediato futuro, derivado de los profundos cambios que ha experimentadola sociedad colombiana en los últimos lustros: un cambio en el perfil de mortalidad conmenos decesos por enfermedades infecciosas o prevenibles mediante vacunas, una dis-minución de la fecundidad y un aumento en la esperanza de vida urbana (Tabla 1). Enconsecuencia, se piensa que en Colombia en los próximos años las enfermedades cardio-cerebrovasculares causarán tres veces más muertes e incapacidades que las enfermedadesinfecto-contagiosas. Las medidas encaminadas a disminuir, tanto la mortalidad como lamorbilidad agudas por enfermedad cerebrovascular, al igual que las medidas de preven-ción secundaria, tienen por estas razones un carácter prioritario, tanto para los médicoscomo para las autoridades en salud y la comunidad en general.

De otra parte, quizá ninguna otra categoría de fármacos haya sido tan popular comolos anticoagulantes en el manejo agudo del infarto cerebral. La argumentación respectode su utilidad, se ha basado en la idea de prevenir el deterioro neurológico mediante elcontrol de la propagación del fenómeno trombótico manteniendo la circulación colate-ral, o bien en evitar la recurrencia temprana de isquemia, especialmente en cardioemboliay en enfermedad aterotrombótica de grandes arterias atribuída al mecanismo de emboliaarterio-arterial. Sin embargo, pocos aspectos del tratamiento de la isquemia cerebral sontan controvertidos e inciertos. Una comparación de las dos últimas ediciones de lasguías de la Asociación Norteamericana de Accidente Cerebrovascular (American StrokeAssociation) publicadas en 1996 y 2003 (1, 2), ilustra los cambios conceptualesintroducidos por cerca de diez ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hancontribuído a mejorar el conocimiento en términos de riesgo-beneficio que se deriva deluso de anticoagulantes en la etapa aguda de un infarto cerebral. A ese tópico se dedicarála mayor parte de este capítulo usando las preguntas más comunes que se formula elmédico clínico ante el uso de anticoagulantes en el enfermo cerebrovascular agudo.

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular54

En la segunda parte se discutirán los múltiples esce-narios en los cuales la administración de agentes anti-coagulantes (antitrombóticos) es irreemplazable en tér-minos de prevención secundaria.

Una tercera parte estará dedicada a condiciones es-peciales en las cuales los agentes anticoagulantes estánrazonablemente justificados, como son los estados dehipercoagulabilidad o la trombosis venosa cerebral.

Uso de anticoagulantes en laetapa aguda del accidentecerebrovascular

No sólo la posibilidad de promover menor mortalidad ymorbilidad debida a un accidente vascular cerebral debeconsiderarse cuando se propone el uso de agentes anti-coagulantes, es conveniente establecer además si larecurrencia temprana puede reducirse, si la eventual efica-cia de los anticoagulantes es mayor para algún subtipo deaccidente vascular cerebral en particular, o si los descen-sos en mortalidad pueden atribuirse mejor al control decomplicaciones trombóticas que al buen curso de laisquemia cerebral en particular. Finalmente, el uso de agen-tes anticoagulantes genera un riesgo de hemorragias en elsistema nervioso o hemorragias de carácter sistémico quedeben sopesarse frente a eventuales beneficios.

¿Reduce el uso de anticoagulantesen el infarto cerebral agudo lamorbimortalidad?

Aunque recientes ensayos clínicos han sido diseña-dos con el propósito de contribuir a resolver este interro-gante, la comparación y combinación de resultados en-tre ellos es difícil debido a que utilizan escalas de desen-lace disímiles y a que los momentos de evolución de laenfermedad, en los cuales esas escalas fueron usadas,también han sido diferentes.

El Ensayo Internacional de Accidente Vascular Cere-bral (International Stroke Trial IST) (3) fue un estudioabierto (open-label), prospectivo y aleatorizado dirigidoa estimar la eficacia del ácido acetil-salicílico y laheparina no fraccionada en el infarto cerebral agudo. Unverdadero mega-estudio, el IST, involucró a 19.436 pa-cientes en hospitales especializados y no especializadosen 36 países con un diseño factorial que asignó la mitadde los pacientes a ácido acetil-salicílico y la segundamitad a no-ácido acetil-salicílico; la mitad de los pa-cientes en cada uno de estos grupos fue a su vez asigna-da a heparina no fraccionada o a no-heparina en dosisdicotomizadas en dos grupos (dos cuartas partes a 5.000UI subcutáneas dos veces por día, y otras dos cuartaspartes a 12.500 UI subcutáneas dos veces por día tam-

1950-1960 2004 2020

Promedio de hijos por cada mujer 6,7 2,6 2,21

Defunciones de menores de 1 añopor 1.000 nacidos vivos 105 25,6 15

Esperanza de vida al nacer 55,14 72,17 75,56

Población estimada 45 millones 56.57 millones

Número de habitantes de 15 a 64 añosde edad por cada anciano 13 9

ALGUNOS DATOS DEMOGRÁFICOS. COLOMBIATabla 1

Anticoagulación 55

bién). No hubo diferencias entre los grupos con y sinheparina a los 14 días, ni la hubo -estadísticamentesignificativa- en la proporción de muertes y depen-dencias a los 6 meses para ninguna de las dosis(heparina 62,9%, no-heparina 62,9%). A pesar del apor-te de este estudio, y más allá de las razonables críticasa las cuales fue sometido, la reducción de morbimor-talidad a largo plazo por accidente vascular cerebralcuando se usa heparina intravenosa no ha sido proba-da suficientemente. Un estudio publicado en 1986 nologró demostrar ninguna diferencia en morbilidad alos 7 días, ni a los 3 meses, ni a 1 año en 225 pacien-tes con enfermedad carotídea o vertebrobasilar esta-bles, tratados con heparina no fraccionada intravenosadosis-ajustada vs. placebo (4). (0,89% vs. 1,77%, nosignificativa estadísticamente). La mortalidad a un añofue estadísticamente superior en el grupo tratado conheparina no fraccionada (17 vs. 8 p= 0,05).

Las heparinas fraccionadas o de bajo pesomolecular son agentes con actividad anti Xa que po-seen una menor tendencia a producir trombocitopeniay parecen más seguras que la heparina no fraccionada.Un conocido ensayo realizado en Hong Kong (5)aleatorizó 308 pacientes a tres grupos, uno connadroparina cálcica en 4100 anti Xa una vez por día,un segundo grupo a 4100 UI dos veces al día y untercer grupo a placebo. No hubo reducción en morta-lidad o dependencia a los 3 meses (53% placebo,60% dosis bajas y 64% dosis altas) pero el análisis a 6meses señaló una diferencia estadísticamente signifi-cativa para el grupo de heparinas de bajo pesomolecular en dosis alta (55% vs. 45%). El ensayo tuvola limitación de no haber controlado el uso de ácidoacetil-salicílico y el haber sido realizado en pacientesde una sola raza. Estos resultados, no fueron compro-bados ulteriormente en el FISS y FISS bis (6) amboscon nadroparina también: el primero con 306 pacien-tes en tres grupos (dosis alta, baja y placebo) demos-tró mortalidad de (12,7%, 16,8% y 19% respectiva-mente), desenlace malo (31,3%, 35,6% y 45,7%) ydesenlace bueno (55,8%, 47,5% y 35,2%, respectiva-mente); en el FISSb 766 pacientes aleatorizados a do-sis similares pero representadas en actividad anti Xa,tuvieron desenlace malo en el 40,8% en dosis alta,

42,8% en dosis media y 43,2% para el placebo, y buendesenlace en 59,2% para la dosis alta, 57,2% para lasdosis medias y 56,8% para el placebo. Las diferencias noalcanzaron significación estadística. El estudio TOAST (7)fue un ensayo aleatorizado y doble ciego, controlado con-tra placebo, que comparó un heparinoide (danaparoid) endosis ajustadas en 1.281 pacientes en 36 centros médicosen Norteamérica. No hubo diferencia favorable en términosde dependencia a los 3 meses, aunque a los 7 días, ladiferencia era 34% a 28% (p<0,001) a favor del grupotratado. HAEST es un ensayo aleatorizado de dalteparinacontra placebo administrados en las primeras 30 horas deun infarto cerebral asociado con fibrilación auricular, queno logró demostrar diferencia estadísticamente significati-va en muerte o dependencia a los 3 meses (8). El estudioTOPAS (9) por su parte, es un ensayo prospectivoaleatorizado no controlado con placebo de certoparina en400 pacientes administrado en menos de 12 horas a 4grupos en dosis crecientes entre 3.000 y 8.000 U dosveces por día, que tampoco logró demostrar diferenciasentre los grupos a los 3 meses: Barthel >90 de 61,5% a56,3% entre el grupo dosis baja al grupo dosis máxima.Más recientemente, TAIST (tinzaparina en accidente vascularcerebral isquémico agudo) involucró 1.486 pacientes coninfarto cerebral agudo en dos grupos, a recibir dosis de 175UI anti Xa/kg, 100 UI anti Xa/kg, contra un grupo con ácidoacetil-salicílico 300 mg. Luego de 6 meses de seguimientolas proporciones de independencia fueron de 41,5%, 42,4%y 42,5% para cada uno de los tres grupos respectivamente.Las tasas de deterioro neurológico por cualquier causa fue-ron también similares en los tres grupos (10).

De otra parte, un meta-análisis de 23.427 casos inclui-dos en 21 ensayos clínicos con anticoagulación inmedia-ta en infarto cerebral agudo (11), no encontró reduccionesde riesgo estadísticamente significativas en dependencia a6 meses en los pacientes tratados (OR 0,99; 95% coninsuficiencia cardíaca de 0,94 a 1,5).

En conclusión, no puede recomendarse heparina nofraccionada intravenosa en dosis ajustadas en infarto cere-bral agudo para reducir la morbimortalidad del evento, por-que no sólo no hay evidencia en tal sentido, sino porqueparece aumentar el riesgo de hemorragia sistémica y he-morragia intracerebral. Sin embargo, los estudios citadostienen en común varios aspectos que llaman a la reflexión:

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular56

todos usan ventanas terapéuticas enormes (48 horas)que a la luz de los conocimientos recientes sobre lapatogenia de la isquemia cerebral (estudios tanto experi-mentales como derivados de imágenes diagnósticas)resultan inaceptables. Los estudios de trombólisis hanseñalado que el periodo durante el cual la isquemia esreversible es muy breve y muy lejos de las 48 horas,momento en el cual los cambios isquémicos se entien-den como establecidos. No obstante, el IST (3) incluyómás de 800 pacientes tratados en 0 a 3 horas y más de2.000 en 4 a 6 horas, sin encontrar tampoco diferenciaentre los diversos grupos en términos de muerte o de-pendencia a 6 meses. Por lo demás, los estudios conanticoagulantes en etapa aguda de infartos cerebrales,particularmente diseñados con ventanas terapéuticas cor-tas, son extremadamente limitados y por ello se requierenestudios con ventanas suficientemente estrechas antes deconsiderar a los anticoagulantes como universalmenteineficaces. Si los estudios de trombólisis hubieran sidorepetitivamente ejecutados con ventanas largas, serían in-variablemente negativos.

¿Reducen los anticoagulantes laincidencia de recurrencia en infartocerebral cardioembólico?

Aún aceptando que los agentes antitrombóticos nogeneran beneficio en la mayoría de las situaciones deinfarto cerebral, todavía prevalece la pregunta de si suuso se justifica en los infartos cardioembólicos en loscuales la recidiva de embolia podría evitarse. De nuevo,la literatura es difícil de analizar porque el concepto derecurrencia temprana no es uniforme. Contrario a lo de-mostrado para los antiagregantes plaquetarios en losinfartos cerebrales en general (3, 12), la heparina no frac-cionada demuestra evidencia en modificar el riesgo derecidiva, de suyo bajo, aún en infarto cardioembólico; enun estudio aleatorizado en pacientes con infarto cerebraldel territorio anterior, tratados con heparina no fraccio-nada con dosis ajustada, el fármaco no impidió la pro-gresión o la recurrencia en 7 días comparada con placebo(17% en el grupo tratado y 19,5% placebo) (13). El IST(3) señaló además a este respecto, que la heparina nofraccionada subcutánea reduce la tasa de recurrencia deinfarto cerebral de 3,8 a 2,9% a expensas de un incre-

mento en las hemorragias cerebrales en el grupo tratado(0,4 a 1,3%). Recuérdese que el IST no incluyó unatomografía cerebral como procedimiento previo a laaleatorización, y en consecuencia pudo haber hemorra-gias mal clasificadas y sometidas a tratamiento anti-trombótico. El beneficio es contrarrestado en gran medi-da por el riesgo hemorrágico. Las heparinas no fraccio-nadas por su parte, han sido probadas de diversa manera;el HAEST, ya citado (8), no mostró diferencia en larecurrencia de accidente vascular cerebral entre el grupotratado con dalteparina y aquel tratado con ácido acetil-salicílico en pacientes con fibrilación auricular(dalterapina 8,5%, ácido acetil salicílico 7,5%) y aun-que el TOAST demostró diferencia en términos derecurrencia en el grupo tratado, ésta no alcanzó signifi-cación estadística.

En consecuencia, mientras el ácido acetil-salicílicoreduce discretamente el riesgo de recurrencia tempranade accidente vascular cerebral y mantiene ese beneficioa pesar del incremento en eventos hemorrágicos con elcual se asocia, ni la heparina no fraccionada ni lasheparinas de bajo peso molecular producen un efectosimilar. No se recomiendan con este objetivo.

¿Son los anticoagulantes eficaces enalgún subtipo de accidente vascularcerebral en particular?

Quizá el subtipo más sugerente haya sido siempre elinfarto cardioembólico sobre el principio de que su his-toria natural incluye con frecuencia la trombólisis es-pontánea relativamente temprana; sin embargo, los datossobre la utilidad de los anticoagulantes en cardioemboliason escasos. El IST, por ejemplo, encontró 16 pacientescon fibrilación auricular de base al ingreso al estudio yun cálculo para ese grupo en particular también demos-tró una reducción de 21 eventos de recurrencia por cada1.000 pacientes tratados, pero 16 eventos hemorrágicosconfirmando también aquí la anulación del efecto bené-fico. El análisis de los datos disponibles para la condi-ción clínica de infarto en progresión es difícil una vezmás por la dificultad que ofrece la definición del térmi-no; algunos parecen ser verdaderos empeoramientos,mientras en otros casos los nuevos síntomas parecenverdaderas recidivas, y -en otros- deterioro neurológico

Anticoagulación 57

por causa no isquémica. El antiguo ensayo de heparinano fraccionada con dosis ajustadas en infartos del terri-torio carotídeo (4), demostró que en infartos no cardioe-mbólicos tratados a las 48 horas del inicio del eventocon heparina no fraccionada, no existe diferencia en latasa de eventos de progresión (19,5% en placebo contra17% en el grupo con tratamiento activo); sin embargo,no sólo el instrumento usado para evaluar el incrementoen el déficit clínico fue pobre (escala de evaluación queprivilegia la función motora) sino que los infartos delterritorio vertebrobasilar, que se han considerado tradi-cionalmente como potenciales beneficiarios, fueron ex-cluidos. TOAST incluyó un análisis secundario pre-es-pecificado de control del empeoramiento clínico com-parando danaparoid con placebo, el cual sugirió que lospacientes con infartos extensos de tipo aterotrombótico,pero no los lacunares o los cardioembólicos, mostrabanuna modesta reducción de riesgo; el HAEST (8) final-mente no logró demostrar diferencias en infartocardioembólico, en términos de reducción del riesgo deempeoramiento entre heparinas de bajo peso molecular(dalteparina) y ácido acetil-salicílico. En consecuencia,no existe evidencia de beneficio en ningún subtipo deinfarto cerebral cuando se usan anticoagulantes y cual-quier tendencia observada en los escasos estudios dis-ponibles deberá corroborarse en el futuro, si pudierancorregirse los defectos de diseño señalados.

¿Reducen los anticoagulantes lamortalidad porque disminuyen lascomplicaciones trombóticas?

Varios estudios han sido dirigidos a establecer lautilidad de la heparina no fraccionada en la preven-ción de trombosis venosa profunda y tromboembolis-mo pulmonar en pacientes con accidente vascularcerebral agudo, aun cuando la mayor parte corres-ponden a prevención del tromboembolismo pulmonarque tiene -desde luego- mayor trascendencia clínica.La heparina no fraccionada subcutánea reduce el riesgode trombosis venosa profunda y tromboembolismopulmonar. En el IST, los pacientes aleatorizados a12.500 U de heparina no fraccionada subcutánea, perono los asignados a 5.000 U, tuvieron menos eventosde tromboembolismo pulmonar a los 14 días, com-

parados con ácido acetil-salicílico (0,5 vs. 0,8 %,respectivamente). Un estudio de 1986 (14) analizó5.000 U de heparina no fraccionada subcutánea cada8 horas por dos semanas, en la prevención de trom-bosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonaren pacientes con infarto cerebral. Hubo reduccionessignificativas en ambas complicaciones (trombosisvenosa profunda, 73% a 22% y tromboembolismopulmonar 20% a 5%) con una reducción de mortali-dad a 3 meses en el grupo tratado de 33% a 21%,estadísticamente significativa. Este beneficio se man-tiene al analizar los riesgos de hemorragia, toda vezque el número de complicaciones hemorrágicas ce-rebrales fue igual en ambos grupos. Una vez más, debeseñalarse que es un estudio que no utilizó imágenesdiagnósticas para la detección de hemorragiaintracerebral.

El TOAST encontró también una reducción signifi-cativa en eventos de trombosis venosa profunda, pero node tromboembolismo pulmonar en el grupo tratado conel heparinoide danaparoid (1,6% a 0,3% y 0,3% a 0,6%,respectivamente).

El TAIST (10) por su parte, encontró ausencia comple-ta de trombosis venosa profunda en el grupo tratado continzaparina, mientras se registraron nueve casos en el gru-po tratado con ácido acetil-salicílico. Siete pacientes tra-tados con dosis altas de tinzaparina desarrollaron hemo-rragia intracerebral contra sólo uno en el grupo tratado conácido acetil-salicílico. El meta-análisis Cochrane basadoen datos provenientes de 705 sujetos en 5 ensayos clíni-cos controlados, concluyó que danaparoid y enoxaparinafueron más efectivos en la reducción de trombosis venosaprofunda que la heparina no fraccionada en pacientes coninfarto cerebral agudo (OR: 0,52 95%; insuficiencia car-díaca de 0,56 a 0,79), pero los datos fueron insuficientespara establecer una diferencia de estos agentes en la re-ducción de tromboembolismo pulmonar o en el desarro-llo de hemorragia intracerebral (15).

Por tales razones, se recomienda considerar heparinano fraccionada o heparinas de bajo peso molecularsubcutáneas en la prevención de trombosis venosa pro-funda y quizá de tromboembolismo pulmonar en pa-cientes con infarto cerebral agudo, sin despreciar suspotenciales complicaciones hemorrágicas.

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular58

¿Existe un riesgo de sangradoasociado con el uso deanticoagulantes en accidentevascular cerebral agudo?

Dada la escasez de estudios, los datos disponiblesno permiten conocer la magnitud del riesgohemorrágico cuando se usa heparina no fraccionadaintravenosa en el infarto cerebral agudo: en el IST,tanto los grupos asignados a 5.000 como a 12.500 UIsubcutáneas de heparina no fraccionada, sufrieron ma-yores tasas de complicaciones hemorrágicas, tantosistémicas (1,3 a 0,4%), como hemorragias fatales ymayores tasas de hemorragias intracraneanas (1,2 a0,4%). Las complicaciones fueron mayores en losgrupos con dosis más alta. Un estudio doble ciego yaleatorizado de heparina no fraccionada en infartosestables no cardioembólicos (14), señaló que no huboningún caso de hemorragia sintomática en ningunode los dos grupos, (heparina no fraccionada intrave-nosa en dosis ajustada vs. placebo) aunque muy po-cos casos tuvieron una tomografía cerebral comomedio de exclusión de un evento hemorrágico.

Hay mejor información con heparinas de bajo pesomolecular: en TOAST hubo un 5,3% de hemorragiasistémica seria en el grupo activo, contra un 2,7% en elcontrol. Las hemorragias intracerebrales fueron tambiénestadísticamente más frecuentes en el grupo condanaparoid (2,2 vs. 1,1%). En el ensayo HAEST condalteraprina vs. ácido acetil-salicílico en infarto cerebralagudo, no hubo diferencias en la tasa de hemorragiaintracerebral entre los grupos, pero sí de hemorragiasistémica (5,8% vs. 1,0%); tampoco se presentó un ries-go mayor de hemorragias en el estudio de nadroparinarealizado en Hong Kong (5) (4,9 vs. 8,6%). TOPAS(certoparina en infarto cerebral agudo) demostró un au-mento de los eventos de hemorragia intracerebral en elgrupo tratado (2,2 vs. 0). Hay pues un incremento, tantoen hemorragias sistémicas como intracerebrales en lospacientes tratados con heparina no fraccionada oheparinas de bajo peso molecular en infarto cerebral agu-do. Este riesgo parece ser dosis-dependiente y obliga asopesar riesgo-beneficio cuando se decida incluir unode estos agentes con cualquier indicación.

Anticoagulación en prevenciónprimaria y secundaria

Para los cerca de 200.000 colombianos que sufrenun accidente vascular cerebral cada año, ninguna de-cisión terapéutica es más determinante para su cali-dad de vida futura que la prevención secundaria; des-de luego, el concepto de prevención secundaria enaccidente vascular cerebral, se asienta en el mejordiagnóstico etiológico posible e incluye diversasaproximaciones no farmacológicas, entre las cualesse incluyen procedimientos quirúrgicos (16), controlde factores de riesgo y modificación de los hábitos devida, entre otras. La utilidad del ácido acetil-salicílicoen la prevención secundaria del accidente vascularcerebral isquémico en general, es también bien cono-cida, pero en términos proporcionales, quizá ningunabeneficie mejor a más pacientes que la anticoagula-ción oral permanente después de accidente vascularcerebral asociado con fibrilación auricular no valvular(17) y en otras condiciones de riesgo para cardio-embolia (18).

La fibrilación auricular es la taquiarritmia más fre-cuente después de los 50 años de edad y su más adversacomplicación es el accidente vascular cerebral; los pa-cientes con fibrilación auricular tienen 5,6 veces mayorriesgo de accidente vascular cerebral que los pacientesen ritmo sinusal (18), pero ni la incidencia de fibrilaciónauricular ni la frecuencia con la cual la fibrilación auri-cular es responsable de accidentes vasculares cerebralesnos son conocidas en Colombia. En términos de pre-vención secundaria, debe partirse de la premisa de que laincidencia de recurrencia anual de infarto cerebral o deataque isquémico transitorio en pacientes con fibrilaciónauricular no valvular, es significativamente alta (12%)Ese riesgo de accidente vascular cerebral asociado conla fibrilación auricular se incrementa paralelamente conla edad de manera que en el grupo de edad de 50 a 59 esde tan solo 1,5% por año, mientras que aumenta para elgrupo 60 a 69 hasta 2,8% por año y en el de 70 a 79 añosde edad, hasta 9,9% por año. El riesgo de accidentevascular cerebral o embolia sistémica es igual confibrilación auricular persistente que con fibrilación au-ricular paroxística.

Anticoagulación 59

RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE PREVENCIÓN DE ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL ENFIBRILACIÓN AURICULARTabla 2

ENSAYO % ACV/AÑO AC % ACV/AÑO PL RR% (p)

AFASAKWarfarina 2,0 5,5 64Ácido acetil-salicílico 5,5 5,5 0

BAATAF 0,4 3,0 86 (0,002)

CAFA 3,5 5,2 37 (ns)

SPAF IWarfarina 2,3 7,4 67 (0,01)Ácido acetil-salicílico 3,6 6,3 42 (0,02)

SPAF II< 75 a Warfarina 1,3 - 67 (NS)Ácido acetil-salicílico> 75 a Warfarina 3,6 - 73 (NS)

Ácido acetil-salicílico 4,8 -

SPINAF 0,9 4,3 79 (0,001)

EAFTWarfarina 4,0 12,0 62 (<0,001)Ácido acetil-salicílico 10,0 12,0 14 (NS)

AC: anticoagulación; PL: placebo; AFASAK: Atrial Fibrillation Aspirin Anticoagulation; BATAAF: Boston Area Anticoagulation Trial forAtrial Fibrillation; CAFA: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; SPAF: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation; SPINAF: StrokePrevention in Non-rheumatic atrial fibrillation; EAFT: European Atrial Fibrillation Trial; RR Reducción de riesgo; NS: no significativo.

Múltiples estudios a lo largo de los años 90, demos-traron el beneficio de la anticoagulación crónica en lospacientes con fibrilación auricular (19-25). La Tabla 2resume los resultados de seis de los más citados estu-dios multicéntricos y aleatorizados que utilizaron warfarinacontra placebo o contra ácido acetil-salicílico; elloscoinciden en una reducción del riesgo relativo promediodel 45% y del 29% para cualquier tipo de infarto cerebraly para todo tipo de evento cardiovascular, respectiva-mente (26).

El beneficio es mayor en mujeres (84%) que en loshombres (60%). Incluso los infartos por fibrilación auri-cular en pacientes anticoagulados son de menor tamañoy menor impacto clínico. Un reciente análisis retrospec-tivo que incluyó 13.559 pacientes con fibrilaciónauricular no valvular, señaló que la anticoagulación con

un INR > 2 reduce la frecuencia y severidad del infartocerebral y el riesgo de muerte por infarto cerebral, cuandose lo comparó con ácido acetil-salicílico o warfarina enun INR < 2 (27). También el efecto de la anticoagulaciónoral en fibrilación auricular es ampliamente favorable enpacientes que sólo han sufrido un accidente isquémicotransitorio o un accidente vascular cerebral menor; el EAFT(European Atrial Fibrillation Trial) (17) evaluó la eficaciade warfarina, ácido acetil-salicílico y placebo en pacien-tes con fibrilación auricular no valvular y accidenteisquémico transitorio o accidente vascular cerebral me-nor. La terapia anticoagulante produjo un 66% de reduc-ción de riesgo (del 12% al 4% anual). No hubo diferenciaestadísticamente significativa en dicha reducción cuandose trató con ácido acetil-salicílico. Publicaciones másrecientes han confirmado estas observaciones (28, 29).

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular60

Sin embargo, no todos los pacientes con fibrilaciónauricular se benefician de anticoagulación oral perma-nente. Los pacientes con fibrilación auricular solamente,menores de 65 años, tienen un riesgo bajo (0% a 1,5%por año) y no justifican los riesgos de anticoagulaciónpermanente. La tabla 3 resume una propuesta de estrati-ficación de riesgo. Un INR de 2 a 3 es lo recomendado,ya que INR mayores se asocian con mayor riesgo dehemorragia. Como puede verse, la mayoría de los pa-cientes requiere warfarina (especialmente para preven-ción secundaria) mientras que los de bajo riesgo puedentratarse sólo con ácido acetil-salicílico. Dado que eltratamiento de la fibrilación auricular con frecuencia in-cluye la cardioversión, existe cierta controversia respec-to de usar o no warfarina después de la cardioversión, seaque se alcance control del ritmo o que se logre farmaco-lógicamente control de la frecuencia cardíaca solamen-te. De cualquier modo, varios estudios recientes, ademásde contribuir a esta controversia de ritmo versus frecuen-cia, han demostrado que la mayoría de los pacientesdebe recibir warfarina después de la cardioversión a me-nos que existan contraindicaciones mayores (30, 31).Los riesgos de sangrado con warfarina ocurren preferen-temente en pacientes de edad avanzada, en hipertensos

no controlados, en pacientes que se adhieren mal altratamiento o que no cumplen sus controles y en aque-llos que toman múltiples medicamentos. Los análisis detasas de sangrado en los estudios pioneros ya citadosfueron de 1% para el placebo, 1% para ácido acetil-salicílico y 2% para warfarina pero en el SPORTIF III elriesgo de sangrado fue de 1,3% y en el EAFT (17) fue desólo 2,8% por año.

¿Existe un riesgo que impidaanticoagular a un paciente que hatenido una hemorragia intracerebralen el pasado?

Con frecuencia un sobreviviente de hemorragiaintracerebral desarrolla fibrilación auricular y debe serconsiderado para anticoagulación oral permanente. Esclaro que los pacientes tratados con warfarina tienenmayor probabilidad de hemorragia intracerebral y un in-cremento de mortalidad por esa causa (33, 34). No existedesde luego un ensayo diseñado para alcanzar una res-puesta a esta pregunta en forma directa, pero en el 2003se publicó un estudio mediante un modelo Markov detransición decisión estratificado por la localización de la

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Y ANTICOAGULACIÓN EN FIBRILACIÓN AURICULARTabla 3

PORCENTAJE DE CARACTERÍSTICAS TERAPÉUTICARIESGO ANUAL

Bajo (1%) < 65 años, sin factores de riesgo Ácido acetil-salicílico (325 mg/día)

Intermedio (4%) 65-75 años Warfarina (INR 2,5 o rango deDiabetes 2 a 3, o ácido acetil-salicílico 325 mg/díaEnfermedad coronaria

Alto (8-12%) >75 años Warfarina (INR 2,5 rango de 2 a 3)Hipertensión arterialDisfunción del ventrículo izquierdoMás de un factor de riesgo menorEnfermedad valvular (Mi o Ao)Historia de accidente cerebrovascular o embolia sistémica

Anticoagulación 61

hemorragia; el estudio concluye que retirar la anticoagu-lación se asocia con un incremento de 1,9 QUALY (añosde vida ajustados por calidad) para hemorragia lobar y de0,3 para hemorragia profunda (o gangliobasal) y quesólo si existen riesgos mayores de embolia, el mantenerla anticoagulación podría justificarse (35).

Existen otras condiciones patológicas distintas defibrilación auricular en las cuales deben considerarselos anticoagulantes como terapia crónica para pre-vención secundaria -incluso primaria- del accidentevascular cerebral cardioembólico. Después defibrilación auricular la mayor frecuencia de infartocerebral cardioembólico ocurre en asocio con infartoagudo del miocardio. Cerca del 15% de todos losinfartos cardioembólicos están asociados en el tiem-po con infarto agudo del miocardio y entre 1% y 6%de los pacientes con infarto del miocardio experi-mentan alguna forma de embolia sistémica, de prefe-rencia en las primeras semanas de evolución de laisquemia del corazón. Se detectan además trombosmurales en el 10% al 17% de los pacientes con infartotransmural y cerca del 50% de ellos se localizan en lapared anterior del corazón (infarto antero-apical) y enconsecuencia, la proporción de accidentes vascularescerebrales asociados con infarto del miocardio es de6:1 a favor de infarto del miocardio anterior, compara-do con cualquiera otra localización. En términos defisiopatogenia, los trombos se forman con mayor fre-cuencia alrededor del día 7 y los accidentes vascularescerebrales se presentan cerca de la cuarta semana. Elriesgo desaparece progresivamente más allá de esteperíodo, siempre y cuando no se desarrolle un aneu-risma ventricular o los procesos de remodelación con-duzcan a miocardiopatía dilatada (36). La anticoagu-lación en el primer caso suele proponerse desde elegreso hospitalario y por 2 a 3 meses con seguimien-to ecocardiográfico para modificar la estrategia pre-ventiva. El desarrollo de un aneurisma ventricular o demiocardiopatía dilatada indica anticoagulación per-manente (37).

La enfermedad valvular reumática, de preferenciade localización mitral, posee un alto riesgo de emboliasistémica (17 veces más que controles apareados poredad) y era, en la época previa a su tratamiento quirúr-

gico eficaz, la fuente más importante de cardioembolia.Tradicionalmente, la warfarina en rango bajo (INR 2,5a 3,5) está indicada. Aunque no se conozcan cifras,esta es una patología dolorosamente prevalente aúnen nuestro país.

La presencia de válvulas cardíacas protésicas mecáni-cas posee también un riesgo intrínseco de embolia; lasque están en posición mitral son las más embolígenas yrequieren anticoagulación de largo plazo. La controversiaestá quizá en si es suficiente un rango de IRN bajo o si serequiere uno mayor y si el riesgo de hemorragia que esteúltimo entraña, supera o no el nivel de protección. Lasbioprótesis se anticoagulan por un período de 4 a 12 se-manas, tiempo admitido como suficiente para aislarbiológicamente el anillo valvular del torrente sanguíneo.La tendencia se inclina a mantener INR altos (2,5 a 4) (38).

Otras condiciones cardíacas como el Foramen OvalPermeable, el aneurisma del tabique interauricular, losateromas complejos del arco aórtico, el prolapso verda-dero de la válvula mitral, entre otras, tienen particularida-des que podrían conducir a anticoagulación oral perma-nente, pero escapan al alcance de este capítulo.

Anticoagulación para laprevención del accidente vascularcerebral aterotrombótico

A pesar de su extendido uso, no existía evidencia ocontraevidencia formales del beneficio de la anticoagu-lación en prevención secundaria del accidente vascularcerebral no cardioembólico hasta la publicación deWARSS en el 2001. Mas aún, algunos estudios paraprevención de infarto del miocardio habían impulsadoen la década pasada la idea de una menor incidencia derecurrencia de accidente vascular cerebral en los pa-cientes tratados con warfarina en comparación con áci-do acetil salicílico que -se sabe- permite una tasa derecurrencia del 8%, sin un incremento aparente en lastasas de hemorragia. El WARSS: warfarina y ácido acetil-salicílico en la recurrencia del accidente vascular cere-bral (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) fue unestudio aleatorizado y doble ciego que evaluó ácido acetil-salicílico 325 mg/día contra warfarina para un IRN de 1,4a 2,8 en la prevención de recurrencia de infarto cerebral a

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular62

dos años en 2.206 víctimas de un primer accidentevascular cerebral en los 30 días precedentes. La warfarinano demostró superioridad sobre el ácido acetil-salicílicoen el desenlace primario (17,8 vs. 16% OR 1,13, 95% einsuficiencia cardíaca de 0,92 a 1,38) aunque demostrótambién riesgos de hemorragia similares para ambos gru-pos (1,5 por año para ácido acetil-salicílico contra 1,9para warfarina) (39). Poco antes, SPIRIT había sido sus-pendido al encontrar cerca del doble de eventos de des-enlace en el grupo de warfarina (incluyendo hemorragiacerebral) en el primer análisis preliminar; SPIRIT tenía undiseño aleatorizado pero no ciego e involucró 1.364 pa-cientes de ataque isquémico transitorio o infarto menor,aleatorizados a warfarina para un objetivo de 4,0 a 4,5 deINR o a 350 mg de ácido acetil-salicílico (40). Se con-cluye que la warfarina no provee un beneficio adicionalsobre el ácido acetil-salicílico en la prevención de larecurrencia del accidente vascular cerebral isquémico.En la 29ª Conferencia Internacional de accidente vascularcerebral en 2004, se presentaron los resultados finales deWASID (Warfarin Aspirin Symptomatic IntracranialDisease Study) (41) un estudio aleatorizado y doble cie-go dirigido a establecer la utilidad de la warfarina contraácido acetil-salicílico en accidente vascular cerebral me-nor o accidente isquémico transitorio atribuible a unalesión ateromatosa intracraneana (50% a 90% de esteno-sis). WASID fue suspendido por seguridad al acumular-se un exceso de complicaciones hemorrágicas en elgrupo tratado con warfarina. El estudio tampoco fue po-sitivo para ningún análisis por subgrupo de accidentevascular cerebral (42).

Otras condiciones susceptiblesde anticoagulación profiláctica

El uso de anticoagulantes en el tratamiento de la trom-bosis venosa cerebral es una situación de particular inte-rés. Esta patología, de hecho rara, reconocida en las másantiguas series de autopsia en el orden de 16 en 25.000procedimientos, por ejemplo, o 21,7 personas/año enInglaterra y Gales entre 1952 y 1961, es ahora reconocidacon una frecuencia quizá veinte veces superior gracias alas modernas imágenes diagnósticas (43). Se asociacon una interminable lista de causas médicas,traumáticas, quirúrgicas e infecciosas; uno de los as-

pectos más complejos al discutir el uso de anticoagu-lantes en trombosis venosa cerebral es la historia naturalde la enfermedad. Las antiguas series de casos basadasen autopsias, atribuían a la trombosis venosa cerebraluna mortalidad cercana al 70%; es claro sin embargo,que el diagnóstico temprano, el tratamiento eficaz y laidentificación de casos «leves» ha permitido evaluar mejorel espectro de la enfermedad cuya mortalidad está entreel 5% y el 30%. Las secuelas por trombosis venosa cere-bral son menores que las esperadas para trombosisarteriales: solamente 15% a 25% de los sobrevivientestienen secuelas focales o atrofia óptica con recupera-ción completa en 70% de los casos. No obstante, elpronóstico es muy variable e impredecible y su espectrova desde casos muy benignos que semejan ataquesisquémicos transitorios, hasta trombosis masivas rápi-damente progresivas que conducen a la muerte en pocashoras. Existen formas crónicas manifiestas sólo porhipertensión endocraneana, pero el conocimiento sobreel pronóstico a largo plazo es muy escaso, hasta el puntode resultar imposible afirmar algo sobre el riesgo derecurrencia. Se sospecha que la trombosis del senolongitudinal puede conducir en forma crónica a malfor-maciones arteriovenosas. Incluso la epilepsia secunda-ria es poco común.

Esta variabilidad en la historia natural de la enferme-dad ha hecho difícil establecer el valor de las interven-ciones terapéuticas. El uso de agentes anticoagulantesha sido motivo de debate debido a la necesidad de usar-los con frecuencia en presencia de fenómenos hemorrá-gicos del cerebro. La impresión acumulada sin embar-go, es que el riesgo de hemorragia ha sido sobreestimado.El uso de heparina no fraccionada es hoy en día amplia-mente aceptado a pesar de que su beneficio sólo ha sidoensayado en un estudio aleatorizado contra placebo queinvolucró 20 pacientes (44). En ese estudio, se compa-raron dosis de heparina no fraccionada para anticoagu-lación plena con placebo en pacientes con trombosisvenosa cerebral demostrada por angiografía convencio-nal. El estudio fue suspendido debido a un claro benefi-cio estadístico a favor del grupo tratado con heparina: alos tres meses todos los pacientes tratados activamentehabían alcanzado recuperación completa o con déficitneurológico mínimo, mientras cuatro pacientes en el

Anticoagulación 63

grupo no tratado murieron. Aunque existe controversiaderivada de la naturaleza benigna de la enfermedad, parala mayoría de los autores el uso de altas dosis de heparinaes el tratamiento de elección en casos sin hallazgos he-morrágicos en los estudios de imagen. También existeninformes sobre heparina en presencia de infartohemorrágico con recuperación completa. Las heparinasde bajo peso molecular, nadroparina específicamente,han sido ensayadas contra placebo en un diseñoaleatorizado y ciego contra heparina no fraccionada, elcual sugiere una tendencia a un mejor resultado sin al-canzar significación estadística (45). El tratamiento conheparina no fraccionada o heparinas de bajo pesomolecular es seguido generalmente por anticoagulaciónoral por 3 a 6 meses por analogía con los regímenesrecomendados para trombosis venosa profunda, exceptoque una causa bien establecida de trombofilia indiqueuna duración mayor o indefinida del tratamiento de man-tenimiento.

Las disecciones arteriales son una causa infrecuentede infarto cerebral en individuos mayores, pero no despre-ciable en sujetos jóvenes (0,4% en una serie y 2,5% enotra, ambas obtenidas de manera sistemática y de recono-cida calidad) (47, 48); más común en el sistema carotídeo(arteria carótida interna cervical 2 a 3 cm por encima de labifurcación) que en el vertebral (transición de la porciónV2 a V3), la disección arterial es a menudo espontáneapero puede asociarse con trauma, displasia fibromuscular,síndrome de Marfan y otras arteriopatías primarias. Se pro-duce un infarto cerebral en dos tercios de los pacientescon disecciones extracraneanas y su mecanismo es dis-cutido: cuando se sospecha el diagnóstico (dolor comosigno cardinal) es posible demostrar infarto de territoriolimítrofe, generalmente identificable en resonancia mag-nética); un segundo mecanismo es la embolia arterio-arterial a partir de la falsa luz. Es con el propósito de inhibireste último mecanismo (para el primero se sostiene empí-ricamente la utilidad de una endoprótesis) que se invoca eluso de heparina no fraccionada o heparinas de bajo pesomolecular. Aunque es práctica corriente y entraña ciertalógica, la información acumulada al respecto es anecdótica.Quizá deba hacerse énfasis en la posibilidad de que ladisección produzca hemorragia subaracnoidea y a su po-tencial riesgo de sangrado.

Finalmente, entre los estados hipercoagulables o detrombofilia el más frecuentemente asociado con trom-bosis arterial cerebral es el síndrome antifosfolípido. Lossíndromes antifosfolípidos, son condiciones disinmunesque incluyen el desarrollo de anticuerpos anticardiolipinay el anticoagulante lúpico; se asocian con trombosis,tanto arterial como venosa (49) y después de un primerepisodio de trombosis los portadores de autoanticuerposantifosfolípidos generan un riesgo muy elevado derecurrencia trombótica (50). Múltiples condiciones cur-san con autoanticuerpos antifosfolípidos incluyendo laedad (1% al 14% en ancianos) y hasta el 12% de adultosmayores sanos (Ac. anticardiolipina IgM e IgG), múlti-ples enfermedades infecciosas (sífilis, SIDA, Lyme,mononucleosis, tuberculosis, algunas enfermedades pro-ducidas por protozoos, algunas virosis). Ocasionalmen-te, han sido asociados con el uso de ciertos medica-mentos o con neoplasias y están presentes en algunasenfermedades neurológicas (miastenia 68%, EM 29%,GBS, mielitis tranversa etc.).

Aunque las estrategias de tratamiento del síndromeantifosfolípido no han sido plenamente establecidas, laimportancia de tratar los pacientes en riesgo de infartocerebral no se discuten. El régimen con el cual se tratan,sin embargo, ofrece controversia toda vez que existeninformes (51) que sugieren que se requieren niveles deINR superiores a 3,0 para el control de los eventostrombóticos, mientras estudios más recientes (49) seña-lan que un régimen de warfarina hasta 2 a 3 podría sersuficiente (6 recurrencias en 56 tratados, correspondientesa un 10,7% en el nivel alto de anticoagulación contra 2de 58,3.4% en el nivel bajo) (HR para el grupo de inten-sidad alta 3.1; 95%, insuficiencia cardíaca, 0,6 a 15,0).Los eventos de sangrado mayor fueron iguales para am-bos grupos. Un nivel moderado de anticoagulación pa-rece pues estar recomendado en esta condición clínica.Debe recordarse, sin embargo, que la sola presencia deanticuerpos antifosfolípidos no indica de manera abso-luta un riesgo incrementado de trombosis; la presenciade autoanticuerpos antifosfolípidos es un riesgo paraaccidente vascular cerebral, pero esta asociación sueleser verdadera sólo en pacientes con lupus eritematososistémico u otras enfermedades disinmunes. Muchosestudios bien diseñados no han encontrado asociación

Anticoagulación en enfermedad cerebrovascular64

entre autoanticuerpos antifosfolípidos y accidentevascular cerebral en pacientes sin lupus.

Como puede notarse, el término anticoagulación oralha sido usado aquí como sinónimo de anticoagulacióncon warfarina debido a que por décadas no ha sido pues-to en uso clínico un agente anticoagulante oral que ofrezcaventajas claras frente a los viejos cumarínicos. Elximelagatrán es un agente nuevo, inhibidor directo de latrombina, de administración oral, que es biotransformadoen melagatrán; esta sustancia inhibe la trombina libre y laya unida al coágulo, y reduce la agregación y activaciónplaquetarias inducidas por la trombina (52). Posee unaexcelente biodisponibilidad, su vida media es de 12horas y no necesita monitoreo de anticoagulación.

Ximelagatrán ha sido estudiado para fibrilación auri-cular en dos importantes estudios de fase III (SPORTIF IIIy V). El SPORTIF III (53) ha sido recientemente publica-do y prueba warfarina frente a ximelagatrán (36 mg dosveces al día) en 3.410 pacientes con fibrilación auriculary al menos un factor de riesgo. Los resultados demostra-ron que el ximelagatrán tiene igual efectividad que lawarfarina en la prevención del accidente vascular cere-bral, con una reducción del riesgo absoluto del 0,7 (95%con insuficiencia cardíaca -0,1 - 0,4). Los porcentajesde sangrado fueron similares entre los dos grupos, perola combinación de sangrado menor y mayor fue másbajo con el ximelagatrán (29,8% vs. 25% (p = 0,007).

El SPORTIF V (54) de similar diseño y doble ciego,incluyó 3.992 pacientes y demostró una reducción delriesgo absoluto del 0,7% a favor de la warfarina (p =0,13). Infortunadamente, ximelagatrán se ha asociadocon un aumento de las transaminasas en cerca de 6% delos pacientes, lo cual es transitorio y autolimitado, sinembargo, ha sido suficiente para generar cautela en lasautoridades norteamericanas que, contrario a las euro-peas, han aplazado su aprobación hasta el momento deredactar este capítulo.

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Anticoagulación 67

Anticoagulaciónen enfermedadarterial y venosaAlberto Muñoz Hoyos, MD.

Los medicamentos anticoagulantes son de gran utilidad en el manejo de las enfer-medades vasculares ya que permiten alterar los mecanismos de coagulación con finesterapéuticos, de acuerdo con la patología y las necesidades de cada paciente. Cuandoestos medicamentos se administran y monitorizan en forma apropiada, permiten salvarla vida del paciente o la extremidad. Sin embargo, cuando se utilizan de manera inade-cuada, pueden llevar a complicaciones peligrosas y prolongar la recuperación. Enangiología y cirugía vascular se utilizan para el tratamiento de la enfermedad trombo-embólica, la obstrucción arterial aguda y la cirugía arterial o venosa.

Trombosis venosa profundaLa enfermedad tromboembólica comprende la trombosis venosa profunda de miem-

bros inferiores y el tromboembolismo pulmonar, patologías que se consideran comouna sola, especialmente desde el punto de vista terapéutico. Cuando los pacientes contrombosis venosas proximales extensas son estudiados cuidadosamente con frecuen-cia se halla embolia pulmonar (1).

La incidencia de esta enfermedad es incierta y se presenta principalmente en pacien-tes hospitalizados, con cáncer y en postoperatorio. El tromboembolismo pulmonar esla complicación mas temida y fatal (2); sin embargo, a menudo se olvidan las secuelasnefastas sobre el sistema venoso profundo de miembros inferiores, que llevan al síndro-me postrombótico (3), una enfermedad altamente incapacitante que afecta aproximada-mente al 1% de la población general.

EtiologíaLa estasis sanguínea, las anormalidades de la pared venosa y los cambios en la

solubilidad de la sangre son los principales factores que contribuyen a la trombosisvenosa profunda de miembros inferiores. Estos factores fueron documentados por Virchowen 1856 y se conocen como la tríada.

Los trombos venosos se generan usualmente en estados de flujo venoso alterado yestán compuestos por eritrocitos y fibrina con pocas plaquetas (trombo rojo). La trom-

Anticoagulación en enfermedad arterial y venosa68

bosis comienza generalmente en el bolsillo que formanlas valvas venosas o en sitios de trauma del endotelio.Estos pequeños trombos se lisan rápidamente por la ac-tividad del plasminógeno. Pese a ellos, cuando existe unaumento en la formación de trombos, el sistema fibrino-lítico es insuficiente y se genera una trombosis venosaprofunda. La patogénesis es compleja y multifactorial;se han asociado diversos factores: inmovilización pro-longada, obesidad, edad avanzada, anticonceptivos ora-les, trauma, cirugía, cáncer, insuficiencia cardíaca, en-fermedad cerebrovascular y estados de hipercoagulabi-lidad sanguínea.

Manifestaciones clínicasLa mayoría de pacientes con trombosis venosa pro-

funda se muestran asintomáticos, lo cual dificulta eldiagnóstico. Esto se debe a que la vena comprometida,en los estadios iniciales no está ocluida completamenteo por la extensa red colateral venosa que permite unadecuado flujo, sin ocasionar trastorno en el retorno ve-noso (4). La primera manifestación puede ser un embo-lismo pulmonar (5). Los síntomas clásicos son dolor yedema de la extremidad afectada. El signo de Homans(dolor en la pantorrilla a la dorsiflexión del pie), no esespecífico de esta enfermedad, ya que puede ser produ-cido por otras entidades que clínicamente sonindistinguibles de la trombosis venosa profunda comolinfangitis, insuficiencia venosa crónica, aneurismaspoplíteos, quiste de Baker, hematoma y desgarro mus-cular de la pantorrilla.

La trombosis venosa profunda ocurre con más fre-cuencia en las venas soleares o en las tibiales o peroneras,y se extendiende próximamente a la poplítea, la femoralsuperficial o común, la ilíaca y la vena cava inferior. Enestos casos de extensión proximal se produce un blo-queo importante al drenaje venoso pudiéndose llegar ala flegmasía. En la «flegmasía alba dolens» la extremi-dad se encuentra pálida y edematizada, con buen pulsoy función neurológica conservada. A medida que la en-fermedad y el proceso trombótico progresan, la extremi-dad se torna cianótica y muy edematizada (flegmasíacerúlea dolens) y puede comprometerse la perfusión lle-vando a gangrena venosa.

Diagnóstico Los estudios controlados demuestran con claridad

que los signos clínicos son insuficientes para diagnos-ticar esta enfermedad. Basar el diagnóstico de la trombo-sis venosa profunda sólo en la clínica, equivale a undiagnóstico equivocado en el 50% de los casos, tanfiable como lanzar una moneda al aire (6). Sin embargo,también se sabe que una alta sospecha clínica de trom-bosis venosa profunda tiene una probabilidad del 85%de padecerla ( 7).

En la actualidad se dispone de métodos diagnósticosobjetivos para determinar la presencia o ausencia detrombos en las venas de las extremidades inferiores (8).Antes de iniciar el tratamiento se recomienda siempre con-firmar el diagnóstico por las implicaciones de una tera-péutica que debe prolongarse en el tiempo y con compli-caciones potenciales importantes como el sangrado.

El dímero-D es el examen sanguíneo más confiableen el diagnóstico. Cuando es negativo tiene un alto valorpredictivo negativo si se determina mediante el métodoinmunoenzimático (ELISA).

La flebografía constituye el examen más objetivo yel patrón de oro para diagnosticar la trombosis venosaprofunda. Se pueden demostrar falta de llenamiento,trombos flotantes u obstrucción completa con circu-lación colateral. Su principal limitación es que se tratade un examen invasivo, con riesgo de reaccionesalérgicas al medio de contraste y con la posibilidadde generar trombosis venosa (9).

Con el fin de sobreponerse a estas limitaciones sedesarrollaron los métodos diagnósticos vasculares noinvasivos. La pletismografía de aire de oclusión venosapermite medir la capacitancia venosa máxima y el flujomáximo de salida; por ello es útil en trombosis venosasproximales, especialmente del segmento iliofemoral, aun-que carece de valor en trombosis infrapatelares (10).

El Doppler continuo es un método práctico de diag-nóstico a la cabecera del paciente, especialmente si elcirujano vascular tiene su aparato portátil. Es un métodoindirecto, que no permite la visualización del vaso enestudio; no obstante, un examinador bien entrenado y

Anticoagulación 69

experimentado puede detectar una trombosis oclusivadel segmento poplíteo e iliofemoral. Tiene limitacio-nes en caso de trombosis infrapatelar, duplicación dela vena poplítea, trombos en la vena femoral profundao en trombos flotantes no oclusivos (11).

El duplex scan color utiliza ultrasonido modo B,Doppler pulsado y Doppler color, y permite o3bteneruna imagen e información sobre el flujo sanguíneo detodas las venas de los miembros inferiores. Tambiénpueden evaluarse las venas ilíacas y la cava; sin embar-go en estos segmentos su precisión es menor. Por teneralta fiabilidad en pacientes con sospecha de trombosisvenosa profunda, se está convirtiendo en el patrón deoro (12). El inconveniente que tiene es ser técnico de-pendiente, por lo cual se recomienda que el personalque realiza estos estudios conozca ampliamente la en-fermedad y los diferentes lugares anatómicos donde selocaliza, con el fin de realizar un estudio completo yacertado. Otra ventaja que ofrece es que se puede trans-portar el equipo para evaluar a los pacientes críticos enla unidad de cuidados intensivos.

TratamientoLos objetivos del tratamiento de la trombosis venosa

son prevenir la muerte por embolismo pulmonar, preve-nir la recurrencia, extensión o propagación del trombo yevitar el síndrome postrombótico y la gangrena venosa.Esto debe lograrse al menor costo y con el menor núme-ro de efectos colaterales o complicaciones (13).

El tratamiento estándar de la trombosis venosa y deltromboembolismo pulmonar ha sido la anticoagula-ción con heparina y anticoagulantes orales. Éste esútil en prevenir la muerte por embolismo pulmonar, larecurrencia y la extensión de la enfermedad. Sin em-bargo la efectividad para prevenir el síndrome pos-trombótico es menor, pues a los 15 años el 40% de lospacientes lo sufre y el 25% presenta úlceras.

En los últimos años el advenimiento de los medi-camentos trombolíticos ha facilitado su uso en bús-queda de disminuir las secuelas de obstrucción per-manente de una trombosis venosa no recanalizada oinsuficiencia valvular generada por la recanalización(14,15). Al recanalizar el trombo de manera precoz, se

busca evitar el daño anatómico y funcional de las válvulas yprevenir el trastorno severo sobre la hemodinamia del siste-ma venoso profundo. Antes de instaurar un tratamiento conestos medicamentos, es indispensable valorar el riesgo-be-neficio. La indicación más importante del trombolítico es laflegmasía cerúlea dolens, donde existe riesgo de gangrenavenosa, y la pérdida de la extremidad si no se alivia el síndro-me obstructivo y el síndrome de compartimiento.

Con este mismo criterio de evitar el síndrome postrom-bótico obstructivo por insuficiencia valvular y el manejode la flegmasía, se ha utilizado la cirugía (trombectomíavenosa) (16).

Las heparinas de bajo peso molecular revolucionaronel tratamiento de esta enfermedad (17-19). Actúanpotencializando la inhibición del factor Xa por la antitrom-bina III, teniendo alta afinidad. No inhiben la trombina niprolongan el PTT, motivo por el cual las complicacionespor sangrado son menores. Tienen una vida media máslarga y mayor biodisponibilidad, lo cual facilita el trata-miento pues se puede administrar una dosis diaria subcu-tánea. Por estas ventajas permite que los pacientes puedanmanejarse en forma ambulatoria; esto es posible siempre ycuando el paciente y la familia tengan facilidad para laadministración del medicamento subcutáneo y exista com-promiso de estar en comunicación con el grupo tratante,ante cualquier cambio.

El reposo en cama con las extremidades elevadas seutiliza con el objetivo de disminuir el edema de la extremi-dad afectada. Esto es cierto en pacientes con trombosisproximales, especialmente cuando están comprometidasla ilíaca y la femoral común donde existe la posibilidad deedema severo y flegmasía. En caso de no existir síntomasseveros de edema y dolor es ilógico inmovilizar al pacientesi se sabe que la estasis sanguínea es un factorprotrombótico que más bien puede favorecer la extensiónde la trombosis y un posible embolismo pulmonar. Laambulación precoz es de gran valor en el tratamiento am-bulatorio con heparinas de bajo peso molecular (20). Eluso de soportes elásticos con gradiente de presión es vitalen el manejo del paciente con trombosis venosa profundauna vez se inicia la actividad física, con el objetivo deevitar el edema y, a largo plazo, disminuir la progresión delos estigmas de insuficiencia venosa crónica y síndromepostrombótico (21).

Anticoagulación en enfermedad arterial y venosa70

Esquema de anticoagulación

El tratamiento anticoagulante se inicia con heparinao con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), ajus-tando la dosis para mantener el PTT al doble, preferible-mente en las primeras seis horas. Ésta se mantiene porcinco a siete días. La warfarina se inicia una vez existenniveles anticoagulantes de heparina o de HBPM. Laheparina puede descontinuarse en el día quinto o sextosi el INR ha estado en el rango terapéutico por dos díasconsecutivos. Para embolismo pulmonar masivo o entrombosis iliofemoral severa, se recomienda un períodomás largo de terapia con heparinas, de aproximadamentediez días.

La terapia de anticoagulación oral se continúa por lomenos durante tres meses, para prolongar el tiempo deprotrombina INR a 2,5 (rango de 2 y 3 ). Cuando laanticoagulación oral está contraindicada, el tratamientoindicado son las HBPM o las heparinas no fraccionadaspara prolongar el PTT a un tiempo que corresponde a unnivel terapéutico.

La duración de la terapia continúa siendo individua-lizada, teniendo en cuenta la causa de la trombosisvenosa. Si la causa ya está corregida o no está presente,se puede suspender después de tres meses; sin embargo,cuando es idiopática o existe un trastorno hematológico,ésta se debe mantener por períodos más largos.

Obstrucción arterial aguda

Las principales causas de trombosis arterial agudason el trauma, la trombosis arterial y la embolia. Lasobstrucciones embólicas en el 85% de los casos son deorigen cardíaco asociadas a fibrilación auricular,valvulopatías o trombos murales por cardiopatía isqué-mica (22). Las trombóticas son producidas por aneurismasarteriales o placas ateroscleróticas.

La presentación clínica de una obstrucción arterialaguda oscila entre manifestaciones sutiles a dramáticas,dependiendo del tronco arterial ocluído y el estado de lacirculación colateral. Los síntomas producidos por lainterrupción súbita del flujo sanguíneo pueden producirun cuadro muy variable, dependiendo del órgano afecta-do y la extensión de la circulación colateral. En las extre-

midades los síntomas y signos incluyen las seis P: Pain(en inglés dolor), pulso ausente, palidez, parestesias,poiquilotermia (frialdad) y parálisis. El dolor puede serintenso y es proporcional al grado de isquemia. Lasparestesias sugieren disfunción de nervios sensitivos yprogresan hasta pérdida de la sensibilidad. La palidezdepende del grado de circulación colateral. Entre lascuatro y las seis horas aparecen fenómenos de necrosisdel músculo no perfundido; gradualmente, la extremidadse edematiza y se produce parálisis. Pasadas ocho a docehoras los cambios se hacen irreversibles, y los tejidosmás susceptibles a la isquemia en su orden son: el ner-vioso, el muscular y el esquelético, y los más resistentes,la piel y el hueso.

El diagnóstico se hace por medio de la historia y elexamen clínico. El interrogatorio permite conocer la exis-tencia de claudicación previa, que sugiere trombosisarterial. El examen clínico del corazón permite evaluar elritmo cardíaco y la presencia de soplos (estenosis mitral).La palpación de los pulsos es muy importante para loca-lizar la obstrucción y para evaluar la extremidad contra-lateral para enfermedad arterial. Si están ausentes ambospulsos femorales el diagnóstico es de embolismo a labifurcación aórtica en silla de montar. El electrocardio-grama descarta un infarto de miocardio. La hematuria enel examen de orina hace sospechar embolia a la arteriarenal concomitante. El diagnóstico se confirma con unDoppler de onda continua a la cabecera del paciente, locual permite localizar el sitio de la obstrucción arterial yasí definir el tratamiento lo más pronto posible. Si elgrado de isquemia no es tan severo y hay tiempo paraestudiar al paciente, se lleva al laboratorio vascular, don-de se practica pletismografía arterial, índices y presionessegmentarias, y dúplex scan color. Estos estudios per-miten localizar el lugar, la extensión y la repercusiónhemodinámica de la obstrucción. La arteriografía es útilen pacientes con extremidad viable. El ecocardiogramapermite evaluar la presencia de trombos intracavitarios,valvulopatía, mixoma o infarto de miocardio.

Generalmente, la isquemia aguda por traumatismos ar-teriales secundarios a violencia, accidentes o iatrogenias,requiere tratamiento quirúrgico para reperfundir la extremi-dad en riesgo (23).

Anticoagulación 71

El tratamiento del paciente con obstrucción arterialaguda, depende de la severidad de la isquemia, el tiempotranscurrido y la etiología (trombosis o embolia arterial).La severidad de la isquemia de la pierna depende deltiempo y del grado de desarrollo de la circulación cola-teral. Existen tres posibilidades en cuanto al estado de laextremidad: isquemia mínima, moderada o avanzada.

Los pacientes con isquemia mínima (extremidad via-ble) son aquellos en quienes existe buena sensibilidad ymotilidad de la extremidad, la cual presenta dolor, espe-cialmente con la marcha y no en reposo; hay frialdad,palidez y disminución del llenado capilar, al compararlacon la extremidad contralateral. El tratamiento en estospacientes depende de la causa de la obstrucción y de lascondiciones clínicas del paciente. Si el paciente está enbuenas condiciones clínicas el tratamiento ideal es latrombectomía, especialmente si es embólica. El empleodel catéter de Fogarty para realizar embolectomía, ha re-ducido la mortalidad y la incidencia de amputación enun alto porcentaje (24).

Si la causa de la obstrucción es trombosis sobre unterreno aterosclerótico crónico, el tratamiento indicadoes la derivación con un puente arterial. En estos pacien-tes con isquemia y extremidad viable también se puedeconsiderar la trombólisis dirigida con catéter intra-arterial,sobre todo en pacientes con duración de la oclusiónmenor a catorce días, de alto riesgo o quienes tienen otraenfermedad crítica (25, 26).

Otra modalidad terapéutica es la anticoagulaciónplena con heparina, y según su evolución la cirugíaarterial o la trombólisis se difieren o nunca se requierenen casos de estabilización de la extremidad y de lasintomatología. La principal utilidad de la heparinaconsiste en prevenir la extensión de la trombosis mien-tras se opera al paciente y/o prevenir la retrombosis enel postoperatorio (27). El esquema de anticoagulaciónes igual al expuesto en el tratamiento de la trombosisvenosa profunda.

De otra parte, la isquemia moderada (extremidad ame-nazada) se manifiesta por dolor severo de reposo y algode disfunción del sensorio, pero no hay necrosis delmúsculo. Estos pacientes deben ser preparados inme-diatamente para tratamiento quirúrgico.

El paciente con isquemia avanzada (extremidad conisquemia irreversible) es aquel en quien ya el dañoisquémico está instaurado y es irreversible, hay frialdadsevera, lividez cadavérica, ausencia de sensibilidad, rigi-dez motora y sin motilidad. En estos pacientes el únicotratamiento posible es la amputación y por ningún moti-vo se debe intentar la reperfusión.

El pronóstico de la obstrucción arterial aguda depen-de del estado de isquemia en que se encuentre la extre-midad y de la patología de base. Las trombosis arterialestienden a tener un mejor pronóstico que las embolias,pues estas últimas generalmente se asocian a infarto demiocardio o enfermedad cardíaca severa.

Cirugía arterial

La anticoagulación se utiliza en cirugía vascular paraprevenir la formación de trombos en los vasos sanguí-neos durante y después del pinzamiento. Generalmente,se utilizan dosis entre 100 a 200 unidades de heparinapor kilogramo en bolo endovenoso, unos minutos antesde pinzar una arteria o vena. Las prótesis vasculares pre-sentan trombosis si entran en contacto con la sangreantes de administrar heparina. Se deben administrar do-sis adicionales si el período de pinzamiento del vaso seprolonga,de acuerdo con el resultado de la medición deltiempo activado de coagulación. Una vez se realiza lahemostasis y se restituye el flujo sanguíneo tras retirar lapinza arterial o venosa, se puede revertir la heparina consulfato de protamina. En pacientes con riesgo de trom-bosis del injerto arterial o siempre después de una re-construcción venosa, se debe anticoagular con heparinaen el postoperatorio y luego con warfarina, durante eltiempo que sea necesario.

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Anticoagulación 73

Síndrome dehipercoagulabilidadEnrique Pedraza Mesa, MD.

Evaluación y manejo

Definición

Se conoce como pacientes trombofílicos a aquel grupo de personas en quienes seobserva un aumento en el riesgo de trombosis, lo cual también recibe el nombre deestado hipercoagulable. Los responsables de ambas situaciones son los déficits demuchas proteínas de la sangre y defectos en la función plaquetaria. Entre los defectoshereditarios de proteínas sanguíneas que llevan a trombosis están la deficiencia deantitrombina III, las proteínas S y C de la coagulación, el cofactor II de la heparina, ladeficiencia del plasminógeno, la resistencia a la proteína C activada /factor V de Leideny otras mutaciones del factor V, la mutación G20210A de la protrombina, defectos delsistema fibrinolítico y disfibrinogenemia, síndrome de la plaqueta pegajosa, entre otros.También hay defectos adquiridos de las proteínas sanguíneas y de la función plaquetariaque se asocian con trombosis, incluyendo defectos adquiridos de la proteína C, laproteína S o la antitrombina, resistencia adquirida a la proteína C activada y otros. Estosdefectos se conocen como trombofilias adquiridas, de las cuales la más común es elsíndrome antifosfolípido trombótico. Los defectos adquiridos de las proteínas de lasangre que llevan a trombosis son tan comunes como las formas hereditarias (1).

Desórdenes trombofílicos hereditarios y adquiridos

Desórdenes hereditarios

- Resistencia a la proteína C activada.

- Mutación del factor V de Leiden.

- Mutación del factor V de Cambridge.

- Factor V de Hong Kong.

- Mutación del factor V HR2.

- Deficiencia del factor XII (enfermedad de Hageman).

- Disfibrinogenemia.

- Hiperhomocisteinemia.

Síndrome de hipercoagulabilidad74

- Defectos plaquetarios.

- Defecto de Wein-Penzing.

- Síndrome de la plaqueta pegajosa.

Desórdenes hereditarios y adquiridos

- Deficiencia de antitrombina.

- Deficiencia del cofactor II de la heparina.

- Deficiencia de proteína S.

- Deficiencia de proteína C.

- Deficiencia de plasminógeno.

- Otros defectos del sistema fibrinolítico.

Desórdenes adquiridos

- Anticuerpos antifosfolípido.

- Anticuerpos anticardiolipina.

- Anticoagulante lúpico.

- Subgrupo de anticuerpos antifosfolípido.

- Síndromes mieloproliferativos.

- Síndrome de Trousseau (3).

EvoluciónAntes de 1993 las causas de trombofilia se detecta-

ban en un relativo bajo porcentaje de pacientes con cua-dros tromboembólicos. Se detectaban defectos heredi-tarios en tan sólo 55% a 15% de los pacientes. Éstos seconfinaban básicamente a deficiencias de antitrombinaIII, proteína C y proteína S. En la actualidad, el estadohipercoagulable se ha convertido en un área de graninterés debido a dos mutaciones protrombóticasprevalentes en la población caucásica: el factor V-Arg506Gln o factor V de Leiden, y la mutación G20210Ade la protrombina. Las mutaciones del factor V de Leidenresultan en resistencia a la proteína C activada. Losheterocigotos con la mutación G20210A de la protrom-bina, tienen medidas de actividad y el antígeno de laprotrombina elevados en alrededor de un 30% en com-paración con individuos normales. Estudios recientesdemuestran, además, que los niveles de homocisteínasérica elevados constituyen un factor de riesgo para trom-bosis arterial y venosa (1).

Estas anormalidades acompañadas de la presenciade marcadores del síndrome antifosfolípido (sea el rela-cionado con anticoagulante lúpico o los títulos deanticuerpos anticardiolipina elevados), pueden identifi-carse en un porcentaje sustancial de pacientes que pre-senten un primer episodio de tromboembolismoidiopático, en ausencia de otros factores de riesgo comocirugía, inmovilización o malignidad. Sin embargo, aexcepción del síndrome antifosfolípido, aún no es abso-lutamente claro de qué manera el manejo de los pacien-tes con trombofilia heredada debe ser diferente de aquelque se presenta en pacientes sin este tipo de defectos. Elénfasis de esta discusión se dirigirá a la pregunta dequién debe ser investigado para trombofilia hereditaria ylas implicaciones del resultado de esta investigación enel manejo del paciente (5).

Alrededor del 12% al 20% de pacientes caucásicosno seleccionados con diagnóstico reciente de trombo-sis venosa profunda idiopática, serán heterocigotos po-sitivos para la mutación del factor V de Leiden, y 6%serán heterocigotos para la mutación G20210A de laprotrombina. La identificación de cada uno de estos diag-nósticos dentro del cuadro de trombosis aguda no alte-rará su esquema de anticoagulación inicial. De manerasimilar, el manejo inicial de pacientes trombofílicos conel diagnóstico de cualquiera de las otras causas menoscomunes de trombofilia como la deficiencia de anti-trombina III, proteína C o S, es generalmente idéntico alde pacientes sin estos defectos. Además, el diagnósti-co puede ser erróneo dentro del contexto del cuadroagudo. De esta manera, se puede argüir que es muypoco lo que se puede ganar realizando una evaluacióninmediata en búsqueda de una trombofilia heredadacuando los pacientes se presentan con su primer epi-sodio trombótico (2).

TratamientoEl tratamiento estándar para pacientes con trombosis

venosa profunda y embolia pulmonar típicamente inclu-ye anticoagulación por un período de 3 a 6 meses utili-zando warfarina a un radio internacional normalizado (INR)entre 2 y 3. Sin embargo, Prandoni y colaboradores en-contraron que la incidencia de trombosis venosa recu-rrente una vez suspendido el tratamiento en pacientes

Anticoagulación 75

que debutaron con trombosis venosa profunda, es de24,8% a 5 años y de 30,3% a 8 años. Es mucho menosfrecuente que haya recurrencia cuando el evento inicialse asoció a cirugía o trauma. Se ha demostrado que lospacientes aleatorizados a recibir sólo tres meses de anti-coagulación, tienen un riesgo de recurrencia mayor (27%por paciente año). Los pacientes aleatorizados a conti-nuar la warfarina, experimentan un riesgo de reduccióndel 95% de una eventual recurrencia. La búsqueda dedefectos protrombóticos podría ser de clara ayuda si seidentificaran pacientes particularmente más susceptiblesa recurrir, que fueran candidatos para tratamiento profi-láctico antitrombótico a largo plazo. Infortunadamente,en este momento la información alrededor de si los pa-cientes que hacen un primer episodio de trombosis venosaprofunda y tienen déficit de factor V de Leiden o muta-ción G20210A de la protrombina tienen mayor riesgoque pacientes similares sin este tipo de alteraciones, aúnes conflictiva (Tabla 1). En otras circunstancias clínicascomo la trombosis arterial en la cual la información esambigua, también es difícil establecer si el grupo depacientes con trombofilia heredada es objeto de mayorriesgo. El significado de un diagnóstico positivo puedeinterpretarse de forma inapropiada como indicación deanticoagulación indefinida sin tener en cuenta el riesgoque se asumirá en relación al riesgo siempre presente decomplicaciones relacionadas con riesgo de sangrado.La mejor conducta sería entonces tener un juicio clínicomuy cauto y abstenerse de investigar para trombofiliaheredada a la mayoría de pacientes que solamente tienentrombosis arterial (7).

Sin embargo, hay algunos argumentos a favor de eva-luar el origen de las trombofilias heredadas. Éstos inclu-

yen el hecho de entender la patogénesis de la trombosisvenosa profunda o las embolias pulmonares, tanto parael paciente como para el médico tratante, en caso de quese haya identificado un defecto protrombótico, descu-brimiento que puede beneficiar a la familia del pacientecon el fin de llevar a un diagnóstico a otros miembrosafectados. Este conocimiento ayuda también a centrar laatención del tratamiento en medidas profilácticasantitrombóticas durante períodos de tiempo de mayorriesgo de trombosis como inmovilización y cirugía, ade-más del riesgo relevante que tienen las mujeres que con-sumen anticonceptivos orales o se encuentran embara-zadas (4 a 8 veces más). Las mujeres ven incrementadoel riesgo de trombosis en asociación a reemplazo hor-monal y tamoxifén. En pacientes ancianos, por otra partesaludables, con trombosis venosa profunda, el hecho deidentificar un defecto protrombótico heredado, ayuda amitigar la angustia relacionada con una enfermedad ma-ligna oculta como causa de la trombosis y a evitar lagran cantidad de costosos estudios que normalmente sesolicitan para buscarla (1).

Puede entonces decirse que se está frente a la parado-ja de ser capaces de diagnosticar defectos protrombóti-cos en un número cada vez mayor de pacientes conenfermedad trombótica, pero no se sabe cómo este diag-nóstico puede influenciar en su cuidado. Debido a queuna evaluación de laboratorio completa para trombofiliaes costosa, el médico debe basarse en la historia perso-nal y familiar del paciente además de la evaluación clíni-ca antes de solicitarlos. A razón de lo incierto del diag-nóstico clínico, es esencial verificar los eventostrombóticos documentándolos por medio de exámenesobjetivos. Las causas adquiridas de hipercoagulabilidad

CARACTERIZACIÓN DE PACIENTES CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO: «FUERTE» O«DÉBILMENTE» TROMBOFÍLICOS (3)Tabla 1

HISTORIA CLÍNICA «DÉBILMENTE» «FUERTEMENTE»

Edad de presentación <50 - +Trombosis recurrente - +Historia familiar + - +

Síndrome de hipercoagulabilidad76

incluyen cirugía mayor, enfermedad maligna concomi-tante, lupus eritematoso sistémico o enfermedadesmieloproliferativas. No se ha identificado la coexistenciade trombofilia heredada con una frecuencia mayor enpacientes trombóticos con estas enfermedades, compa-rados con controles, y por esta razón, no se recomiendaestudiar a estos pacientes como una rutina. Esta obser-vación contrasta con el tromboembolismo venoso aso-ciado al uso de anticonceptivos orales, el embarazo y elpuerperio, frecuentemente desencadenado en mujerescon trombofilia heredada (4-6).

Basados en la historia trombótica del paciente, es degran ayuda caracterizar a los enfermos como «fuerte» o«débilmente» trombofílicos como una ayuda para reali-zar la evaluación de laboratorio (Tablas 1 y 2 ). Se deno-minan «fuertemente» trombofílicos si han presentadosu primer evento trombótico antes de los 50 años, tienenuna historia de episodios recurrentes de trombosis o tie-nen miembros de su familia en primer grado con eventostromboembólicos documentados antes de la edad de 50años. Si uno o más de estos hallazgos se encuentrapresente, es apropiado realizar una evaluación completapara trombofilia heredada incluyendo exámenes para lamutación del factor V de Leiden y la mutación G20210A

de la protrombina. La evaluación de una posible muta-ción del factor V de Leiden se sospecha con mayor fre-cuencia por medio de una prueba para resistencia a laproteína C activada y si ésta es positiva, se confirman losresultados por medio de un análisis genético.

Los pacientes fuertemente trombofílicos también de-ben realizar exámenes para la deficiencia de antitrombinaIII, proteína C y proteína S. Estas tres anormalidades de-ben diagnosticarse utilizando exámenes funcionales es-pecíficos. En el caso de las trombosis agudas, los nive-les de antitrombina III, proteína C y S de la coagulaciónpueden estar bajos, haciendo difícil el posible diagnós-tico de trombofilia heredada. Adicionalmente, los nive-les de antitrombina III pueden reducirse en el caso detratamientos con heparina y lo mismo pasa con las pro-teínas S y C de la coagulación en los pacientes quereciben warfarina. Los exámenes que se soliciten paraevaluar estas tres deficiencias deben realizarse por lomenos dos semanas después de haber terminado el tra-tamiento de anticoagulación. Se considera pacientes«débilmente» trombofílicos a individuos con 50 o másaños de edad que presentan un primer episodio de trom-bosis idiopática en ausencia de una historia familiar po-sitiva. En el grupo de edad situado alrededor de los 60

MANEJO DE PACIENTES CON DEFECTOS PROTROMBÓTICOS (3)Tabla 2CLASIFICACIÓN DEL RIESGO MANEJO

Alto riesgoDos o más eventos espontáneos Anticoagulación indefinidaUn evento espontáneo que puso en riesgo la vida(TEP, cerebral, mesentérico, trombosis venosaportal).

Un evento espontáneo en asociación con anticuerposantifosfolípido, deficiencia de antitrombina III omás de un defecto genético.

Riesgo moderadoUn evento con un estímulo provocador conocido Profilaxis vigorosa en situación de alto riesgo

Asintomático

Anticoagulación 77

años, los pacientes con un primer episodio de trombosisidiopática tienen 26% de la mutación del factor V deLeiden; por ello, es razonable solicitar este examen y el dela mutación G20210A.

Por otra parte, la posibilidad de un déficit de antitrom-bina III, proteína C o S de la coagulación es tan bajo enesta población (menor del 5%) que estos análisis pue-den omitirse.

Los dos grupos deben realizar exámenes para el sín-drome antifosfolípido trombosis y para hiperhomocis-teinemia (más de 15 micromoles por litro). También esapropiado investigar para estas dos entidades a los pa-cientes con trombosis arterial inexplicada. Es posiblehacer exámenes en búsqueda de pacientes homocigotospara la variante genética común que codifica la formalábil de la metilenetetrahidrofolato reductasa, que se aso-cian con hiperhomocisteinemia. Los estudios, sin em-bargo, demuestran que esta variante genética no tiene unriesgo protrombótico o contiene un bajo riesgo relativo yes mas fácil medir rápidamente los niveles de homocis-teína plasmática. Por ello no es recomendable estudiaresta anormalidad genética (1-3).

Hay otro número de defectos de la coagulación im-plicados como factores de riesgo de trombosis venosa.En el estudio de trombofilia de Leiden (LETS), el 25% depacientes con un primer episodio de trombosis venosa yel 11% de los controles sanos, tuvieron un nivel de acti-vidad del factor VIII coagulante (VIII:C) de más del 150%de lo normal. Un nivel de VIII:C mayor al 50% confiere unincremento de 4,8 veces del riesgo de trombosis venosacomparado con el riesgo que tienen individuos con unnivel de actividad de VIII:C de alrededor del 100%. El tipode grupo sanguíneo ABO y los niveles de factor de VonWillebrand también fueron evaluados como factores deriesgo de trombosis, pero sólo por el hecho de ser deter-minantes de VIII:C. Los niveles elevados de VIII:C enestos estudios no estuvieron asociados con elevacionesde reactantes de fase aguda. No obstante, los mecanis-mos responsables de la elevación de los niveles de VIII:Ctodavía deben aclararse.

Hay información reciente de un incremento signifi-cativo en el riesgo de trombosis venosa en asociacióncon una sensibilidad reducida de la proteína C activada

(APC) o el polimorfismo A4070G en el gen del factor Ven ausencia de la mutación del factor V de Leiden. Sinembargo, ya que la mutación del factor V de Leiden es eldefecto clave responsable de la resistencia a la proteínaC activada, es recomendable que los exámenes de labo-ratorio para determinar este defecto se realicen por mediode una prueba de coagulación sensible y específica oyendo directamente a un estudio genético de la muta-ción. También existe información acerca de que poseerel polimorfismo del factor XIII –Val34Leu protege contrala trombosis venosa profunda.

Con respecto al manejo, generalmente se recomiendaque los pacientes asintomáticos con trombofilia heredi-taria identificada a través de estudios familiares, no reci-ban anticoagulación oral crónica. Sin embargo, debenrecibir consejería en relación con el diagnóstico, la ne-cesidad de profilaxis durante situaciones de alto riesgo ylos síntomas que requieran atención médica inmediata.Como no hay trabajos controlados que especifiquen laduración del tratamiento anticoagulante en las trombofiliasheredadas, debe medirse el tratamiento en cada pacientede acuerdo con su caso.

En pacientes con un primer evento trombótico dentrodel contexto de un factor de riesgo transitorio, se debedescontinuar la anticoagulación después de 3 a 6 mesessi el factor desencadenante ya no está presente.

Los pacientes con tromboembolismo venoso, en au-sencia de factores de riesgo, deben ser tratados duranteseis meses.

Los criterios para anticoagulación indefinida inclu-yen un sólo evento trombótico idiopático en presenciade más de un defecto genético (por ejemplo homocigotopara el factor V de Leiden, heterocigosidad combinadapara factor V de Leiden y mutación G20210A de la pro-trombina, etc.), una trombosis inicial que ponga en ries-go la vida (por ejemplo embolismo pulmonar masivo,cerebral, mesentérico, portal o trombosis venosa hepáti-ca) y dos o más episodios espontáneos de trombosis. Esincierto cuáles pacientes con más de un solo defectogenético requieren anticoagulación indefinida despuésde un primer episodio espontáneo de trombosis venosa.Muchos clínicos expertos en esta área recomiendan an-ticoagulación indefinida para pacientes heterocigotos

Síndrome de hipercoagulabilidad78

con deficiencia de antitrombina III debido a que aparen-temente tienen más tendencia a recurrir que otros pa-cientes con otros defectos heredados simples. Algunosincluso recomiendan este manejo para pacientesheterocigotos para deficiencias de la proteína S y C de lacoagulación (12-14).

A pesar de que la anticoagulación oral prolongadamanteniendo el INR entre 2 y 3 es altamente efectiva paraprevenir las recurrencias trombóticas, su beneficio estáparcialmente opacado por el incremento en el riesgo desangrado que se aumenta durante su uso y que puedellegar a ser fatal. Los pacientes con trombofilia heredaday un primer episodio de trombosis venosa idiopática,deben recibir asesoría acerca de la magnitud aproximadadel riesgo de recurrencia así como de las complicacio-nes hemorrágicas asociadas con el tratamiento crónicocon warfarina (14, 15).

Teniendo en cuenta la información anterior alrededorde los beneficios y riesgos globales de la anticoagula-ción indefinida en pacientes con dos o más episodiosde tromboembolismo venoso, los pacientes bien infor-mados pueden convertirse en participantes activos en elproceso de toma de decisiones con sus médicos tratan-tes (12-15).

Menos del 10% de los pacientes fuertementetrombofílicos y 1% a 2% de los débilmente trombofílicos,pueden tener hallazgos de múltiples defectos genéticos.Con seguridad en el curso del tiempo serán detectadosotros defectos genéticos o nuevas mutaciones, lo cualayudará a identificar cada vez mejor un porcentaje mayorde pacientes con defectos genéticos múltiples que per-tenecerán al grupo de pacientes con mayor riesgo derecurrencias (10).

En el momento hay varios trabajos clínicos aleatoriosen marcha que estudian pacientes con tromboembolis-mo idiopático, para determinar la eficacia de la anticoa-gulación oral con warfarina a dosis que mantengan elINR entre 1,5 y 2 (baja intensidad). La hipótesis queeste régimen defiende es que provee una protecciónantitrombótica significativa con complicaciones he-morrágicas mayores menos frecuentes. Si esto es asíofrecerá un mayor beneficio que el que ofrece hoy laanticoagulación oral convencional. Es muy importante

asegurarse de que las conclusiones de este tipo detrabajos (PREVENT en los Estados Unidos y ELATE enCanadá) serán aplicables a la población con trombofiliaheredada de alto riesgo a la que se ha hecho referencia,y que la eficacia de los esquemas de anticoagulaciónde baja intensidad no se encuentre reducida en estosindividuos (9, 10).

Síndrome antifosfolípidoLos síndromes antifosfolípido trombosis incluyen no

sólo el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerposanticardiolipina (ACLA) sino los más recientemente re-conocidos «subgrupos» de anticuerpos antifosfolípido(anticuerpos contra la B2 glicoproteína 1 y anticuerposcontra fosfatidil serina, fosfatidiletanolamina,fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina yantianexina V), todos incluidos en el síndromeantifosfolípido trombosis. El síndrome antifosfolípido esel más común de los defectos de proteínas asociadoscon trombosis arterial y venosa. Los eventos trombóticosy trombo-oclusivos asociados con estos anticuerpos,incluyen trombosis del sistema venoso y arterial, trom-bosis de arterias coronarias, trombosis cerebro-vascular,ataques de isquemia cerebral transitoria, trombosisvascular retiniana y trombosis vascular placentaria (lle-vando a un síndrome de abortos a repetición); estosanticuerpos tambien pueden estar relacionados con otrossíndromes clínicos (7).

El síndrome antifosfolípido consiste en diferentessíndromes clínicos muy relacionados entre sí que fre-cuentemente son discordantes con respecto al tipo deanticuerpos antifosfolípido encontrados. Estos síndromesson: 1. Síndrome AL (anticoagulante lúpico) trombosis,2. Síndrome ACLA (anticuerpos anticardiolipina), y 3.Trombosis asociada con subgrupos de anticuerposantifosfolípido. Existe poca correlación entre los pacien-tes con trombosis dependiente del tipo ACLA y los pa-cientes con trombosis; y fuerte, pero una vez más corre-lación no concordante entre los pacientes con trombo-sis dependiente de ACLA y aquellos con anticuerposcontra B-2GP-1 o anticuerpos contra fosfatidil serina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidil inositol,anexina V y fosfatidilcolina. Aunque hay similitudes, aveces existen diferencias clínicas, bioquímicas y de la-

Anticoagulación 79

boratorio, particularmente relacionadas con la prevalen-cia, la etiología, los posibles mecanismos de trombosis,las presentaciones clínicas, el diagnóstico yocasionalemente el manejo. El síndrome antifosfolípidotrombosis ACLA es mucho mas común que el síndromeantifosfolípido LA trombosis, en un radio aproximado de5 a 1. Todos estos síndromes pueden estar asociadoscon trombosis arterial y venosa, abortos recurrentes ytrombocitopenia, en orden de prevalencia descendente;sin embargo, el síndrome anticardiolipina se asocia máscomúnmente tanto con trombosis arterial como venosaincluyendo la típica trombosis venosa profunda y laembolia pulmonar, enfermedad coronaria prematura, en-fermedad cerebrovascular prematura (incluyendo ataquesde isquemia cerebral transitoria, síndrome de pequeñosvasos y accidente cerebrovascular trombótico) y enfer-medad arterial y veno-oclusiva retiniana. Aunque algu-nas veces el LA se asocia con enfermedad arterial, sepresenta más comúnmente con trombosis venosa con osin embolia pulmonar. Los pacientes con síndromeanticardiolipina trombosis desarrollan tipos máspredecibles de trombosis que los pacientes con síndro-me LA, y el manejo de los problemas trombóticos puedeser un poco diferente en los dos síndromes. Los pacien-tes con trombosis relacionada con anticuerpos contraB-2-GP-1 o anticuerpos antifosfatidil serina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol,anexina V o fosfatidilcolina tienden a parecerse máscercanamente a los pacientes con ACLA que los pa-cientes con síndrome LA asociado. Los anticuerposantianexina V son el «nuevo» subgrupo de anticuerposantifosfolípido asociados con trombosis arterial y venosa.La anexina V, una proteína unida a los fosfolípidos, es uncomponente vascular importante, y los anticuerpos diri-gidos directamente contra ella parecen lesionar elendotelio y su función llevando a las tendenciastrombóticas asociadas (7).

Aunque todos estos síndromes antifosfolípido trom-bosis pueden verse asociados con el lupus eritematososistémico, otros desórdenes autoinmunes o enfermeda-des del tejido conectivo y otras condiciones médicasseleccionadas, como los linfomas, están vinculados consu desarrollo. La mayoría de individuos (aproximada-mente el 90%) desarrolla síndrome antifosfolípido sien-

do previamente sanos sin ninguna otra condicióncomórbida previa. Estos pacientes se clasifican comosíndromes antifosfolípido primarios mientras que losotros, configurarían el grupo de los secundarios. Estadistinción es significativa debido a que los enfermoscon síndrome antifosfolípido secundario tienen general-mente anticuerpos heterogéneos que reaccionan con unavariedad de fosfolípido, incluyendo anticardiolipina, LAtests o anticuerpos contra B-2-GP-1, fosfatidilserina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilgliceridol, fosfatidilino-sitol, anexin V o fosfatidilcolina y dan falsos resultadospositivos para sífilis, mientras que los pacientes consíndrome antifosfolípido trombosis tienen más común-mente reacciones homogéneas con los anticuerpos yson reactivos sólo con una proteína particular defosfolípido (17-20).

El síndrome antifosfolípido trombosis asociado conanticardiolipina o subgrupos de anticuerpos, puede di-vidirse en uno de seis subgrupos. El síndrome tipo Icomprende pacientes con trombosis venosa profunda yembolia pulmonar; el síndrome tipo II comprende pa-cientes con trombosis de arterias coronarias o arteriasperiféricas (incluyendo la arteria aorta y la carótida); elsíndrome tipo III comprende pacientes con trombosisretiniana o cerebrovascular (intracraneal); el síndrometipo IV incluye pacientes con una mezcla de los tressíndromes anteriores. El síndrome tipo V incluye las pa-cientes con síndrome de abortos a repetición y el síndro-me tipo VI incluye pacientes con síndrome antifosfolípidosin ninguna manifestación clínica, incluyendo trombo-sis. Existe una pequeña sobreposición (menos del 10%)entre estos subtipos y los pacientes usualmente puedenser incluidos con facilidad en uno de estos subgrupos.

Los tipos de síndrome antifosfolípido trombosis aso-ciados con ACLA se resumen en la tabla 3.

Aunque parece no existir correlación entre el tipo ytítulo de ACLA y el tipo de síndrome, la subclasificaciónde trombosis y pacientes con ACLA en estos subgruposes importante desde el punto de vista terapéutico.

Los pacientes del subgrupo tipo I se manejan conheparina de bajo peso molecular por vía subcutánea. Siel paciente permanece libre de trombosis por 6 a 12meses, o si la osteoporosis entra en consideración, la

Síndrome de hipercoagulabilidad80

SÍNDROMES TROMBÓTICOS ASOCIADOS CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOTabla 3

heparina puede sustituirse por clopidogrel. Los pacien-tes tipo II también son mejor tratados con dosis bajas deheparina porcina o HBPM (aproximadamente 5.000 uni-dades vía subcutánea cada doce horas); una vez se en-cuentren estables a un plazo considerable el uso declopidogrel puede ser una alternativa. Los pacientes deltipo III o aquellos con enfermedad cerebrovascular oenfermedad vascular de la retina, deben ser tratados condosis fijas de heparina de bajo peso molecular másclopidogrel para las trombosis intracraneanas o de vasoscerebrales o AIT. La estabilidad a largo plazo tambiénpermite suspender la heparina y continuar clopidogrel.Una dosis de 75 mg/día de clopidogrel es usualmenteeficaz para la trombosis de los vasos retinianos; en casode falla terapéutica, debe agregarse al clopidogrel heparinade bajo peso molecular. El tratamiento para los pacientesdel tipo IV depende de los tipos de trombosis y su loca-lización. Los pacientes con el tipo V son mejor tratadossi en el momento de la preconcepción se inician dosisbajas de ácido acetilsalicílico (81 mg/día), y tan prontoel embarazo sea un hecho se usan dosis fijas de heparinade origen porcino (5.000 U subcutáneo cada doce ho-ras). Los dos medicamentos deben ser utilizados hasta el

parto a término. Las pacientes con síndrome tipo V usual-mente suspenden la heparina después del parto y conti-núan con ácido acetilsalicílico a largo plazo. Esta deci-sión es empírica y está basada más que todo en impedirla aparición de otras manifestaciones trombóticas me-nores. No hay guías disponibles para saber cuál es elmejor tratamiento para estas pacientes después del par-to ya que la mayoría no desarrollará una trombosis noplacentaria (22).

Obviamente, los pacientes con trombosis y ACLArequieren terapia antitrombótica a largo plazo y el trata-miento sólo podrá interrumpirse si el ACLA estápersistentemente ausente por lo menos seis meses antesde considerar la interrupción del tratamiento antitrombó-tico. Usualmente, cuando los anticuerpos son negativosdesde hace mas de seis meses, el terapeuta informa de-tenidamente al paciente los riesgos y beneficios de sus-pender el tratamiento y sugiere a los pacientes tomarácido acetil salicílico a bajas dosis (81 mg) o clopidogrela largo plazo, dependiendo de la severidad del episodiotrombótico inicial. En pacientes que vayan a recibirheparina de bajo peso molecular a largo plazo se deberealizar un densitometría ósea al inicio del tratamiento y

Síndrome tipo ITrombosis venosa profunda con o sin emboliapulmonar

Síndrome tipo IITrombosis de arterias coronariasTrombosis de arterias periféricasTrombosis aórticaTrombosis carotídea

Síndrome tipo IIITrombosis de arteria retinianaTrombosis de vena retinianaTrombosis cerebrovascularAtaque isquémico cerebral transitorio

Síndrome tipo IVMezclas de los tipos I, II y III (raro)

Síndrome tipo V (síndrome de abortos a repetición)Trombosis vascular placentariaPérdida fetal común en el primer semestrePérdida fetal en el segundo o tercer trimestreTrombocitopenia materna (infrecuente)

Síndrome tipo VIAnticuerpos antifosfolípido sin manifestacionesclínicas aparentes

Anticoagulación 81

sobre el riesgo de desarrollar trombocitopenia durante eltratamiento, alopecia moderada, reacciones alérgicas mo-deradas, osteoporosis, transaminemia benigna (5% a10%) y desarrollo de eosinofilia benigna. Deben sermonitorizados con niveles semanales de heparina (mé-todo anti Xa) y hemograma mensual con recuento deplaquetas (23).

Debido a que la mayoría de pacientes con síndromeantifosfolípido fallan al tratamiento con warfarina, losmédicos deben sospechar un síndrome antifosfolípidoen todos los pacientes que recurren durante un trata-miento adecuadamente administrado con warfarina.

Los esquemas terapéuticos sugeridos pueden ser eva-luados en la tabla 4.

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ESQUEMAS ANTITROMBÓTICOS RECOMENDADOS PARA LOS SÍNDROMES DE TROMBOSISASOCIADOS CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO (24, 25)Tabla 4

Síndrome tipo ITratamiento agudo con heparina /heparina de bajo peso molecular, seguido por uso a largo plazo de heparinaporcina subcutánea /heparina de bajo peso molecular. Clopidogrel a largo plazo si está estable.

Síndrome tipo IITratamiento agudo con heparina /heparina de bajo peso molecular seguido por uso a largo plazo de heparinaporcina/heparina de bajo peso molecular.Clopidogrel a largo plazo si está estable.

Síndrome tipo IIICerebrovascular. Clopidogrel a largo plazo más heparina porcina subcutánea/heparina de bajo peso molecular.

Síndrome tipo IVEl tratamiento depende de los sitios y tipos de trombosis, de acuerdo con las recomendaciones anteriores.

Síndrome tipo V. Síndrome de abortos a repetición.Ácido acetil-salicílico a bajas dosis (81 mg/día) antes de la concepción, adicionando dosis fijas de heparinade origen porcino a bajas dosis: 5.000 U subcutáneas cada doce horas inmediatamente después de la concepción.

Síndrome tipo VINo hay indicaciones claras de tratamiento antitrombótico.

El tratamiento antitrombótico no debe suspenderse a menos que los títulos de ACLA estén ausentes en los cuatroa seis meses anteriores.

Síndrome de hipercoagulabilidad82

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Anticoagulación 83

Manejo de lasobreanticoagulación y elsangrado en pacientesanticoaguladosFernán Mendoza Beltrán, MD.

IntroducciónLos cumarínicos, o antagonistas de la vitamina K, han sido la principal terapia anticoa-

gulante por más de cincuenta años. Sus beneficios fueron definidos por estudios clínicosrealizados en prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso, en la pre-vención del embolismo sistémico en pacientes con válvulas protésicas y fibrilación auri-cular, para la prevención primaria del infarto agudo del miocardio en pacientes de géneromasculino de alto riesgo y para la prevención de infarto recurrente, la enfermedad cerebro-vascular o la muerte en pacientes con infarto agudo del miocardio (1-3).

Estos medicamentos tienen una ventana terapéutica estrecha y entre pacientes sepresenta una considerable variabilidad en respuesta a una dosis determinada, pues hayinteracción con fármacos y alimentos; el control del laboratorio puede ser difícil deestandarizar y existen problemas en dosificación como resultado de la no adherencia altratamiento o por dificultades en la comunicación entre el paciente y el médico (1-3).

El problema inherente a la terapia anticoagulante es el riesgo de hemorragia. Laincidencia anual de hemorragia mayor (usualmente definida como hemorragia intracranealo hemorragia que causa muerte o necesita transfusión u hospitalización), está en elrango de 1,2 y 7 episodios por 100 pacientes en diferentes estudios de cohortes. Enestudios clínicos con poblaciones de pacientes seleccionadas, este rango está ente 0,5y 4,2 por 100 pacientes.

Los episodios de sangrado menor que no tienen consecuencias ni costos, tienen unaincidencia anual de 2 a 24 episodios por 100 pacientes (1-3,16).

Eventos adversos asociados a la sobreanticoagulaciónDentro de estos eventos adversos se encuentran las hemorragias. Fihn y colaborado-

res (4) propusieron las siguientes tres categorías para clasificar el sangrado: menor(reportado pero no requiere pruebas adicionales, remisión o visitas), mayor (requiere

Manejo de la sobreanticoagulación y el sangrado . . .84

tratamiento, evaluación médica o por lo menos dos uni-dades de sangre), que compromete la vida (conduce aparo cardíaco, intervención quirúrgica o angiográfica osecuelas irreversibles) (4).

Otros investigadores dividen los eventos adversos enmenores y mayores. Los eventos mayores incluyen san-grados fatales o sangrados que comprometen la vida(intracraneal o retroperitoneal) o sangrados con descen-so en la hemoglobina, con necesidad de transfusión deun número determinado de unidades o necesidad dehospitalización (1-4).

Manejo de los niveles de la tasainternacional normalizada noterapéuticos

Las fluctuaciones en los niveles de la Tasa Interna-cional Normalizada (INR), pueden ocurrir por diferentesrazones como: inexactitud en la prueba, cambios en laabsorción de la vitamina K o de la warfarina, cambios enel metabolismo, utilización de manera concomitante conotros medicamentos, y cambios en la síntesis o metabo-lismo de los factores de coagulación dependientes de lavitamina K (1-3,16).

El manejo de pacientes con INR fuera del rango tera-péutico es controversial porque muchas de las opcionesno han sido comparadas en estudios clínicos.

Las intervenciones incluyen: administración de vita-mina K1, infusión de plasma fresco, concentrados deprotrombina y factor VII activado recombinante (5-7).

La elección del tratamiento se basa en el juicio clíni-co, el potencial riesgo de sangrado, la presencia de san-grado activo, el tipo y el sitio de sangrado y el nivel de INR.

Si la decisión es usar vitamina K1 debe administrarseuna dosis que disminuya rápidamente el INR dentro deniveles seguros pero no en rangos subterapeúticos, nique se asocie a resistencia una vez que la warfarina esreiniciada y además sin exponer al paciente a un riesgode anafilaxis. Las dosis altas de vitamina K1 son efecti-vas pero disminuyen el INR más de lo necesario y produ-cen resistencia a la anticoagulación por una semana omás, cuando se reinicia la warfarina (8-10).

La inyección intravenosa puede asociarse con reac-ciones anafilácticas, aunque estas reacciones han sidodescritas también con otras rutas de administración.

La respuesta a la vitamina K1 por vía subcutánea esmenos predecible comparada con la vitamina K1 oral, ysus efectos son más demorados.

Algunos estudios han confirmado que la administra-ción oral es predecible y efectiva y tiene ventajas deseguridad sobre la ruta parenteral (11-14).

Una dosis de 1 a 2,5 mg de vitamina K1 oral, esefectiva cuando el INR está entre 5 y 9 y se requierendosis de 5 mg con INR mayores a 9.

En situaciones críticas de urgencias que ameritanuna manera rápida de revertir la anticoagulación, se pue-de utilizar infusión intravenosa de 5 a 10 mg de vitaminaK en 30 minutos (11-14).

Recomendaciones según la SéptimaConferencia del Colegio Americanode Medicina Torácica sobre laterapia antitrombótica ytrombolítica (1)

1. Para pacientes con INR por fuera del rango tera-péutico pero menor de 5 y con sangrado no significati-vo, se debe bajar la dosis u omitir una dosis, monitorizarcon más frecuencia el INR y reiniciar el tratamiento a unadosis menor cuando el INR esté en un nivel terapéutico(Grado 2 C).

2. Para pacientes con INR ≥ 5 pero menor a 9 ysangrado no significativo, se debe omitir una o dosdosis, monitorizar el INR de manera frecuente yreiniciar el tratamiento a una dosis menor cuando elINR está en un nivel terapéutico. Otra alternativa esomitir una dosis y administrar vitamina K1 (1 a 2,5mg) vía oral, principalmente, si el paciente tiene ries-go alto de sangrado. Si es necesario revertir de ma-nera rápida porque el paciente requiere cirugía ur-gente, vitamina K1 (≤ 5 mg) vía oral con la posibili-dad de reducir el INR en 24 horas. Si el INR está aúnalto, se deben adicionar 2 mg de vitamina K1 vía oral(Grado 2C).

Anticoagulación 85

3. Para pacientes con INR ≥ 9 y sangrado no signi-ficativo, se debe retirar la warfarina y administrar unadosis alta de vitamina K1 (5 a 10 mg) vía oral, con laposibilidad de reducir el INR en 24 a 48 horas. Si esnecesario, se monitoriza el INR de manera frecuente yse usa vitamina K1 adicional. Se debe reiniciar el trata-miento a una dosis menor cuando el INR esté en nive-les terapéuticos (Grado 2C).

4. En pacientes con sangrado serio y niveles ele-vados de INR, se recomienda suspender warfarina ydar vitamina K1 (10 mg) en infusión intravenosalenta con plasma fresco. El concentrado de pro-trombina o el factor VII activado recombinante, sonútiles de acuerdo con la urgencia de la situación.La vitamina K1 puede repetirse cada 12 horas (Gra-do 1C).

5. En pacientes con sangrados que compro-meten la vida y niveles elevados de INR, se reco-mienda suspender warfarina y administrar concen-trado de protrombina o factor VII activado recom-binante o plasma fresco, suplementado con 10 mgde vitamina K1 en infusión intravenosa lenta. Sedebe repetir la dosis si es necesario dependiendodel INR (Grado 1C).

6. En pacientes con INR elevados de manera leve omoderados sin sangrado mayor, se sugiere que cuan-do se suministra vitamina K se haga por vía oral másque por vía subcutánea (Grado 1 A).

Hay que tener en cuenta que en casos desobreanticoagulación con sangrado mayor, la admi-

nistración de vitamina K1 no debe ser la primera ni la únicaconducta ya que su efecto máximo ocurre después de 12 a24 horas (16).

En esta situación, se recomienda utilizar plasma o con-centrado del complejo de protrombina. Los pasos a seguirpara calcular el volumen de plasma (en mililitros) o ladosis de concentrado del complejo protrombina son lossiguientes (16):

Primer paso

Decidir la meta en el nivel de INR de acuerdo con lasituación clínica (Tabla 1).

Segundo paso

Convertir el INR a complejo de protrombina (expresadocomo un porcentaje de plasma normal (Tabla 2).

Tercer pasoCalcular la dosis

Fórmula para calcular la dosis (nivel blanco como por-centaje-nivel presente como porcentaje) X peso corporalen kg = mL de plasma o unidades internacionales (UI) deconcentrado complejo-protrombina.

Ejemplo: un paciente con embolismo pulmonar hacetres meses, ahora tiene sangrado intestinal mayor, INR ac-tual= 7,5. Meta de INR = 1,5

Peso corporal = 80 kg

(40 – 5) x 80 = dosis de 2.800 mL de plasma o 2.800UI de concentrado de complejo – protrombina.

SITUACIÓN CLÍNICA INR BLANCO

Sangrado moderado con alto riesgo de trombosis 2,0 - 2,1

Sangrado serio, moderado riesgo de trombosis 1,5

Sangrado serio que compromete la vida, bajo riesgo de trombosis 1,0

Tabla 1 META EN EL NIVEL DE INR DE ACUERDO CON LA SITUACIÓN CLÍNICA

Manejo de la sobreanticoagulación y el sangrado . . .86

Los factores de riesgo para eventos adversos comosangrado son (1, 2):

a. Intensidad óptima del tratamiento: se sabe que elrango óptimo no es el mismo para todas las indicaciones yque el método utilizado para monitorizar debe estar bienestandarizado en laboratorios de alta calidad.

b. Características del paciente: historia de sangrado,comorbilidades como falla renal, anemia, hipertensión yedad entre otras.

c. Tiempo de tratamiento.

d. Medicamentos concomitantes.

El manejo a largo plazo de pacientes con sangradorecurrente o no explicado pero que requieren seguir conprotección contra embolismo sistémico (válvulasprotésicas), es problemático y difícil (1, 2,16).

Se pueden considerar las siguientes opciones: iden-tificar y revertir las causas del sangrado y examinar laposibilidad de disminuir la intensidad de la anticoagu-lación.

Los esfuerzos deben dirigirse para tratar la causa delsangrado (ejemplo: terapia antiulcerosa agresiva, que esuna condición potencialmente reversible).

Como se comentó, el riesgo de sangrado se relacionacon la intensidad del efecto anticoagulante. Por lo tanto,en pacientes que continúan sangrando, el INR debe man-tenerse en un límite inferior del rango terapéutico.

La decisión de disminuir la intensidad de la terapiapara evitar el sangrado debe discutirse con el paciente,entendiendo y balanceando los riesgos de trombosis conlos riesgos de sangrado.

Cuando ocurre sangrado, especialmente del apa-rato gastrointestinal o urinario, debe considerarse lapresencia de lesiones ocultas, dentro de las cualesse deben descartar lesiones malignas. Un sangradocon INR dentro del rango terapéutico puede aumen-tar la sospecha de cáncer u otros procesos patológi-cos en el sitio de sangrado y puede requerir unadisminución temporal, con un INR meta de aproxi-madamente 1,5 (16).

Cómo revertir los efectosanticoagulantes de la heparina

El tratamiento de un sangrado clínicamente severodurante la utilización de heparina incluye suspender laheparina, utilizar terapia anti-heparina, instaurar tratamien-to de soporte y hacer terapia transfusional.

El efecto de la heparina no fraccionada puede serantagonizado de manera rápida con un bolo intrave-noso de protamina. La protamina es una proteínabásica derivada del esperma del pescado que se ligaa la heparina formando una sal estable (1, 2, 15, 17).

Un miligramo de protamina neutraliza 100 unidadesde heparina no fraccionada. Por lo tanto, el paciente que

Tabla 2INR % APROXIMADO

Sobreanticoagulación > 5 54,0 - 4,9 10

Rango terapéutico 2,6 - 3,2 152,2 - 2,5 201,9 - 2,1 25

Rango subterapéutico 1,7 - 1,8 301,4 - 1,6 40

Reversión completa a la normalidad 1,0 100

CONVERSIÓN DE INR A COMPLEJO DE PROTROMBINA (EXPRESADO COMO % DE PLASMA NORMAL)

Anticoagulación 87

sangra inmediatamente después de administrar 5.000 uni-dades en bolo de heparina no fraccionada requerirá laadministración de 50 mg de protamina (15, 17).

Cuando la heparina no fraccionada se da en infu-sión intravenosa, sólo se incluye en el cálculo de ladosis la heparina administrada durante las horas prece-dentes. Esta explicación se basa en la corta vida mediade la heparina no fraccionada intravenosa (aproxima-damente 60 segundos). Por tanto, un paciente que re-cibió infusión de 1.250 unidades/hora de heparina nofraccionada intravenosa, requerirá aproximadamente 30mg de protamina (15,17).

La neutralización de la dosis subcutánea de heparinano fraccionada puede requerir una infusión prolongadade protamina. El TPT a puede usarse para evaluar la efec-tividad de la terapia anti-heparina.

El riesgo de reacciones adversas severas como hipo-tensión y bradicardia, puede minimizarse con la admi-nistración de protamina de manera lenta (un tiempo ma-yor de 1 a 3 minutos).

Los pacientes que han recibido insulina que contieneprotamina, les han realizado vasectomía o tienen una altasensibilidad al pescado, presentan alto riesgo de desa-rrollar anticuerpos anti-protamina y experimentar reac-ciones alérgicas, incluyendo anafilaxis (15, 17).

Los pacientes con alto riesgo de alergia a la protaminapueden ser tratados con corticoides y antihistamínicos.

Se han usado otros métodos para neutralizar losefectos de la heparina no fraccionada. Éstos incluyenhexadimetrina, heparinasa (neutralase), remoción deheparina extracorpórea, PF4 (factor plaquetario 4) y va-riantes de protamina sintética. Esas terapias no estándisponibles en la actualidad (15,18-23).

Revertir los efectos antitrombóticosde las heparinas de bajo pesomolecular

No hay un método probado para neutralizar lasheparinas de bajo peso molecular. Estudios en animalesin vitro han demostrado que la protamina neutraliza laactividad anti - trombínica de las heparinas de bajo peso

molecular. Sin embargo, parece que la protamina sóloneutraliza aproximadamente el 60% de la actividad delanti-factor Xa este tipo de heparinas (15, 24).

La interacción entre protamina y heparina estáinfluenciada por el peso molecular de la segunda; elsignificado clínico de la completa neutralización anti-factor Xa de las heparinas de bajo peso molecular porprotamina no es del todo claro.

No hay estudios en humanos que demuestren o refu-ten el efecto benéfico de la protamina sobre el sangradorelacionado al uso de heparinas de bajo peso molecular.

Recientemente, se han publicado estudios con ani-males y reportes de casos con factor VII activado, va-riantes de protamina sintética y con adenosina trifosfatocon la ventaja de ser menos tóxicas que la protamina(15, 17).

Los anteriores agentes no están disponibles para usoclínico.

RecomendaciónEl siguiente procedimiento se recomienda en situa-

ciones clínicas en las cuales el efecto anti-trombóticode las heparinas de bajo peso molecular requiere neutra-lización (15).

Si las heparinas de bajo peso molecular fueron ad-ministradas dentro de 8 horas, la protamina puede serdada en una dosis de 1 mg por 100 unidades anti-factor Xa de heparinas de bajo peso molecular (1 mg deenoxaparina es aproximadamente igual a 100 unidadesanti-factor Xa).

Se puede administrar una segunda dosis de 0,5 mgde protamina por 100 unidades anti-factor Xa si el san-grado continúa. Se necesitarán pequeñas dosis si laheparinas de bajo peso molecular fue inyectada en untiempo mayor a 8 horas antes del evento que requiereneutralización (15).

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Anticoagulación 89

Nuevos fármacosen anticoagulaciónMaría Nelly Niño de Arboleda, MD.

Los fármacos anticoagulantes son necesarios para el tratamiento de problemastrombóticos arteriales y venosos en forma inmediata a su presentación y, a largo plazo,para la prevención de trombosis recurrentes.

Los avances en la caracterización molecular de la trombosis y de los estadoshipercoagulables así como en las pruebas diagnósticas, han hecho impacto en lainvestigación clínica y genética logrando una expansión en el estudio de laboratorio yel desarrollo de medicamentos más eficaces, seguros y fáciles de usar.

Los medicamentos más usados tienen varias limitaciones y el esfuerzo de las inves-tigaciones se ha dirigido a proveer nuevas alternativas farmacológicas para el tratamien-to de los pacientes, con fácil monitoreo y menores riesgos de sangrado y cuya vía deadministración permita terapias ambulatorias.

Tales avances han sido posibles porque se conocen en detalle los procesos quellevan a trombosis, no sólo de las proteínas que intervienen sino en la interacción entreellas y las estructuras de las membranas celulares con productos de inflamación. Laformación del coágulo hemostático ocurre rápidamente en el punto de daño vascularque expone componentes como colágeno y plaquetas activadas, que se adhieren a lasuperficie dañada mediante la acción del factor Von Willebrand (Figura 1). Se inicia unainteracción entre plaquetas, proteínas de coagulación, lípidos y calcio. La trombina,considerada como la enzima principal en la coagulación, convierte fibrinógeno enfibrina y los polímeros de la fibrina forman una red que sostiene el coágulo plaquetarioy atrapa células rojas y células blancas. El factor XIII actúa con los polímeros de fibrinapara hacer más estable el coágulo.

Los mecanismos básicos comprometen proteínas de superficie procoagulantes,como el factor XII, que son activadas en secuencia. La coagulación también puede seractivada por el factor tisular y el factor VIIa con mediación celular o por activación de lavía soluble y es conocido como vía de factor tisular, vía extrínseca o complejo factortisular &VIIa. Con el mejor conocimiento de la estructura y función del factor tisular, seha llegado a reconocer una acción biológica más importante del sistema extrínsecodentro del sistema de coagulación sanguíneo.

Nuevos fármacos en anticoagulación90

El proceso, tanto de la vía intrínseca como extrínse-ca, es amplificado por la trombina y compromete la ac-tivación secuencial que termina en la activación del fac-tor X a Xa. Ambos sistemas son ayudados por doscofactores, el Va y el VIIIa. En la figura 2 se muestra lainteracción de diferentes factores para generar trombinaque, a su vez, convierte el fibrinógeno en fibrina.

Los dos sistemas están en relación íntima dentro delorganismo; al observar el hallazgo de la activación di-recta que hace que el factor tisular y el factor VIIa sobre elfactor IX, antes se creía que sucedía sólo por el sistemaintrínseco.

El sistema tiene múltiples sustancias para control ybalance de la coagulación como la antitrombina III (ATIII), glicosaminoglicanos, inhibidor de la vía del factortisular activado (TFPI), proteína C y S y tromboglobulina.

La acción local de los anticoagulantes y la modula-ción genética del control anticoagulante en los sitioscon trombogenicidad aumentada, como en enfermeda-des de las arterias, y es promisoria en cuanto a lograr unamodalidad de tratamiento con menores problemas he-morrágicos sistémicos. Hace falta conocer aún más losmecanismos de iniciación de la enfermedad trombóticaantes de obtener una terapia local, más específica en lavasculatura venosa o arterial.

La manipulación genética investiga el proceso decoagulación en aspectos como la regulación del factortisular en la superficie celular o en la secreción de anti-coagulantes por células endoteliales alteradas con"stents" o injertos, o en la modulación de inflamación enlechos vasculares específicos lo que permite la óptimaprevención y el tratamiento de la trombosis en el futuro.

Terapia anticoagulanteCuando ocurre un evento de trombosis éste se trata

con anticoagulación o terapia antiplaquetaria. Las sus-tancias más comúnmente usadas son la heparina nofraccionada, y la heparina de bajo peso molecular(HBPM), o fondaparinux. La anticogulacion a largo pla-zo se hace con warfarina la cual interfiere con la síntesisde los factores II, VII, IX y X. La heparina no fraccionaday los anticoagulantes orales han sido los agentes usados

en prevención y tratamiento de problemas tromboembó-licos desde hace más de sesenta años, a pesar de quesus mecanismos de acción no se habían entendido porcompleto. El beneficio de la warfarina ha sido estableci-do en un meta-análisis de estudios con 2.900 pacientescon fibrilación auricular, en el cual se demuestra que lasdosis ajustadas de warfarina reducen el riesgo relativo deaccidente cerebrovascular en 62% comparado conplacebo. Sin embargo, la warfarina tiene limitaciones ypuede tener complicaciones hemorrágicas, interaccionesmedicamentosas, monitoreo de laboratorio y restriccio-nes en la dieta.

Las HBPM derivadas de heparina, constituyen el desa-rrollo clínico y terapéutico más importante de la últimadécada con ventajas sobre heparina no fraccionada. Losnuevos anticoagulantes se han desarrollado en sitios es-pecíficos de la cascada de la coagulación por la aplica-ción de tecnología recombinante de ADN sobre organis-mos hematófagos.

¿Cómo sería entonces elanticoagulante ideal?

Las características adecuadas comprenden, en pri-mer lugar, la efectividad, preferiblemente con acción so-bre el sitio patológico de la formación del trombo; laseguridad, con pérdida de toxicidad; la biodisponibili-dad oral para uso a largo plazo; el mecanismo indepen-diente de vitamina K y del sistema citocromo P-450, laamplia ventana terapéutica, el no monitoreo, la fácilreversibilidad, la seguridad en el embarazo, el bajo costoy la vida media larga para profilaxis.

Los nuevos anticoagulantes actúan en sitios especí-ficos de la coagulación y se han desarrollado potentesinhibidores que se usaron en estudios clínicos bien con-trolados. En su evaluación inicial muchos de los nuevosanticoagulantes se han probado en tromboprofilaxis depacientes ortopédicos de alto riesgo, con documenta-ción venográfica de trombosis venosa profunda (TVP) ytromboprofilaxis comprobada, para lo cual se aceptanpequeños grupos. En contraste, demostrar la eficacia ensíndromes coronarios o pacientes médicos, en generalrequiere estudios con muestras mayores.

Anticoagulación 91

Entre los nuevos anticoagulantes más promisorios,listos para ensayos clínicos o en desarrollo, están losinhibidores directos de la trombina. Estas moléculaspequeñas inhiben el sitio activo de la trombina sin ne-cesidad de antitrombina, entre las cuales se encuentranlos derivados de hirudina, argatrobán y ximelagatrán paraterapia de trombosis venosa y arterial (Figuras 1 y 2).

Nuevos fármacosInhibidores del factor Xa

Los inhibidores del factor Xa incluyen los pentasa-cáridos fondaparinux e idraparinux, moléculas produ-cidas por síntesis química que no se encuentran comotal en la naturaleza; constituyen una nueva clase deantitrombóticos que inhiben selectivamente el factor Xy se han desarrollado con el objetivo de sobrepasar laslimitaciones en prevención y tratamiento de enfermeda-des trombóticas venosas y arteriales. El fondaparinuxfue aprobado en 2001 para tromboprofilaxis en pacien-tes sometidos a cirugía ortopédica mayor y se encuentraen estudio para tratamiento de tromboembolismo veno-so y síndromes coronarios agudos.

El fondaparinux sódico (Aristra®), es la primera deesta clase de pentasacáridos que se obtuvo totalmente enforma sintética, a diferencia de las heparinas de bajo pesomolecular y la heparina no fraccionada, que son de ori-gen animal. Se une reversible y con alta afinidad con laantitrombina (AT), induciendo un cambio en ésta parapotenciar la inhibición del factor Xa, en 300 veces más.Inhibe la producción de trombina sin inactivar la trombinapor sí misma. Presenta biodisponibilidad del 100% porvía subcutánea con vida media de 17 horas, por lo quepuede administrarse una vez al día con baja variabilidad,sin necesidad de monitoreo ni ajuste de dosis. Tieneeliminación renal en cerca de 53% a 84% de la dosisinyectada.

En estudios con voluntarios no se observó interacciónentre fondaparinux y ácido acetil-salicílico o warfarina.Tampoco hubo interacción con piroxicam ni se en-contró reactividad cruzada entre fondaparinux yanticuerpos a factor 4 plaquetario. No pasa la barreraplacentaria en dosis terapéuticas, por lo cual puedeusarse en mujeres embarazadas que necesiten terapiaanticoagulante.

Figura 1.Formación del coágulo hemostático.Descripción de la contribución de laactivación de plaquetas y la formaciónde fibrina en la estructura del tapónde plaqueta-fibrina. Adhesión de laplaqueta y activación en respuesta aldaño vascular.

Nuevos fármacos en anticoagulación92

El complejo fondaparinux-factor Xa es irreversible enla inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación,pero luego se libera el pentasacárido para unirse de nue-vo a otra molécula de AT. Como el factor Xa está locali-zado en la unión de la vía intrínseca y extrínseca en lacascada de la coagulación, la inhibición que hacefondaparinux sobre el factor Xa es efectiva contra la ini-ciación de la formación del trombo por la vía extrínsecay contra la progresión y amplificación del crecimientodel trombo por la vía intrínseca.

Un meta-análisis de estudios fase III en pacientesortopédicos con cirugía mayor de rodilla, muestra quefondaparinux en dosis 2,5 mg subcutánea/día, reduce laincidencia de tromboembolismo venoso en 52% com-parado con enoxaparina, con mayor riesgo de sangradono significativo. A diferencia de la heparina, fondaparinuxno cuenta con un antídoto en caso de sangrado; se reco-mienda un procoagulante recombinante de factor VIIapara controlar hemorragia en caso de que se presente. Larecomendación de la Administración de Drogas y Ali-mentos (FDA) es iniciar fondaparinux 6 a 8 horas des-pués de cirugía para disminuir el sangrado.

Fondaparinux a dosis de 7,5mg/día para el tratamien-to de tromboembolismo venoso, obtuvo resultados noinferiores a enoxaparina 1 mg/kg, 2 veces/día, seguidode 3 meses de anticoagulación oral en el estudioMATISSE. En éste se encontró trombosis venosa pro-funda recurrente en 3,9% y 4,1% con fondaparinux yenoxaparina respectivamente. En el estudio MATISSE- EPcon dosis de fondaparinux subcutánea (5-7,5 y 10 mg/día) comparada con infusión continua de heparina nofraccionada seguida de anticoagulantes orales por 3 me-ses, se observó EP recurrente en 3,8% y 5,0% para los dosgrupos respectivamente. Fondaparinux es tan efectiva comoHBPM y la heparina no fraccionada en la terapia de TEV.

En síndromes coronarios fondaparinux ha sido eva-luado en dos estudios fase II; en el estudio Pentasacáridoen angina inestable o infarto de miocardio sin elevaciónST, se evaluaron 1.134 pacientes que usaron fondapari-nux entre 2,5 a 12 mg subcutáneo, una vez al día compa-rado con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día con 37%de angina recurrente en el día 9, para fondaparinux y 40%para el grupo con enoxaparina. Se han iniciado estudiosfase III en pacientes con infarto de miocardio con eleva-ción o no del segmento ST. Sin embargo, ha sido difícil

Figura 2.

Activación de las proteínas de la sangregeneradas por la trombina. Formas clá-sicas de la coagulación con el sistemaextrínseco, mostrado en la izquierda, yel sistema intrínseco, en la derecha. Losdos cofactores (VIIIa y Va) se muestranen paréntesis; se requieren iones decalcio y fosfolípidos para la activación deestos cofactores. Los inhibidores circu-lantes mayores (inhibidor de la vía delfactor tisular y antitrombina) se mues-tran con las flechas grises. La enzimafibrinolítica plasmina, se muestra con laflecha oscura grande. Se observa queel complejo del factor tisular puede acti-var el factor IX directamente. La trombinase retroalimenta para la activación de loscofactores del proceso de coagulación.

Anticoagulación 93

identificar una dosis óptima de fondaparinux en los es-tudios fase II, lo cual hace necesaria una gran escala enlos estudios fase III en síndromes coronarios.

Idraparinux

Es un derivado hipermetilado de fondaparinux, convida plasmática de 80 a130 horas, por lo cual permite laadministración subcutánea una vez por semana. Un es-tudio fase II comparativo con warfarina en 659 pacientescon TVP proximal, mostró respuestas similares en losdos grupos con una clara tendencia a hemorragia condosis aumentadas de idraparinux. Dos pacientes con do-sis de 5 mg presentaron eventos fatales de hemorragia.En dosis de idraparinux subcutánea de 2,5 mg el sangra-do fue menor que con warfarina. Están en desarrollo es-tudios fase III con dosis de 2,5 mg.

Razaxabán (DPC 906)

Es un inhibidor del factor Xa, de administración oral;en dosis de 25 mg/vía oral (2 v/al día), se encontró unarespuesta similar a dosis de 30 mg/subcutánea deenoxaparina 2 veces al día, en 656 pacientes con cirugíade rodilla, con igual tasa de sangrado mínimo. En dosismayores de 50, 75 y 100 mg se presenta sangrado mayor,motivo por lo cual se suspendieron tres estudios.

DX-9065ª

Es un derivado no péptido de arginina que se une enforma reversible al factor Xa en su sitio activo. Se admi-nistra en infusión continua intravenosa y se ha probadosu seguridad en pequeños estudios en pacientescoronarios en diferentes dosis, comparado con placeboen 73 pacientes con enfermedad coronaria estable. En laactualidad se lleva a cabo un estudio fase II que comparaheparina en intervenciones coronarias percutáneas.

Proteína C activada

La proteína C activada modula la generación detrombina por inactivación de los factores Va y VIIIa, conbeneficios no sólo por su acción sobre el sistema decoagulación, sino también por su capacidad de regularcitoquinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral

e interleuquina 6. En 1.690 pacientes con sepsis severase comparó infusión de proteína C activada recombi-nante en dosis de 24 mcg/kg/h durante 96 horas, conplacebo, y se observó una reducción de la mortalidad en19% a los 28 días. La hemorragia fue 3,5% con proteínaC activada comparada con 2% en el grupo placebo. Elbeneficio en mortalidad permite su recomendación enpacientes con sepsis severa.

Trombomodulina soluble

La trombomodulina soluble se obtiene por métodorecombinante, es un análogo de la trombomodulinaextracelular y actúa como un potente activador de laproteína C. En un estudio con dosis escalonadas detrombomodulina, se observa disminución de las altera-ciones de coagulación encontradas en coagulaciónintravascular diseminada. Recientemente, se ha evalua-do en estudios fase II en pacientes sometidos a cirugíade cadera, administrada en dosis subcutáneas de 0,3 a0,45 mg/kg 2 a 4 horas después de cirugía. Los pacien-tes con bajas dosis de trombomodulina recibían unasegunda dosis cinco días más tarde; se encontró trom-boembolismo venoso sintomático en 4,3% de los 94pacientes con dosis bajas y en ninguno de los 99 pa-cientes con dosis altas. El sangrado fue mayor con lasdosis más elevadas. Se proponen estudios clínicos faseIII que comparen trombomodulina con heparina oheparina de bajo peso molecular.

Inhibidores de la trombina

Los inhibidores directos de la trombina puedeninactivar tanto la trombina soluble como la trombinaunida a la fibrina. A diferencia de la heparina, losinhibidores directos de la trombina no se unen a lasproteínas plasmáticas ni al factor 4 plaquetario, lo cualproduce una respuesta anticoagulante más predecible.

Los principales inhibidores directos de la trombina sonhirudina, argatrobán y bivalirudina. Hirudina y argatrobánhan sido aprobados para indicaciones precisas y se usanpara la terapia de pacientes con trombocitopenia inducidapor heparina, y bivalirudina como alternativa de la heparinaen intervenciones coronarias percutáneas. Ximelagatránes el primer inhibidor oral de la trombina.

Nuevos fármacos en anticoagulación94

Hirudina

Es un polipéptido ácido derivado de la saliva de lasanguijuela Hirudo medicinalis, obtenida recientementepor método recombinante; produce una inhibiciónambivalente de la trombina y forma un complejo trombina/hirudina irreversible, con peligro potencial porque notiene antídoto conocido.

La vida media es de 60 minutos por administraciónintravenosa y dos horas por vía subcutánea con depura-ción renal, por lo cual debe emplearse cuidadosamenteen pacientes con insuficiencia renal.

El efecto anticoagulante es monitorizado con tiempoparcial de tromboplastina activado. El uso de hirudinarecombinante, lepirudina, ha sido aprobado para el trata-miento de trombosis arterial y venosa en trombocitope-nia inducida por heparina, después de dos grandes estu-dios de cohortes, prospectivos, que demostraron unasignificativa reducción en la incidencia de un grupo decomplicaciones que incluyen muerte, amputación y even-tos tromboembólicos, comparados con controles histó-ricos. Es una alternativa para reemplazar heparina en es-tos pacientes sometidos a cirugía de puentes coronarios.Lepirudina se excreta por vía renal y en pacientes confalla renal se requiere monitoreo cuidadoso.

Bivalirudina

Es un aminoácido polipéptido semi-sintético análo-go en el carboxi terminal de la hirudina; tiene una vidamedia plasmática de 25 a 40 minutos después de lainyección intravenosa. Este compuesto fue desarrolladoen respuesta a la relativamente elevada incidencia dehemorragia observada con hirudina. Tiene un ligero amoderado aumento de sangrado comparado con heparinapero puede reducirse el riesgo de hemorragia mayor.Bivalirudina no tiene expresión antigénica y su excre-ción es principalmente hepática y está indicada en pa-cientes con falla renal. No existe antídoto específico parala hemorragia inducida por este medicamento.

Se ha evaluado en intervenciones coronariaspercutáneas y es una alternativa terapéutica anticoagu-lante predecible, por su corta vida media. En angioplas-tia coronaria hay estudios fase III que comparan

bivalirudina con heparina en 4.098 pacientes sometidosa angioplastia por angina inestable o post-infarto. En elprimer estudio fase III no se encontró diferencia signifi-cativa en cuanto a muerte, infarto del miocardio, cierreabrupto del vaso o deterioro clínico de origen cardíaco,y la hemorragia fue menor que con heparina.

En el estudio REPLACE-2 de fase III con 6.010 pa-cientes con intervención coronaria percutánea, se alea-torizaron a bivalirudina en dosis de 0,76 mg/kg en boloseguido de infusión de 1,75 mg/kg/h más abciximab oeptifibatide, con grupo de heparina más un antagonista aGPIIb/IIIa; los primeros resultados midieron muerte, in-farto de miocardio, revascularización urgente o sangradomayor a 30 días, lo que ocurrió en 9,2% de pacientescon bivalirudina y en 10% del grupo heparina. El sangra-do fue menor en pacientes con bivalirudina que conheparina, 2,4% y 4,1% respectivamente.

En 17.073 pacientes con infarto agudo de miocardiocon elevación S-T, bivalirudina se comparó con heparinacomo adyuvante de terapia trombolítica. Este estudiofase III incluyó pacientes con bolo de bivalirudina se-guida de infusión intravenosa durante 48 horas, en dosisfija y en pacientes que recibían dosis ajustadas deheparina en asociación con estreptoquinasa. La princi-pal medida era mortalidad a 30 días y secundaria a re-infarto dentro de 96 horas, y sangrado. La mortalidad fueigual para bivalirudina y heparina, 10,8% y 10,9%, res-pectivamente; sin embargo en contraste con dos estu-dios anteriores, el sangrado fue significativamente másalto con bivalirudina.

Argatrobán

Es otro inhibidor específico de la trombina, derivadosintético de la arginina, que se une directamente al sitiocatalítico de la trombina en forma reversible. Tiene unavida media de 40 a 50 minutos, no es antigénico y semetaboliza en el hígado, por lo que su uso debe sercuidadoso en pacientes con disfunción hepática. La in-cidencia de sangrado es similar a la de la heparina, sinantídoto específico en caso de sangrado mayor.

El argatrobán ha sido aprobado en el tratamiento de trom-bocitopenia inducida por heparina. Aunque hay estudiosfase II de argatrobán en angina inestable, como coadyuvante

Anticoagulación 95

de trombólisis y en angioplastia coronaria, estos son pe-queños y ninguno ha demostrado una ventaja definitiva so-bre la heparina o la heparina de bajo peso molecular.

Ximelagatrán

Es el primer inhibidor de la trombina para administraciónoral; después de la ingestión ximelagatrán se absorbe delintestino delgado y pasa a melagatrán por biotransformacióny es eliminado por vía renal. Su vida media es de 4 a 5 horas,por lo cual se recomienda administrarlo por vía oral, 2 vecesal día. Según su respuesta anticoagulante predecible,ximelagatrán se administra en dosis fijas sin monitoreo decoagulación y no se ha documentado modificación en ab-sorción por alimentos o fármacos. Se elimina por vía renal ypor ello se recomienda tener cuidado con su administraciónen pacientes ancianos y con falla renal.

Ximelagatrán ha sido evaluado en tromboprofilaxis enpacientes ortopédicos de alto riesgo, en tratamiento deTEV y en prevención de eventos cardioembólicos enfibrilación auricular no valvular.

Ximelagatrán se ha evaluado en seis estudios fase IIIen pacientes con ciugía de cadera, rodilla o ambas; enlos primeros tres estudios se comparó con enoxaparina yen los tres restantes con warfarina. La enoxaparina seadministró en dosis de 30 mg 2 veces/día y 40 mg sub-cutánea/día, en los estudios norteamericano y europeorespectivamente.

En el estudio METHRO III, se dio ximelagatrán 30 mgsubcutáneo post-operatorio y luego 24 mg 2 veces/díadurante 8 a 11 días y enoxaparina 40 mg subcutáneopreoperatorio y luego 40 mg/d subcutáneo por 8 a 11días, con seguimiento venográfico de TVP y sintomáticode EP a los 11 días. Se observó 31% con ximelagatrán y27,3% con enoxaparina, resultado considerado no sig-nificativo, siendo ximelagatrán no inferior en profilaxiscomparado con enoxaparina.

En el PLATINUM-hip se administró ximelagatrán 24 mg2 veces/día post-operatorio de 7 a 12 días y enoxaparina 30mg 2 veces/día post-operatorio por 7 a 12 días, con venografíapara TVP y EP sintomático, siendo superior enoxaparina con7,9% para ximelagatrán y 4,6% con enoxaparina en EP, pinferior a 0,05, con sangrado similar y 3,6% de TVP conximelagatrán y 1,2% con enoxaparina.

En el EXPRESS con pacientes de reemplazo de cade-ra y rodilla, fue más efectivo ximelagatrán preoperatorioseguido de ximelagatrán 2 veces/día postoperatorio, com-parado con enoxaparina 40 mg/dL desde el pre-operatorio,pero hubo mayor sangrado en el grupo de ximelagatrán.

En estudios con warfarina, ximelagatrán a dosis de 36mg post-operatorio, fue más efectivo que warfarina post-operatoria, con sangrado similar. A diferencia de lawarfarina, el ximelagatrán no requiere control de labora-torio y puede extenderse su uso para profilaxis de pa-cientes ambulatorios sin monitoreo.

En terapia de trombosis venosa se incluyeron 350 pa-cientes con trombosis venosa a 36 mg 2xd de ximelagatráncomparada con daltaparina con resultados similares. Re-cientemente se terminó un estudio con ximelagatrán 36mg 2xd por 6 meses, comparado con enoxaparina 1 mg/kg seguido de warfarina a dosis ajustada para mantenerINR en 2-3 durante 6 meses, sin encontrar diferencia sig-nificativa, lo cual sugiere que el mantenimiento conximelagatrán es tan seguro y efectivo como la terapia con-vencional con HBPM y warfarina, con la ventaja de la ad-ministración oral, y la no necesidad de monitoreo de an-ticoagulación, lo cual hace atractiva la terapia conximelagatrán.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular, secompara ximelagatrán con warfarina, y se observó que estan efectiva como warfarina en dosis ajustadas en profi-laxis de accidentes vasculares cerebrales. Aún no se hadeterminado la utilidad de ximelagatrán en pacientes conválvulas y la seguridad en embarazadas.

El principal efecto secundario observado fue la eleva-ción de transaminasas, que ocurre entre las 6 semanas y 4meses en 10% de pacientes con tratamiento prolongado;usualmente es transitorio y reversible. Aunque la elevaciónde niveles de transaminasas con uso prolongado deximelagatrán parece benigna, es necesaria una evaluacióncuidadosa y más información al respecto.

Inhibidores PAI-1

La inhibición de PAI-1 produce un aumento en laactividad fibrinolítica endógena. No obstante, la efecti-vidad de estos agentes no se ha ensayado en estudiosclínicos y son promisorios las pequeñas moléculas antiPAI-1 que pueden servir como antitrombóticos in vivo.

Nuevos fármacos en anticoagulación96

Inhibidores del factor XIII

El factor XIIIa estabiliza los polímeros de fibrina ydificulta su degradación por la plasmina, por lo cual lainhibición del f XIII aumenta de manera potencial la sus-ceptibilidad de lisis del coágulo.

El tridegín es un péptido aislado de una sanguijuelagigante del Amazonas, Haementeria ghilianti; es uninhibidor específico del factor XIIIa y aumenta lafibrinólisis in vitro cuando se añade antes del coágulo defibrinógeno. Despabilase es una enzima de sanguijuelaque hidroliza la fibrina y es promisorio por la reversión dela acción del factor XIIIa, lo cual facilita la acciónfibrinolítica. Ninguna de estas sustancias ha sido ensa-yada en humanos, pero constituyen una perspectiva enel desarrollo de sustancias específicas para inhibir laformación de trombos y aumentar las posibilidadesprofilácticas y terapéuticas en tromboembolismo.

Inhibidores de la vía extrínseca:factor VIIa/factor tisular

Otros inhibidores, en etapas iniciales, de la coagulaciónhan sido desarrollados por método recombinante y han sidoevaluados en estudios clínicos. Incluyen el inhibidor de lavía del factor tisular, TFPI, que inhibe el complejo factortisular-factor VIIa, el péptido anticoagulante NAPc2 y elinhibidor del factor VIIa conocido como factor VIIai.

El TFPI es un inhibidor natural que modula la inicia-ción de la coagulación e inhibe el complejo factor VIIa/factor tisular. Se encuentra en el plasma, en los gránulosalfa plaquetarios y en la célula endotelial de la superficie.El TFPI se une primero al factor Xa y forma un complejoque inactiva a su vez al factor VIIa dentro del complejoVIIa/factor tisular. Los niveles de TFPI aumentan con laadministración de heparina y HBPM. Hay varios estudiosclínicos fase 2 y 3 en pacientes con sepsis; sin embargo,los resultados promisorios de fase 2 no se han confirma-do en los estudios fase 3.

NAPc2

Es un polipéptido originalmente aislado delAncylostoma caninum, que se une a un sitio no catalíticodel factor X y Xa formando un complejo NAPc2/factorXa

que inhibe el factor VIIa dentro del complejo factor VIIa/factor tisular. Su vida media es de 50 horas después deinyección subcutánea y ha sido ensayado en trombo-profilaxis en un estudio abierto fase 2 para establecerdosis en pacientes con cirugía de rodilla, utilizando do-sis entre 1 a 12 horas después de cirugía y cada 2 días,hasta un máximo de 4 dosis. Las dosis de 3 mcg/Kgadministradas 1 hora después de cirugía, fueron másefectivas. La seguridad del NAPc2 y dosis escalonadasse llevan a cabo en un estudio doble ciego controladocon placebo en 154 pacientes sometidos a angiografíacoronaria electiva. Existe otro estudio fase 2 en pacientescon angina inestable y con infarto de miocardio con osin elevación del segmento ST, en el cual se comparanNAPc2 con antiplaquetarios adyuvantes, ácido acetilsalicílico, clopidogrel y glicoproteína GPIIb/IIIa, conheparina y HBPM.

Inhibidores factor VIIa

Los inhibidores del factor VIIa, el f VIIai, han demostra-do disminución de la iniciación de la coagulación enmodelos de trombosis animales. En un estudio clínicocon 491 pacientes con intervención coronaria percutánea,con dosis de 50 a 400 microgramos comparado conheparina, no se evidenciaron resultados superiores aheparina, por lo cual no se han desarrollado más estudios.

Inhibidores del factor IXa

Los inhibidores del factor IXa se han estudiado enmodelos animales con efectividad antitrombótica, perosin estudios clínicos aún.

Indicaciones clínicas de nuevosfármacos anticoagulantesProfilaxis de tromboembolismovenoso

Las HBPM y la warfarina han demostrado efectividad yseguridad en la tromboprofilaxis de pacientes de altoriesgo con cirugía ortopédica y en el tratamiento de pa-cientes con TEV. Entre los nuevos anticoagulantes, elfondaparinux ha demostrado ser tan efectivo como estosagentes, con licencia para tromboprofilaxis en pacientes

Anticoagulación 97

ortopédicos de alto riesgo. Sin embargo, los ortopedistasse muestran cautos en su uso, por la percepción demayor sangrado en pacientes con fondaparinux, compa-rado con enoxaparina. A pesar de que los trombos detec-tados por venografía fueron menores con fondaparinux,los ortopedistas opinan que son trombos pequeños y sinrelevancia clínica.

Ximelagatrán ha demostrado ser efectivo en trombo-profilaxis venosa y ha sido aprobado en Europa, pero notiene aún licencia en los Estados Unidos. La HBPM esefectiva en profilaxis venosa después de cirugía de rodi-lla y cadera, mientras fondaparinux se recomienda enprofilaxis de cirugía de cadera. La eficacia de ximelagatránha sido similar a la de HBPM en estos pacientes.Ximelagatrán preoperatorio ha sido más efectivo que laHBPM pero la tasa de sangrado es mayor.

En pacientes con problemas médicos y de cirugía ge-neral, fondaparinux ha demostrado ser efectiva en trombo-profilaxis. Aún no ha sido comparada con heparina o HBPMen pacientes médicos. En cirugía general, fondaparinuxha resultado tan efectiva y segura como la HBPM y másefectiva en pacientes con cirugía por cáncer.

Tratamiento de TEV

La HBPM es efectiva y segura en la terapia inicial deTEV agudo. En estudios MATISSE, recientemente termi-nados, se sugiere que fondaparinux es tan efectivo yseguro como heparina y HBPM para el tratamiento inicialde pacientes con tromboembolismo venoso; el reempla-zo de las HBPM depende del costo del fondaparinux, loque dificultaría un uso amplio en la práctica clínica. Otralimitación de fondaparinux es que no se cuenta con antí-doto, ya que su vida media prolongada hace que sea unriesgo para la vida del paciente en caso de sangrado y eluso de complejo de factor VII no es viable en muchoscentros clínicos, es costoso y puede promover trombosis.

Ximelagatrán ha demostrado ser un potencial reem-plazo de warfarina para prevención secundaria de TEV deacuerdo con resultados de estudios THRIVE; no requierecontroles de coagulación y su acción anticoagulante espredecible. Falta determinar la eficacia de ximelagatránen pacientes de alto riesgo de trombosis con cáncer osíndrome antifosfolípido.

Prevención de la trombosis arterial

La warfarina ha demostrado ser más efectiva que elácido acetil-salicílico en profilaxis de embolización enpacientes con fibrilación auricular, pero se ha limitadosu uso por la necesidad de control frecuente del nivel deanticoagulación y su amplia variación por interferencia adrogas o alimentos, además del elevado riesgo de san-grado en estos pacientes, casi siempre ancianos, quenecesitan prevenir accidente cerebral vascular por lo cualximelagatrán constituye el reemplazo potencial dewarfarina en la terapia de estos pacientes de acuerdo conlos estudios SPORTIF III y V.

Los anticoagulantes parenterales siguen siendo im-portantes en la terapia de síndromes coronarios agudos ylos resultados de REPLACE-2 sugieren que bivalirudinaobvia los antagonistas GPIIb/IIIa en la mayoría de pa-cientes con riesgo leve a moderado post-intervenciónpercutánea con menor sangrado. Fondaparinux, NAPc2y DX0965a están pendientes por establecer su indica-ción en estos casos. Los estudios iniciales deximelagatrán en prevenir isquemia recurrente a largoplazo son promisorios; sin embargo, hace falta compa-rar con warfarina o su combinación con ácido acetil-salicílico y clopidogrel. Falta por establecer la utilidadde ximelagatrán en pacientes con válvulas mecánicas,lo que facilitaría el cuidado de estos pacientes espe-cialmente de aquellos que viven en sitios alejados, sinacceso a laboratorios de coagulación, y simplificaría elcontrol de mujeres con válvulas mecánicas durante elembarazo.

La evidencia de un gran número de nuevos anticoa-gulantes en estado avanzado de desarrollo, permite unaumento de las opciones en prevención y terapia de pro-blemas trombóticos, de origen tanto venoso como arterialy el reemplazo de las sustancias anticoagulantes actua-les, algunas de ellas usadas por más de sesenta años, porcompuestos que permitan una anticoagulación oral pro-longada más conveniente, en un futuro muy cercano.

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Anticoagulación 99

Importancia deuna clínica deanticoagulaciónIris Castro Aguilar, LIC.

IntroducciónLa terapia anticoagulante data de los años 40 con el descubrimiento de la warfarina

y desde entonces se ha empleado para el tratamiento y la profilaxis de la trombosis (1, 5,8, 12, 13). A diferencia de otros medicamentos, ajustar su dosis para mantener rangosterapéuticos es todo un reto por los múltiples factores que tienen que ver con lafarmacodinamia y farmacocinética del medicamento y otros factores genéticos, am-bientales, patologías preexistentes, variabilidad de las pruebas de laboratorio y grado deaceptación del paciente, relacionado con la calidad de la información dada en lainteracción médico-paciente (15).

Existen factores externos como el contenido de vitamina K en la dieta, la adherenciaal tratamiento y el efecto de ciertas enfermedades (1, 2, 5, 6, 8) además de los que serelacionan con el control de laboratorios y el seguimiento del tratamiento (6, 8, 13). Locierto es que a pesar de haber transcurrido casi 50 años de manejo clínico de losanticoagulantes, éste aún no se ha optimizado (12).

Con este capítulo se pretende dar a conocer el impacto de las clínicas de anticoa-gulación, su importancia y los beneficios en búsqueda de la excelencia en el cuidadode los pacientes sometidos a terapia anticoagulante que se traduce en una mejorcalidad de vida. La orientación está enfocada en cómo tratar a un paciente sometidoa terapia anticoagulante con un cuidado coordinado de profesionales de la saludespecializados en el área (2, 5, 6, 9).

En 1949 con el Dr. Jordan en Noruega, surgen las primeras clínicas de anticoagu-lación en Europa, concretamente en pacientes con trombosis, que posteriormente sonadoptadas por los demás países europeos acomodando el modelo a pacientes conanticoagulación oral (13).

En los años 50, Asked y Cherry (9), introdujeron las clínicas de anticoagulación enAmérica, en la Universidad de Michigan, pero sólo adquirieron su mayor auge hacia losaños 70, y en los 90 se estableció el Consenso Nacional de Anticoagulación(Anticoagulation Forum), órgano encargado de brindar educación, establecer estándaresprofesionales y emitir comunicados acerca de las mismas (13, 9).

Importancia de una clínica de anticoagulación100

Justificación

Infortunadamente, los primeros estudios no consti-tuyeron evidencia contundente por ser retrospectivos yno tener un grupo control, pero dejaron ver una disminu-ción de la incidencia de tromboembolismo y de sangra-do, como en el estudio de Lauderfeld, donde dicha dis-minución es del orden del 4,8% y 4,6% respectivamen-te, con un ahorro del rango de 876 a 1.735 dólares/paciente/año (3). Posteriores series en pacientesvalvulares muestran similares resultados, además de lo-grar rangos de niveles terapéuticos seguros y disminu-ción de las hospitalizaciones por sobreanticoagulación(3-6, 8).

En la última década se han realizado estudios quecomparan básicamente dos modalidades de manejoanticoagulante: el tradicional y el de las clínicas deanticoagulación desde el punto de vista de inciden-cia de complicaciones y costo-beneficio. Los resul-tados no sólo son similares sino que muestran unafuerte relación con la intensidad de la anticoagula-ción (1, 5, 9, 10, 12, 13) y la incidencia de sangrado.Los episodios de tromboembolismo disminuyeron a4 por cada 100 pacientes, lo que significó un ahorrode 46.000.00 dólares por cada 100 paciente/año, ylos de sangrado disminuyeron a 5 por cada 100 pa-cientes, con un ahorro de 37.500.00 dólares por cada100 pacientes/año (1). En el 2002 se realizó el SixthConsensus Conference on Antitrombotic Therapydonde favorecen las clínicas de anticoagulación es-pecialmente por el aspecto del costo-beneficio por elpromedio de ahorro que oscila entre 860 a 4.072 dó-lares paciente/año, con un grado de evidencia 1C quemuestra que el trabajo coordinado de un equipo desalud, ofrece mejores resultados en términos de lograrrangos terapéuticos con una disminución de las com-plicaciones de la anticoagulación (1, 13).

En la última década ha tomado gran importancia elconcepto de calidad de vida en el ámbito de salud-enfermedad y su relación con el grado de satisfacción ydisminución del estrés, y es allí donde los estudios con-firman que las clínicas de anticoagulación han mostra-do beneficio en términos de educación y autocuidado,

ya que al involucrar al paciente en su tratamiento aumen-ta la autoestima al sentirse útiles y a la vez eleva la satis-facción y la sensación de bienestar (5, 7).

¿Cómo funciona una clínica deanticoagulación?

Una clínica de anticoagulación, implica un cuidadocoordinado de un grupo especializado de profesionales dela salud, que recibe pacientes referidos por cardiólogos,cirujanos cardiovasculares y médicos internistas. En ge-neral, un médico se encarga de la coordinación y la aten-ción y las enfermeras farmacéutas o los médicos residen-tes de la atención al paciente con una asignación de 200a 250 pacientes por cada proveedor (12).

La función de las clínicas de anticoagulación es pro-porcionar un manejo organizado y sistematizado del tra-tamiento anticoagulante y una de sus fortalezas radica endisponer de un sistema de monitoreo y seguimiento delpaciente con intervalos regulares (la mayoría de los pa-cientes han sido dados de alta), manteniendo registrosde la medicación y condición de salud y de los valoresde laboratorio, de acuerdo con un valor estándar para ladosificación y reportando en forma regular al médicotratante (11, 5).

El éxito de una clínica de anticoagulación radica entres aspectos de gran importancia:

- Seguimiento cuidadoso.

- Educación al paciente.

- Buen sistema de comunicación entre el paciente, laclínica de anticoagulación y el médico tratante, especial-mente en casos agudos.

Como ya se mencionó, existen varias modalidades demanejo en el paciente sometido a anticoagulación oral.La más reciente es el automanejo de la anticoagulaciónen la que el paciente controla en casa los niveles delmedicamento semanalmente e informa el resultado. Di-cha propuesta no excluye la clínica de anticoagulaciónpuesto que en ella el paciente recibe el entrenamiento yse elabora el reporte del INR, y es allí donde se le regulala dosis. Se basa en el hecho de que el paciente seinvolucre en su tratamiento, lo cual ha demostrado ge-

Anticoagulación 101

nerar más aceptación por el tratamiento y mayor respon-sabilidad, pero requiere soporte clínico adecuado ya quepuede ser contraproducente (8).

Por lo general la clínica de anticoagulación está enfo-cada en el manejo con warfarina con especial énfasis en laeducación ya que la información que se brinde al pacientedebe ser sencilla, fácil de entender y de carácter universal,lo que implica que todo el equipo de salud involucradoposea el mismo tipo de información (1, 12, 13).

Como es de suponer, existen inconvenientes y li-mitaciones que deben superarse a fin de seguir vigen-tes. Es muy importante mantener el vínculo paciente-médico. El aspecto médico-legal debe ser debida-mente tratado por lo que es vital que la informaciónsea clara y oportuna para no tener que asumir proble-

mas médicos agudos por inadecuado conocimientode la historia clínica del paciente (12). Esto evitaráconflictos entre el paciente y el equipo de la clínica deanticoagulación.

En las tablas 1 y 2 se resumen los aspectos másrelevantes relacionados con una clínica deanticoagulación (12, 13).

Aspectos asistenciales de laclínica de anticoagulación

Cuando se brinda cuidado a un paciente sometido atratamiento anticoagulante, la atención debe centrarsesobre el riesgo y las complicaciones relacionadas; portanto, para poder saber cómo actuar no deben olvidarseaspectos básicos del tratamiento, esto es cómo actúan.

METAS DE UNA CLÍNICA DE ANTICOAGULACIÓNTabla 1

1. Determinar la indicación y duración de la terapia.

2. Establecer el rango terapéutico.

3. Educar.

4. Realizar seguimiento y monitoreo.5. Vigilar la aparición de complicaciones.6. Adquirir conocimientos en todos los aspectos de la

anticoagulación.

FUNCIONES DE UNA CLÍNICA DE ANTICOAGULACIÓNTabla 2

1. Seguimiento de los valores de PT / INR2. Procurar por que se logre un ajuste de la dosis de

anticoagulante.3. Educación continua al paciente.4. Detección temprana de factores de riesgo y potencia-

les complicaciones relacionados con el tratamientoanticoagulante.

5. Proporcionar intervenciones apropiadas y oportunaspara evitar o minimizar riesgos, mejorando la eficacia del tratamiento.

6. Reversar la sobre-anticoagulación.7. Asistencia y orientación durante procedimientos

especiales.8. Clasificación de los pacientes: primera línea de

acceso al servicio de salud.9. Establecer protocolos y guías de atención.10. Sistematización de los procesos11. Asegurar la accesibilidad de la información y del

servicio.

Importancia de una clínica de anticoagulación102

En este orden de ideas, se identificaron cuatro as-pectos fundamentales en los que actúa el personal deenfermería (2).

Diagnósticos (Enfermería)

I. Alteración real y/o potencial de lahemostasis relacionada con laalteración de los factores decoagulación por acción de losanticoagulantes

Definición

Los anticoagulantes cumarínicos son antagonistasde la vitamina K y actúan inhibiendo el ciclo de conver-sión de dicha vitamina con decarboxilación de las pro-teínas, disminuyendo el efecto procoagulante (15). Lawarfarina es una mezcla de dos isómeros (R y S), que secaracteriza por su rápida absorción en el tractogastrointestinal; alcanza su máxima concentraciónplasmática 90 minutos después de su administración,tiene una vida media de 36 a 42 horas y se elimina por víahepática.

El principal riesgo es la hemorragia y ésta se relacionadirectamente con la dosis y vía de administración; eneste sentido, el mayor riesgo corresponde a los bolosintermitentes.

Generalmente, el tratamiento anticoagulante seinicia con bolos de heparina intravenosa a fin deobtener un efecto inmediato, seguido de una infu-sión continua. Como la heparina no se absorbe en elaparato digestivo se debe administrar por vía intra-venosa o subcutánea, nunca intramuscular por elriesgo de producir hematomas. Si el tratamiento an-ticoagulante requiere bajas dosis, se administra porvía subcutánea (14).

El mejor indicador para evaluar su efectividad es eltiempo de tromboplastina activado (TTPA), pero se debeestablecer un valor de base; por tanto, se hace un controlantes de iniciar el tratamiento y posteriormente se con-trola cada 4 a 6 horas y siempre que se hagan cambios enla dosis. Se recomienda mantener un valor 1,5 a 2 veces

el valor de base. Es importante recordar que en caso desometer al paciente a procedimientos invasivos, comopor ejemplo la colocación de un stent, puede ser nece-sario mantener un valor mayor.

Se debe tener especial cuidado en identificar cual-quier tipo de sangrado, en especial el de tejidos blandos.Recuerde que la dosis se asocia con la vía empleada.

Factores de riesgo

Existen varios estudios que han desarrollado mode-los para identificar factores de riesgo independientes ta-les como historia de eventos embólicos y de sangradogastrointestinal, edad (mayores de 65 años) y nivelesaltos de anticoagulación y se reconoce como un factorde riesgo alto la combinación de uno o más de estoscuatro factores (14, 16). Otros estudios identifican laedad, el género y la presencia de patologías. El riesgovaría según el tipo de terapia y su intensidad (16).

Otros factores asociados son:

- Disfunción hepática (el hígado es el encargado deeliminarla).

- Padecer un proceso preexistente (trauma o trombocito-penia, cardiopatía grave, insuficiencia renal o deteriorodel estado general de salud).

- Tener valores de TTPA elevados.

CaracterísticasFisiológicas

- Presencia de sangrado en mucosas, vías digestivas,epistaxis, etc. (sangrado > 150 mL/hora).

- Alteración en pruebas de laboratorio: INR mayor de 4,0,PTT > 38", fibrinógeno < 100, plaquetas < 50.000,hematocrito < 30 % y hemoglobina < 10.

Objetivos

- El paciente mantendrá dentro del rango normal las prue-bas de coagulación.

- Disminuirán el sangrado o desaparecerán los signosdel mismo.

- No se evidenciarán signos de bajo gasto por hipovolemiasecundaria a sangrado.

Anticoagulación 103

Intervenciones de enfermería

- Verificar la cantidad de sangrado y determinar los sig-nos de alarma.

- Verificar los valores de PT, PTT, hemoglobina,hematocrito e INR.

- Aplicar vitamina K si el valor de INR es mayor a 4,5 yhay sangrado mayor a 150 mL/hora.

- Valorar constantemente los signos neurológicos.

- Evitar que la hemorragia comprometa el gasto cardíacopor hipovolemia.

- En caso de sangrado menor, suspender una o dosdosis y luego reanudar la warfarina en la dosis que elmédico indique.

- Asegurarse de que el paciente porte el carné que loidentifique como paciente en terapia anticoagulante(Anexo 1).

- Evitar punciones innecesarias y si se hacen evitartraumatismos en el sitio de punción inmovilizando debi-damente los catéteres.

- Evitar la formación de hematomas: proteger la piel yevitar traumas y zonas de presión.

- Vigilar las mucosas buscando sangrado: instruir al pa-ciente acerca del uso del cepillo de dientes con cerdassuaves o esponjas para su aseo bucal.

- Si se sospecha hemorragia intra-abdominal, evaluar elperímetro abdominal.

- Informarse sobre otros tratamientos farmacológicos queesté recibiendo el paciente.

- Hacer énfasis sobre la importancia de evitar laautomedicación.

II. Riesgo real y/o potencial de alteraciónde la perfusión tisular/trombogenicidadasociada con las prótesis valvulares(cerebral, renal, periférica)

Definición

Estado en que el individuo experimenta una disminu-ción en la nutrición y oxigenación celular debido a undéficit en el aporte de sangre capilar.

Factores de riesgo

Fisiológicos

- Interrupción del flujo arterial y/o venoso, problemas deintercambio gaseoso, deshidratación, aumento de tempera-tura, infección, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva,insuficiencia renal, obstrucción del flujo sanguíneo portrombos, aterosclerosis, edema, enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica, neumonía, anemia y fibrilación auricular.

Relacionados con el tratamiento

- Tratamiento con anticoagulante (warfarina), tornique-tes, vendajes y uso de ropa ajustada.

CaracterísticasNeurológicas

- Agitación psicomotora, incremento de la presión arterialcon aumento de la presión del pulso; patrón respiratorioy estado mental alterado, pupilas dilatadas o anisocóricas,parestesia, afasia, hemiparesia, hemiplejía, síncopes yhemorragia intracraneal.

Periféricas- Temperatura de la piel disminuída, cambios en la coloracióny en la calidad de la piel, uñas engrosadas, claudicaciones,curación lenta de las lesiones, llenado capilar mayor de 3 se-gundos, disminución o ausencia de pulsos, caída del pelo ytrastornos sensitivos (hormigueo o ausencia de sensaciones).

Laboratorio

Cuadro hemático disminuído, desaturaciónarteriovenosa, aumento/disminución de PT/PTT - INR,aumento de la degradación de fibrina y ecocardiogramacon presencia de trombos en la auriculilla izquierda.

Objetivos

- El paciente identificará signos y síntomas de alteracio-nes en la perfusión tisular.

- El paciente seguirá el protocolo de la terapia de anti-coagulación.

- El paciente consultará inmediatamente al centro deatención cuando identifique signos de alteración de laperfusión tisular.

Importancia de una clínica de anticoagulación104

Intervenciones de enfermería

- Valorar y registrar signos de embolización.

- Controlar el ritmo cardíaco.

- Controlar las constantes vitales.

- Administrar anticoagulantes según prescripción médica.

- Evitar que el paciente use prendas apretadas.

- Enseñarle al paciente a evitar la estasis venosa: nocruzar la pierna al sentarse, cambiar de posición en formafrecuente y mantener las extremidades calientes.

- Proteger al paciente contra lesiones.....

III. Manejo inefectivo de la terapia deanticoagulación/ansiedad y temor quedespierta una nueva terapia

Definición

Patrón de regulación e integración en la vida diaria deun programa de tratamiento y sus riesgos, que no satis-face los objetivos específicos de salud.

Factores de riesgoElecciones de la vida diaria ineficaces paracumplir con el tratamiento

- Deseo de manejar el tratamiento y sus riesgos.

- Dificultad con la regulación de la terapia de anticoagu-lación y los riesgos de la misma.

- Ausencia de acciones destinadas a reducir los riesgosde la terapia de anticoagulación.

- Duración del tratamiento, efecto sobre el estilo de vida, faltade experiencias previas y efecto fisiológico del tratamiento.

Personales- Falta de confianza en el equipo de salud, cirugía, dolor,ver sangre y estado económico.

Características

Fisiológicas

- Dolor precordial intenso, diaforesis, sofocación, ma-reos, sequedad de la boca, voz temblorosa, parestesias,erupciones cutáneas y taquicardias.

Cognitivas

- Olvidos, falta de concentración, sentimientos de pre-ocupación, irritabilidad, retraimiento, trastornos del sue-ño y tendencia al llanto.

Objetivos

- El paciente comprenderá y aceptará la terapia de anti-coagulación y los riesgos que conlleva.

- El paciente demostrará responsabilidad para participaren el plan de tratamiento.

Intervenciones de enfermería

- Explicar el tratamiento en forma simple y concisa, tenien-do en cuenta la facilidad individual para el aprendizaje.- Explicar al paciente y a su familia que el tratamiento puedetener efectos secundarios y cómo deben manejarlos.- Permitir que el paciente exprese sus sentimientos depreocupación y ansiedad.- Establecer una adecuada interacción paciente-familia.- Ofrecer al paciente un plan de continuidad en el mane-jo de la terapia de anticoagulación.

IV. Déficit de conocimientos/complejidad de la terapiaanticoagulanteDefinición

Inadecuada y/o deficiente información relacionadacon la terapia anticoagulante.

Factores de riesgoPersonales

- Obstáculos para el aprendizaje: falta de interés (motiva-ción y capacidad).

- Obstáculos de comunicación: idioma, nivel cultural.

- Aspecto socioeconómico: prioridades del paciente.

Ambientales- Plan de enseñanza inadecuado o ineficaz, tiempo deenseñanza insuficiente, complejidad en el material delectura, refuerzo inadecuado de la enseñanza, rol contra-dictorio del personal de salud, mala interpretación de lainformación y desconocimiento de los recursos para ob-tener información.

Anticoagulación 105

Relacionados con el tratamiento

- Falta de información acerca de la terapia de anticoa-gulación.

Características

Manifestación del déficit del conocimiento

- Seguimiento inexacto de instrucciones.

- Conducta hostil y apática.

- Obstáculos para el aprendizaje: físicos y psicológicos.

- Situaciones de estrés: problemas familiares, costos ytransporte.

- Obstáculos a la motivación: falta de apoyo familiar.

- Creencias y/o prácticas en salud.

- Obstáculos a la capacidad de aprendizaje: edad, expe-riencias pasadas y percepción inadecuada del estado desalud.

- Barrera educacional: lenguaje y lectura.

Objetivos

- El paciente expresará sus sentimientos y preocupaciónacerca de la terapia de anticoagulación.

- El paciente mejorará su nivel de conocimiento.

- El paciente se interesará por aprender acerca de la tera-pia de anticoagulación.

Intervenciones de enfermería

- Evaluar el nivel de conocimientos y la historia de anti-coagulación del paciente (Anexo 2).

- Permitir que el paciente se exprese y escuchar sus sen-timientos y preocupaciones.

- Desarrollar sentimientos de confianza mediante lainteracción activa con el paciente.

- Utilizar refuerzos positivos y evaluar su respuesta.

- Dar la oportunidad al paciente y a su familia para llevarel control de los cuidados.

- Planear charlas informativas sobre la terapia de anti-coagulación: fármacos, pruebas de laboratorio, aspec-tos nutricionales y riesgos del tratamiento.

- Hacer recomendaciones para el autocuidado general.

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Importancia de una clínica de anticoagulación106

HISTORIA DE ANTICOAGULACIÓNIdentificaciónNombre y Apellido_______________________________________________________________________Edad_____Género_______ Fecha de nacimiento: Mes_____Día_______ Año_______Lugar___________________Domicilio__________________________________________________Teléfono______________________Ciudad_____________________________Departamento____________________________A.A.__________Ocupación____________________________________Trabajo____________________________________Teléfono oficina____________________________Fax_______________Celular_______________________Estado civil_____________Nombre cónyuge____________________________________________________

Datos quirúrgicosFecha de la cirugía: Mes____________Día______Año_______ Historia clínica___________________________Diagnóstico preoperatorio___________________________________________________________________Antecedenes___________________________________________________________________________Procedimiento quirúrgico_____________________________________________Tipo de válvulaMecánica___Biológica___Otras_______Marca________________Posición_____Institución____________________________________________ Cirujano___________________________Complicaciones durante el transoperatorio_________________________________________________________Diagnóstico postoperatorio __________________________________________________________________

Datos no quirúrgicosIndicación del tratamiento __________________________________________________________________Médico tratante ________________________________________________________________________Dosis del anticoagulante ________________________________________Otros fármacos _______________________________________________________Ritmo cardíaco_____________Marcapasos______Evolución:

Fecha inicio anticoagulación______ Dosis____________ PT/ INR________ISI_____Complicaciones_________________________________________________________________________Fecha de egreso a UCI________Fecha del alta_________Dias de estancia_________Nivel de anticoagulación al egreso PT _______ INR______ ISI____________Esquema de anticoagulación________________________________________________________________Otros fármacos __________________________________________________________________________

Anexo 2. Historia de anticoagulación del paciente

Anexo 1. Carné de identificación

IDENTIFICACIÓN DE PACIENTE

Nombre

IdentificaciónResidenciaTeléfonoEn caso de emergenciaTipo de válvula:Mecánica Biológica MarcaFármacos prescritosTipo de servicio médicoTeléfonoGrupo sanguíneo

Frente

Soy una persona a la que se le colocó unaválvula cardíaca. Estoy en tratamiento con an-ticoagulantes vía oral de por vida. Este tipo detratamiento es vital para mi vida. Los anticoa-gulantes permiten que la válvula funcione bien.Los anticoagulantes hacen que tenga un granriesgo de sangrado.

Anticoagulación 107

Anexo 3. Control de la anticoagulación

Fecha PT INR ISI Esquema de anticoagulación Complicaciones Observaciones

Anticoagulación 109

Usos, costumbres ytradiciones globalesde la anticoagulaciónÉdgar Varela Guevara, MD.

Este capítulo tiene por objetivo mostrar el panorama mundial sobre el uso de la anticoa-gulación y poner en evidencia los factores que regulan al interior del trabajo médico ladecisión de su uso, a través del análisis de las patologías más frecuentes en donde estáindicada. También tiene el propósito de registrar los temores, que sin duda, como princi-pales causantes del alejamiento del deber ser, planteado en la ciencia y arte médicos,enmarcan las tendencias de su uso. Casi es un trabajo de reseña de costumbres y tradicio-nes a través de lo presentado en la literatura, que algunos suelen llamar universal y que noes tan sólo sino el uso global o general en el mundo. Este trabajo, un tanto etnográfico, sedesarrolla a partir de una búsqueda bibliográfica por métodos digitales con el fin de mostrareste panorama de resistencia de la mente médica a encasillarse en guías de manejo, ensigilosos pasos por los autoritarios caminos de la medicina basada en la evidencia o en elrigor científico cuando entiende la multivariabilidad, o en la toma de decisiones frente a unpaciente fundamentada exclusivamente en la ciencia o a veces en el cientifisismo o en elsesgamiento, o quizá en la falta de puesta del arte en la escena de la medicina en el ejerciciodiario o por muchas otras explicaciones que darían los estudiosos de la gestión delconocimiento, en la que entrarían a considerarse tantos vicios que en el ejercicio de lamedicina hoy en día imperan, por lo menos, en nuestro territorio nacional, favorecidos porlas políticas comerciales que para el ejercicio de la medicina han promulgado nuestrosgobernantes o por las políticas supuestas de salud, en donde el gran ausente es justamenteel paciente y sus necesidades.

Se hace un oportuno llamado al amigo leyente a la autocrítica y a la lectura crítica de estey cualquier documento, sin pretensiones de influir en sus decisiones personales profesiona-les, pues se tiene conocimiento de sus capacidades y profundas habilidades, y tan sólo parasu ayuda se reseñan algunos de los más recientes e importantes estudios sobre el tema.

Panorama desde las enfermedades

Eventos cerebrovasculares

A pesar de la evidencia acerca del uso de la anticoagulación en la prevención deeventos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular, su uso registra propor-

Usos, costumbres y tradiciones globales . . .110

ciones bajas. Esta baja utilización no está completa-mente explicada por la falta de uso de esta terapia engrupos de población donde su utilidad no ha sido com-pletamente comprobada.

El factor de riesgo más prevalente para eventos cere-brovasculares es la hipertensión arterial y posee un ries-go relativo de 3 a 5, seguido por la hipercolesterolemiacon un riesgo relativo de 1,8 a 2,6, el consumo de taba-co, la vida sedentaria, la obesidad, la estenosis carotídeay el consumo de alcohol que poseen riesgos relativosentre 1,5 a 2,7. La fibrilación auricular de origen novalvular aporta un riesgo relativo de 5 en tanto que lavalvular de 17 (1).

El European Community Stroke Project que evaluólas características de eventos cerebrovasculares que ocu-rrían en siete países europeos a través de una encuestaque involucró 4.462 pacientes, demostró que antes desufrir los eventos cerebrovasculares tan sólo el 8,4% delos pacientes con fibrilación auricular estaban usandoanticoagulación, mientras que el 26% usaba terapia an-tiplaquetaria. Esta encuesta encontró cómo la probabili-dad de tener anticoagulación se reduce al 4% por cadaincremento de un año de edad. La proporción del uso deantiagregantes plaquetarios en pacientes con esta pato-logía por países, puede variar; por ejemplo, se registrauna frecuencia de uso de cerca del 40% en Francia entanto que en Portugal, es de menos del 20%. La propor-ción del uso de anticoagulación varía aún más y puedeser tan baja como en Alemania y Portugal, que no alcan-za al 5%, intermedia como en el Reino Unido e Italia quecasi alcanza el 10% y aún mayor como en Francia, quesobrepasa el 15% (2).

Existen varios esquemas para evaluar el riesgo deeventos cerebrovasculares en pacientes con fibrilaciónauricular de origen no valvular. Los tres esquemas prin-cipales son: Atrial Fibrillation Investigators (AFI), AmericanCollege of Chest Physicians Consensus Conference onAntithrombotic Therapy (ACCP) y Stroke Prevention inAtrial Fibrillation Investigators (SPAF). Como criterios debajo riesgo de eventos cerebrovasculares el AFI proponeedad menor o igual a 65 años, ausencia de eventos ce-rebrovasculares previos, o historia de hipertensión arterial,diabetes o disfunción ventricular izquierda. El ACCP

propone bajo riesgo si no existe edad mayor de 75 años,eventos cerebrovasculares previos e hipertensión arterialo falla cardíaca y el SPAF que no sea mujer mayor de 75años, eventos cerebrovasculares previos, presión arterialsistólica mayor de 160 mm Hg o falla cardíaca reciente ofracción de acortamiento menor del 25% en ecocardio-grafía.

Para ayudar en la identificación de los pacientes quecon fibrilación auricular sin alteración valvular cardíacarequieren del uso de anticoagulación y que su uso norepresente un riesgo exagerado de sangrado, Go y cola-boradores realizaron el Anticoagulation and Risk FactorsIn Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Para ello analizaron elimpacto de los tres esquemas de clasificación de riesgode eventos cerebrovasculares, mencionados con ante-rioridad, a través del estudio de una cohorte de pacien-tes. Evaluaron 13.559 pacientes con un promedio deedad de 71,6 años, con la participación de un 43% demujeres. El 9% de los pacientes incluidos habían tenidoeventos cerebrovasculares, 31% falla cardíaca, 51% hi-pertensión arterial, 17% diabetes y 29% enfermedad co-ronaria. Según el criterio de bajo riesgo usado, la pro-porción de pacientes en este rango de riesgo fue de 10,5%para AFI, 23,3% para ACCP y 29,3% para SPAF. Si paralos pacientes clasificados en la categoría de bajo riesgoel uso de ácido acetil-salicílico es una alternativa razo-nable frente a la warfarina, los diferentes esquemas decategorías de riesgo introducen importantes diferenciasen la decisión de la terapia a elegir (3).

Para estos pacientes con fibrilación auricular, sin pato-logía valvular y sin clasificarlos por categorías, el anticoa-gulante oral frente al ácido acetil-salicílico reduce en for-ma significativa el riesgo de eventos cerebrovascularesconjuntamente con el de eventos cardiovasculares. En elcaso de eventos cerebrovasculares el riesgo respectiva-mente es de 2,4 contra 4,5 por 100 pacientes/año (4). Sise usa anticoagulante oral más que ácido acetil-salicílicoy se tratan 1.000 pacientes/año con fibrilación auricular,se pueden prevenir 23 eventos cerebrovasculares.

El estudio de Framingham evaluó también el riesgode eventos cerebrovasculares o muerte en pacientes confibrilación auricular. El análisis, luego de cuatro años deseguimiento de esta cohorte, mostró como factores de

Anticoagulación 111

riesgo de eventos cerebrovasculares: edad avanzada,género femenino, incremento de la presión arterialsistólica, eventos cerebrovasculares previos o ataqueisquémico transitorio y diabetes (5).

Para conocer los factores que determinan el uso deanticoagulación o antiagregación en prevención se-cundaria luego de un evento cerebrovascular, se rese-ñarán los datos obtenidos en el Viena Stroke Registry.En este estudio transversal anidado a uno de cohorteen el que se analizaron las características de 931 pa-cientes quienes habían sufrido recientemente de unevento cerebrovascular o de un ataque isquémico tran-sitorio se encontró cómo la etiología cardioembólicay la presencia de fibrilación auricular se asociaban enforma independiente con la prescripción de anticoa-gulación. El 63% de los pacientes con anticoagula-ción tenían fibrilación auricular, en tanto que sólo el6% al 12% de los formulados con antiagregación te-nían fibrilación auricular. De igual forma, se registrócómo la edad se asocia en forma inversa con el uso deanticoagulación. Los antecedentes de hemorragia deltracto digestivo, el riesgo de trauma y la presencia demorbilidad de múltiples sistemas fueron los motivosmás frecuentes para no usar anticoagulación, al igualque la edad avanzada. El análisis multivariado de esteestudio demostró cómo el cardioembolismo, lafibrilación auricular, la presencia de enfermedad degrandes vasos y la terapia previa con ácido acetil-salicílico fueron los factores determinantes para el ini-cio de la terapia de anticoagulación. El uso declopidogrel se registró en 17,9% de los ataquesisquémicos transitorios y en 20,2 a 22,5 de los even-tos cerebrovasculares. El tratamiento previo con ácidoacetil-salicílico fue el mayor predictor para el uso declopidogrel. Tan sólo 50% de los pacientes confibrilación auricular fueron formulados con anticoa-gulación al momento del egreso hospitalario. Los au-tores de este estudio ponen de manifiesto la gran varia-bilidad en las decisiones sobre esta terapia contrariaaún en situaciones en las que las guías de manejoparecen ser claras (6).

Igual panorama registró la encuesta nacional en elReino Unido. En ella se encontró una incidencia anualajustada para edad de 151 por 100.000 de eventos

cerebrovasculares y de 190 por 100.000 de ataqueisquémico transitorio. Se reseñó el uso de antiplaquetariosen eventos cerebrovasculares entre 15% y 25% y en ataqueisquémico transitorio de 30% a 45% en 5 años de segui-miento. Las tasas de prescripción de anticoagulantes fue-ron de 1,26 para eventos cerebrovasculares y de 1,04%para ataque isquémico transitorio (7).

Las tendencias en el manejo de eventos cerebrovascu-lares también fueron evaluadas en la provincia de Ontariopor Tu y Gong. Los autores analizaron una cohorte retros-pectiva de 91.419 pacientes con eventos cerebrovascula-res agudos, comparando los cambios en las tendenciasentre 1992 y 1998. El promedio de edad de esta cohorte fue de73,9 años; las enfermedades asociadas con mayor frecuenciafueron hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad co-ronaria y fibrilación auricular. Encontraron un aumento en laproporción de uso de warfarina de 14,6% a 19,6% con unadisminución del uso de ácido acetil-salicílico de 50,9% a36,4%. El riesgo ajustado de mortalidad intrahospitalaria dis-minuyó también de 21,9% a 18,9% (8).

En un estudio de cohortes luego de un ataque isquémicotransitorio, el 68% de los pacientes recibieron ácido acetil-salicílico, 12% ticlopidina y 14% warfarina, y a 90 días seencontró una incidencia de eventos cerebrovasculares del11% (1). Los mismos autores reseñan cómo el uso dewarfarina en presencia de fibrilación auricular de origen noreumático, genera una reducción del riesgo relativo de even-tos cerebrovasculares de 62% con intervalo de confianza al95% de 48 a 72, lo que significa un NNT de 13 para preve-nir eventos cerebrovasculares a un año.

Eventos cardiovasculares

En la presencia de síndrome coronario agudo, incluídola angina inestable y el infarto agudo de miocardio sinelevación del segmento ST, el uso concomitante deheparina no fraccionada y ácido acetil-salicílico han de-mostrado un descenso de hasta del 50% en el riesgo demuerte.

Harrington y colaboradores reseñan, luego del análisisde los principales estudios de tratamiento de síndromecoronario agudo, cómo la combinación de ácido acetil-salicílico con heparina no fraccionada produce una dis-minución en riesgo relativo para muerte o infarto de 0,44

Usos, costumbres y tradiciones globales . . .112

(IC 95% 0,21 - 0,93). Varios estudios han demostradolas ventajas de la heparina de bajo peso molecular frentea la heparina no fraccionada, como el ESSENCE y elTIMI-11B. Se han realizado estudios con nadroparina,dalteparina y enoxaparina principalmente (9).

Luego del evento coronario agudo o post-infarto enpacientes con alto riesgo por infarto extenso de paredanterior, falla cardíaca o con trombo intracardíaco, elmantenimiento de la terapia de anticoagulación a largoplazo puede disminuir el número de reinfartos, embolis-mo y muerte. Pero esta decisión terapéutica seguro queno es más popular en razón al aumento de riesgo dehemorragia.

Entre 1995 y 1996 se realizó la encuesta EUROASPIREI, en nueve países, para evaluar el impacto de las guías deprevención de enfermedad coronaria y para evaluar loscambios en el tiempo se llevó a cabo una segunda ver-sión entre 1999 y 2000. En la segunda encuesta se regis-tró un marcado aumento del uso de antiagregantes lle-gando a cifras cercanas al 84%, mientras que el uso deanticoagulantes permaneció estable, con un registro cer-cano al 7% (10).

El ácido acetil-salicílico reduce el riesgo de eventoscerebrovasculares no fatal luego de infarto de miocardioen un 31% con intervalo de confianza al 95% de 24 a37% (1).

En pacientes con fibrilación auricular no originadaen patología valvular, el uso de anticoagulante oral frenteal ácido acetil-salicílico reduce el riesgo de eventos car-diovasculares con un riesgo de 0,71 con intervalos deconfianza de 0,59 a 0,85 (4).

Tromboembolismo venosoLos pacientes con enfermedades agudas que requie-

ren hospitalización para su tratamiento, frecuentementecon patologías cardiorrespiratorias, poseen diferentesriesgos de tromboembolismo venoso. La categorizaciónde este riesgo por niveles se evaluó a través de ensayosclínicos. Uno de éstos, el estudio MEDENOX, de evalua-ción de profilaxis con enoxaparina, mostró en su análisisunivariado y multivariado que la existencia de enferme-dad infecciosa aguda o de cáncer, la edad mayor de 75años y la historia de tromboembolismo previo se asocian

con un incremento del riesgo de tromboembolismo com-portándose como factores de riesgo independientes. Laedad mayor de 75 años mostró un riesgo relativo de1,51(IC 95% 1.03 - 2,20), la presencia de cáncer de1,74 (1,13 - 2,68), el tromboembolismo previo 1,84(1,15 - 2,94) y la enfermedad infecciosa aguda 1,47(1,47 - 2,14) (11).

Anderson describió las tendencias en la prevenciónde tromboembolismo venoso (12) mostrando un incre-mento en el uso de anticoagulantes, registrando usos dewarfarina hasta en 56% de los casos y de heparinas debajo peso molecular de 40%.

Baglin y colaboradores definen cómo la persistenciade los factores de riesgo para un primer evento de trom-boembolismo venoso, predice la recurrencia (13).

Panorama desde los riesgos quedesean evitarse

La aplicación del arte médico debe ser siempre equi-librada y justa; busca cómo lograr el máximo beneficiopara el paciente frente a la inexistencia de daño o apari-ción de efectos secundarios o el control de ellos paramantenerlos en límites razonables. Esto es, frente a laanticoagulación, cómo disminuir el riesgo de trombosissin producir hemorragia. Dicho de otro modo, qué nivelde anticoagulación es seguro pero útil.

Riesgo de sangrado

En un estudio de 3.433 casos y 13.506 controles,luego de ajustar el riesgo de sangrado con el uso dewarfarina en pacientes ancianos (mayores de 65 años) seregistró un riesgo relativo indirecto de 1,26 con unosintervalos de confianza de 95% de 1,11 a 1,43. Así, elnúmero necesario de tratar para inducir sangrado en uncaso fue en este estudio de 467 con el uso de ácidoacetil-salicílico y de 126 con warfarina (14).

En el tratamiento de tromboembolismo venoso seha registrado un riesgo de sangrado del 26% y de san-grado mayor del 14% y Kuijer y colaboradores identifi-caron la edad, el género y la presencia de enfermedadmaligna como los factores de riesgo mayores para pre-decir estos eventos (15).

Anticoagulación 113

Para identificar los factores de riesgo de sangrado enpacientes que usan enoxaparina y describir su uso comotratamiento de síndrome coronario agudo, Macie y cola-boradores realizaron un estudio retrospectivo describien-do el uso de una dosificación menor a la indicada y unriesgo mayor de sangrado asociado con la edad y con eluso concomitante de clopidogrel. Estos dos factores,edad y administración de analgésicos no esteroideos ode antiagregantes plaquetarios, se comportaron comofactores de riesgo independientes para sangrado. El usode clopidogrel registró un OR de 5,00 con intervalos deconfianza de 1,15 a 21,68 para evento de sangrado com-plicado por requerir transfusión o por ser retroperitoneal,intracraneano o por ser letal, e incluso en el análisismultivariado este riesgo aumenta a 7,7 (16).

El descenso de los rangos de anticoagulación enpacientes con prótesis valvulares mecánicas de INRen promedio de 4 a 3,5 y en fibrilación auricular de3,5 a 3 representó una disminución de la incidenciade sangrado de 2 con intervalos de confianza de 1,5 a2,5 hasta 0,8 (0,5-1,3) por 100 pacientes/año (17).

Si se usa anticoagulante oral más que ácido acetil-salicílico y se tratan 1.000 pacientes/año con fibrilaciónauricular, de acuerdo con el meta-análisis realizado porWalraven y colaboradores, se generan nueve eventos desangrado mayor (4).

La sobreacción de la warfarina es una causa frecuentede hospitalización en algunas latitudes y su mortalidadpuede ascender al 20%.

Para disminuir estos riesgos se describen diversosesquemas para dosificar el fármaco al inicio (18), indivi-dualizar la decisión (19), utilizar marcadores genéticosde sensibilidad o resistencia a la warfarina que puedanguiar esta decisión terapéutica (20) y para algunas co-munidades en donde existen otros agentes farmacológi-cos para la anticoagulación oral, la decisión sobre quéfármaco usar se dirige hacia los que poseen vidas me-dias más cortas y tiempos más cortos de permanencia desus efectos. Tal es el caso de Francia en donde elacenocumarol y el fluindione son más usados que lawarfarina.

Mahe y colaboradores encontraron, luego de un estu-dio retrospectivo acerca del uso de la anticoagulación

oral en pacientes hospitalizados, que el fluindione seusó en 67,4% de los casos, el acenocumarol se utilizóen 23% y la warfarina tan solo en 9,6%. Particularmenteen los pacientes mayores de 75 años el acenocumarolfue el agente más usado (21). También se han intentadoesquemas combinando ácido acetil-salicílico y warfarina(22).

De otra parte, se encuentran en desarrollo nuevas mo-léculas con la intención de ofrecer más seguridad y ran-gos terapéuticos más amplios.

Para mejorar el control de los pacientes que requierenanticoagulación disminuyendo tanto la tasa de eventoscomo en complicaciones, se han diseñado clínicas deanticoagulación y, en general, se ha demostrado que suuso reduce el número de hospitalizaciones y consultasmédicas de urgencias, lo que representa un descensodel gasto en los sistemas de salud (23). Para evaluar lautilidad del desarrollo de estas clínicas de anticoagula-ción, Menéndez-Jándula y colaboradores, realizaron unensayo aleatorio comparando el seguimiento personali-zado individual luego de entrenamiento frente al practi-cado en una clínica de anticoagulación. Desarrollandoun análisis estadístico con intención de tratar, luego de11,8 meses de seguimiento, encontraron cómo los des-enlaces más comprometedores ocurrieron en los pacien-tes que alcanzaron índices de INR en rangos entre 3 y4,5. En el grupo convencional de tratamiento se registróun 7,3% de complicaciones mayores, en tanto que parael grupo entrenado en el manejo propio fue tan sólo de2,2% (24).

Se describió el uso de anticoagulación en diferentespatologías, se comentó la reducción de riesgo de even-tos cerebrovasculares y cardiovasculares, se mostró elpanorama de la estratificación de riesgo en las diferentespatologías que guían las decisiones terapéuticas y sepuso en evidencia la brecha que existe entre la prácticaclínica y lo descrito en las diferentes guías de manejo oprotocolos, pero así mismo se mostró la tendencia aluso más frecuente y acertado de estos agentes. Se plan-teó la necesidad de cambios en las políticas de salud yde mercadeo, tanto gubernamentales como privadas, conel fortalecimiento de principios éticos de beneficencia yjusticia en donde no se restrinjan las opciones terapéu-

Usos, costumbres y tradiciones globales . . .114

ticas a grupos de población en un mecanismo de selec-ción adversa, se disponga de diferentes opciones tera-péuticas a través de la comercialización de los nuevosagentes terapéuticos ya disponibles en otras áreas geo-gráficas, en donde no prime la decisión económica sinoel interés del enfermo, y se permita el libre ejercicioprofesional.

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Anticoagulación 115

Índice analítico

Aablación por catéter , 33abortos, 20, 21, 24accidente vascular cerebral, 42, 43, 44acenocumarol, 47, 113ácido acetil-salicílico 39, 40, 110,

111, 112, 113ácido acetil-salicílico (81 mg/día), 80

ácidos grasos libres, 6adhesión plaquetaria, 7alopecia, 81ambulación precoz, 69American College of ChestPhysicians Consensus

Conference on AntithromboticTherapy, 110

amplificación, 3amputación, 71anafilaxis, 84, 87aneurisma del tabique interauricular, 61aneurismas arteriales, 70angina inestable, 5, 9, 111angiogénesis, 11antagonistas de la vitamina K, 83anti Xa, 55anti-factor Xa , 87antiagregación, 111antiagregantes plaquetarios, 110, 113antianexina V, 78, 79anticoagulación, 109, 110, 111,

112, 113anticoagulante, 63, 89, 90, 92, 96,

97, 111, 112, 113lúpico, 63

anticonceptivos orales, 68, 75, 76anticuerpos anticardiolipina, 63

antifosfolípidos, 24antioxidantes, 6, 11antitrombina, 46

antitrombina III, 2apoptosis, 10

área valvular efectiva, 40argatrobán, 91, 93, 94arritmias, 11ataque isquémico transitorio, 111ataques de isquemia cerebral

transitoria, 78, 79aterotrombosis, 9aterotrombótica, 53Atrial Fibrillation Investigators, 110auriculilla izquierda, 30

Bbarrera placentaria, 20, 22bifurcación aórtica, 70biodisponibilidad, 46bivalirudina, 93, 94, 97

Ccalciheparina, 22cáncer, 31, 67, 68, 112capa fibrosa, 7, 8, 9, 10cardioembolia, 53, 56, 61cardioembolismo, 111cardiomiopatía, 37, 38, 41, 70

dilatada, 37, 38coronaria, 41isquémica, 70

cardioversión eléctrica, 32cascada de la coagulación, 1, 29catéter de Fogarty, 71

intra-arterial, 71célula espumosa, 7, 8certoparina, 55, 58cesárea, 21, 23, 24, 26circulación colateral, 53, 68, 70, 71cirugía, 67, 68, 71citokinas, 6, 8, 9, 10

inflamatorias, 93claudicación, 70clínica de anticoagulación, 49, 99, 100clopidogrel, 42, 43, 80, 111, 113

coagulación intravasculardiseminada, 93

coágulo pequeño, 40cofactor II de la heparina, 73, 74cofactores, 1, 2, 90colágeno, 7, 9, 10, 89comorbilidad, 31, 32complejo de protrombina, 50concentrado de protrombina, 85consumo de alcohol, 110contraindicaciones, 31, 32, 33contraste espontáneo, 30costumbres, 109crecimiento de pannus, 39cumarínicos, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 83

Ddalteparina, 25, 112daño vascular, 89deficiencia, 24, 25, 73, 74, 76, 78

de antitrombina III, 24, 25, 73,74, 76, 78de proteína C y S, 24, 25de plasminógeno, 73

densiometría ósea, 80deterioro neurológico, 53, 55, 56diabetes, 6, 7, 9, 30, 31, 32, 110, 111

mellitus, 111mellitus 2, 6

dicumarol, 45dímero-D, 68disfibrinogenemia, 73disfunción ventricular izquierda, 110dislipidemia, 5displasia, 20, 63

fibromuscular, 63punctata, 20

distribución de la grasa central, 5diuréticos, 42Doppler continuo, 68dúplex scan color, 69

Índice analítico116

Eecocardiografía, 110edad, 110, 111, 114, 113edema, 68, 69elastina, 7embarazo, 19, 20, 21, 22, 23, 24,

25, 26, 27embolectomía , 71embolia, 19, 45, 46, 47, 49, 52, 53,

63, 74, 79arterio-arterial, 53, 63pulmonar, 45, 46, 47, 49, 52,74, 79pulmonar asintomática, 47sistémica, 19submasiva, 46

embolismos sistémicos, 38embriopatía, 20, 21, 26enalapril, 43endoprótesis, 63endotelio, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12enfermedad, 5, 11, 13, 30, 31, 37,

73, 75, 110, 111, 112cardiovascular, 5, 11congénita cardíaca, 13coronaria 30, 31, 110, 111, 112de Hageman, 73infecciosa aguda, 112maligna oculta, 75valvular nativa, 37

enfermedades cerebro-cardiovascu-lares 6, 53enfermo, 114enoxaparina, 25, 87, 112, 113eosinofilia, 81epóxido, 47estados de hipercoagulabilidad

sanguínea, 68hipercoagulables, 63

estasis venosa, 45estatinas, 42estenosis, 30, 37, 110

carotídea, 110de origen reumático 37mitral reumática 30

estratificación de riesgo, 113estreptokinasa, 40, 46estrés oxidativo, 11estrías grasas, 7estudio de Framingham, 110

MEDENOX , 112etnográfico, 109European Community Stroke

Project, 110eventos, 41, 109, 110, 111, 112, 113

cardiovasculares , 110, 111, 112cerebrovasculares 109, 110,

111, 112, 113tromboembólicos, 41

Ffactor, 1, 2, 9, 10, 30, 46, 52, 54,

73, 74, 75, 76, 77, 84, 85, 89,90, 93, 96de necrosis tumoral, 93de Von Willebrand, 30, 77tisular, 1, 2, 9, 10, 89, 90, 96V de Leiden, 54, 73, 74, 75, 76, 77VII activado recombinante, 84, 85VIIa recombinante, 50Xa, 46, 52

factores, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 41de crecimiento, 7, 8de riesgo 6, 7, 8, 9, 10, 12procoagulantes, 41

falla cardíaca, 31, 32, 41, 110, 114crónica, 41

fibrilación auricular, 30, 37, 38, 39,70, 109, 111, 112, 113no valvular, 30paroxística o permanente, 38permanente, 30

fibrina, 2, 3fibrinolítico, 73, 74fisura, 9fitoestrógenos, 11flebografía, 68flegmasía cerúlea dolens, 68fluindione, 113fondaparinux, 46, 51, 54, 90, 91,92, 93, 96, 97, 98

sódico, 91fosfatidil serinas, 2fracción, 41, 42, 110

de acortamiento, 110de expulsión, 41, 42

Ggangliobasal, 61gangrena venosa, 68, 69

gasto de los sistemas de salud, 113género, 111, 112

femenino, 111genoma humano, 11gradientes transvalvulares, 40grasa, 6

abdominal, 6visceral, 6

grupo sanguíneo ABO, 77guías de manejo, 109, 111, 113

Hhematuria, 70hemorragia, 21, 55, 57, 58, 60, 61,

83, 111, 112intracaneana, 21intracerebral, 55, 57, 58, 60placentaria , 21profunda, 61subaracnoidea, 63

hemostasia, 1, 2, 3hemostasis, 29, 34heparina , 32, 39, 45, 46, 47, 51, 52,

86, 87, 111, 112no fraccionada, 32, 45, 46, 47,51, 86, 87-warfarina , 39de bajo peso molecular, 87

heparinoide, 45, 55(danaparoid), 55

hipercoagulabilidad, 19hipercoagulable, 73, 74, 81hipercolesterolemia, 110hiperhomocisteinemia, 6, 24, 73, 77hipertensión, 6, 9, 46, 47, 110, 111

arterial, 6, 9, 111, 112pulmonar, 46, 47

hipertensos, 30hipertiroidismo, 31hirudina, 91, 93, 94Homans, 68homeostasis, 6hostilidad, 6

Iidraparinux, 91, 93infarto, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,

61, 63, 112, 114agudo de miocardio sin eleva-ción del segmento ST, 111

Anticoagulación 117

antero-apical, 61cerebral 53, 54, 55, 56, 57, 58,

59, 61, 63de miocardio, 112

inflamación crónica, 6inhibidor del factor VIIa, 96inhibidores, 42, 43, 44, 46, 91, 93, 96

de la enzima convertidora deangiotensina, 42, 43del factor VIIa, 96directos de la trombina, 45, 46,91, 93PAI-1, 95

iniciación, 3injerto arterial, 71inmovilización prolongada, 68insuficiencia, 68, 69

cardíaca, 68venosa crónica, 68, 69

interacción de fármacos, 32interleuquina, 6, 93isquemia, 70, 71

Llesiones malignas, 86libre ejercicio profesional, 114linfangitis, 68linfomas, 79liponectina, 6lupus eritematoso sistémico, 63Lyme, 63

Mmacrófago activado, 8, 10Maze, 35medicina basada en la evidencia, 109médico-legal, 101medidas profilácticas

antitrombóticas, 75Medtronic-Hall, 22metaloproteinasas, 10miastenia, 63micro-trombos, 8microhemorragia, 9microtrombosis, 9mieloproliferativos, 74mixoma, 70modelo celular, 1moléculas de adhesión, 7, 8, 9, 10monocito-macrófago, 7, 9, 10

morbilidad, 42, 111mortalidad, 41, 42, 43

vascular, 42muerte, 5, 9, 21, 110, 111, 112

neonatal, 21súbita, 5, 9

multivariabilidad, 109músculo liso, 7, 8, 9, 10mutación G20210A de la

protrombina 73, 74, 75, 76, 77mutaciones del factor V, 73, 74

Nnadroparina, 55, 58, 63, 112nanotecnología, 11necrosis, 70, 71neoíntima, 9núcleo lipídico, 7, 8, 9, 10

Oobesidad, 68, 110obstrucción de prótesis

valvulares, 39osteoporosis, 21, 22oxidantes, 6óxido nítrico, 7, 11

Pparálisis, 70parestesias, 70patología valvular, 110, 112pentasacáridos, 51placa, 7, 8, 9, 10, 70

aterosclerótica, 7, 8, 9, 70compleja, 10estable, 10inestable, 10

plaqueta pegajosa , 73, 74plaquetas, 1, 2, 8, 9, 89

activadas, 89plasma fresco, 84, 85pletismografía, 68, 70postoperatorio, 67pre-diabetes, 6presión arterial sistólica, 110, 111prevención, 12, 30

primaria, 12, 30secundaria, 30

principios éticos, 113pro-trombótica, 7

proceso aterogénico, 5profilaxis, 112prolapso verdadero de la válvula

mitral, 61propagación, 3prostaglandinas-bradiquininas, 43proteasas, 1, 2, 3proteína C activada, 93

reactiva, 9proteínas de coagulación, 89

S y C, 73, 76proteoglicanos, 7prótesis, 39, 113

biológicas, 39bivalvas, 39mecánicas, 39valvulares mecánicas de INR, 113

puerperio, 76pulsos, 70

Qquiste de Baker, 68

Rradicales libres, 7, 9, 10, 11rango terapéutico, 84, 86, 113razaxabán, 93receptores de glicoproteína IIbIIIa, 10

PPAR, 9, 10específicos activados por

proteasas, 1recurrencia, 53, 54, 56, 58, 61, 62, 63reemplazo hormonal, 75reentrada, 33regresión, 9reológicos, 9reperfusión, 71resistencia, 5, 73, 74, 76, 77, 84

a la anticoagulación, 84a la insulina, 5a la proteína C, 73, 74, 76, 77

riesgo global, 10ritmo sinusal, 41, 42, 43, 44rt-PA, 46ruptura, 9

Ssangrado, 83, 84, 85, 86, 87, 110,

112, 113sedentarismo, 6

Índice analítico118

sepsis severa, 93severamente comprometido, 46SIDA, 63sífilis, 63síndrome, 6, 45, 52, 63, 67, 69, 73,

74, 77, 78, 79, 81, 111, 113antifosfolípido, 52, 63, 73, 74,

77, 78, 79, 81coronario agudo, 111, 113de abortos a repetición, 78, 79de compartimiento, 69de Marfan, 63metabólico, 6post-trombótico, 45, 67

sistema fibrinolítico, 29Sistema Nacional de Salud, 53sobreanticoagulación, 100sobrepeso, 6soportes elásticos, 69Stroke Prevention in Atrial FibrillationInvestigators, 110subcutánea, 46, 47sulfato de protamina, 51, 71

Ttabaco, 110tabaquismo, 7tamoxifén, 75tasa de eventos, 113Tasa Internacional Normalizada

(INR), 84telecantus, 20terapia, 39, 40, 86, 89, 110

antiplaquetaria , 110antiulcerosa agresiva, 86trombolítica, 39, 40ambulatoria, 89

teratogénicos, 20terminación, 3ticlopidina, 111ticlopidinas, 43tiempo activado de coagulación, 71

tinzaparina, 55, 57tono vascular, 7tradiciones, 109transfusión, 83, 84trauma, 63, 68, 70, 111tríada, 29, 67

de Virchow, 29trombectomía, 69, 71

venosa, 71trombina, 1, 2, 3, 45, 46, 51, 93

soluble, 93unida a la fibrina 93

trombo permanente, 1, 2plaquetario, 1rojo, 67

trombocitopenia, 21, 22tromboembolia, 20, 22, 25, 26tromboembolismo, 112

venoso, 45, 46, 49, 51, 112crónico, 45

trombofilia, 19, 24, 25, 63trombolíticos, 45, 69trombomodulina, 2, 93

extracelular, 93proteína C activada, 2soluble, 93

tromboprofilaxis, 25trombos, 38, 39, 70

intra-auriculares, 38murales, 70

trombosis, 19, 21, 22, 41, 45, 46,47, 70, 73, 74, 75, 76, 77, 78,79, 80, 81, 82, 89arterial inexplicada, 77arterial y venosa, 74, 78, 79cerebro-vascular, 78de arterias coronarias, 78, 79iliofemoral, 70protésica, 19, 21, 22recurrentes, 89retiniana o cerebrovascular, 79vascular placentaria, 78

retiniana, 78venosa cerebral 54, 62venosa profunda 41, 45, 46, 47,

74, 75, 77, 79idiopática, 74

tromboxano, 43Trousseau, 74tuberculosis, 63

Uúlceras, 69urokinasa, 40, 46usos, 109, 112

Vvalvulopatía mitral, 37valvulopatías, 70vasoconstrictoras, 6, 7vasodilatadoras, 6, 7vasoespasmo, 9venas soleares, 68ventanas terapéuticas, 56vía extrínseca, 10, 89, 92, 96vía intrínseca, 90, 92vida media plasmática, 46vida sedentaria, 110Viena Stroke Registry, 111Virchow, 67vitamina K, 83, 84, 85

K1, 84, 85K1 intravenosa lenta, 50K1 oral, 50

Wwarfarina, 84, 85, 110, 111, 112, 113

Xximelagatrán, 33, 51, 52, 64, 91,

93, 95, 97