Review Drug-Induced ThrombocytopeniaHeparin and Nonheparin Anticoagulants for Heparin-Induced

ThrombocytopeniaWahyuddin.S1

1Praktikan Laboratorium Biofarmasi

Antikoagulan yang paling umum digunakan adalah heparin secara

intravena. heparin-induced trombositopenia (HIT), adalah komplikasi

terapi dari heparin. Pada HIT, heparin melakukan kebalikan dari apa yang

seharusnya yaitu membentuk pembekuan darah baru, bukan

mencegahnya. Heparin-induced trombositopenia (HIT) harus diantisipasi

jika pasien menerima heparin atau low-molecularweight

heparin (LMWH) yang mana dapat menimbulkan trombositopenia

(pengurangan jumalah platelet ≥50%), trombosis, atau nekrosis kulit pada

daerah dimana diberikannya heparin.

Pada keadaan biasa, heparin tidak menghambat pembekuan darah

dan tidak memberikan pengaruh pada platelet. HIT menyebabkan

penurunan jumlah platelet karena dipicu oleh sistem imun sebagai respon

terhadap heparin. HIT yang terjadi dapat berupa immune-mediated HIT

atau non-immune HIT. HIT yang tidak disebabkan oleh sistem imun (non-

immune HIT), terjadi lebih sering yang ditandai dengan adanya penurunan

dengan tingkat menengah pada platelet dan tidak berbahaya. Tipe yang

kedua, HIT yang disebabkan oleh sistem imun (immune-mediated HIT)

jarang terjadi tapi berbahaya dan menyebabkan penurunan yang lebih

banyak terhadap jumlah platelet.

Setelah heparin diberikan secara intravena kepada pasien,

kompleks imun dapat terbentuk antara heparin dan faktor khusus yaitu

platelet factor 4, or “PF4”) yang dilepaskan oleh paltelet-platelet. Tubuh

melihat PF4 sebagai senyawa kompleks asing dan membentuk antibodi

untuk melawan kompleks PF4-Heparin, berikatan, lalu menghancurkan

platelet-platelet, sehingga dapat menyebabkan terbentuknya bekuan

darah baru pada pasien yang mengalami HIT yang disebabkan oleh sistem

imun. Hal ini dapat terjadi antara 5 sampai 14 hari semenjak pemberian

terapi heparin yang pertama. Indikator yang parah dari HIT adalah

perubahan pada kulit seperti memar dan menghitam pada daerah

disuntikkannya heparin. Komplikasi tromboembolik yang disebabkan oleh

HIT dapat membahayakan sekali dan menyebabkan trombosis vena

bagian dalam, embolisme paru, infark miokardia, stroke, dan trombosis

arteri periferal yang dapat menjadi nekrosis pada bagian-bagian tubuh

dan menyebabkan amputasi tes-tes yang umumnya digunakan untuk

diagnosa HIT merupakan cara yang sensitif namun tak spesifik.

Langkah pengobatan HIT pertama-tama adalah penghentian

pemakaian heparin. Selanjutnya, dengan pengobatan dengan

menggunakan antikoagulan alternatif. Meski terjadi penurunan jumlah

platelet yang besar, penting untuk menghindari transfusi platelet yang

malah memperparah keadaan. Penghambat langsung untuk Thrombin

(DTI) adalah kelompok antikoagulan yang tidak menyebabkan HIT dan

diberikan secara infus intravena kontinyu. Tiga DTI yang telah disetujui

pemakaiannya oleh FDA adalah: Lepirudin, Argatroban, dan Bivalirudin

atau dengan antikoagulan injeksi lainnya, yaitu Fondaparinux selain DTI.

Meski HIT mirip dengan reaksi alergi, akan tetapi HIT bukanlah alergi

karena alergi heparin tidaklah bertahan lama. Antibodi TF4 yang

menyebabkan HIT akan menghilang setelah kira-kira 3 bulan. Kemudian,

pemakaian heparin dapat digunakan kembali apabila tidak terbentuk

bekuan darah dari HIT dan jika tes antibodi PF4 hasilnya negatif.

Resiko HIT berkaitan dengan karakteristik masin-masing pasien,

jenis heparin yang digunakan, dan pengaturan medis. Lansia dan wanita

memiliki resiko yang tinggi. Resiko HIT juga berkaitan dengan durasi

tereksposnya dengan heparin dan karakteristik dari molekul heparin.

Meski hampir semua pasien penderita HIT memiliki antibodi heparin-PF4,

hampir semua pasien dengan antibodi Heparin-PF4 tidak menderita HIT.

Penanganan untuk HIT membutuhkan penghentian segera penggunaan

heparin dan pemberian antikoagulan yang mampu mengganggu

pengaktifan Kaskade Koagulasi pada tingkat adanya thrombin atau faktor

X.

Beberapa bahan yang berbeda yang digunakan untuk tujuan ini,

termasuk DTI parenteral, Argatroban, Hirudin rekombinan, lepirudin dan

desirudin; bivalirudin (analog sintetik bivalen); inhibitor Faktor Xa,

danaproid, dan fondaparinux. Argatroban telah disetujui oleh FDA di

Amerika untuk pengobatan HIT-percutaneous coronary Intervention.

Desirudin tidak disetujui pada penggunaan untuk pengobatan HIT, tapi

digunakan pada pencegahan thrombosis vena bagian dalam setelah

pembedahan pinggang. Lepirudin disetujui pada penggunaan untuk

pengobatan HIT.

Argatroban adalah inhibitor langsung thrombin sintetik derivat dari

asam amino l-arginin yang secara reversibel berikatan dengan sisi aktif

dari thrombin, menghalangi aktivitas katalisis. Memiliki onset aksi dan

kadar tunak efek antikoagulan yang dicapai dalam 1 sampai 3 jam.

Bivalirudin adalah analog dari hirudin yang berikatan dengan sisi aktif

ikatan fibrin dari sistem sirkulasi dan thrombin pengikat bekuan darah.

Meiliki waktu paruh sekitar 25 menit dan diekskresi oleh ginjal dan

degradasi enzimatis. Diberikan secara intravena dengan infusi kontinyu.

Bivalirudin digunakan sebagai antikoagulan pada pembedahan jantung

pasien yang memiliki riwayat HIT atau sedang mengalami HIT.

Lepirudin dan desirudin adalah rekombinan dari derivat hirudin yang

dapat menghambat secara bebas thrombin terikat fibrin. Dua rekombinan

hirudin memiliki perbedaan satu sama lain dari bahan alami hirudin dalam

hal urutan asam amino. Lepirudin secara dipelajari secara ekstensif dan

telah disetujui penggunaan HIT, akan tetapi tak lagi diproduksi. Data

mengenai penggunaan desirudin untuk HIT adalah terbatas, tetapi dosis

yang disarankan adalah antara 15 sampai 30 mg secara subkutan untuk

setiap 12 jam. Danaparoid adalah campuran dari nonheparin, berbobot

molekul ringan, glukosaminoglikan yang tersulfasi, termasuk heparan

sulfat, dematan sulfat, dan kondroitin sulfat. Danaparoid memiliki efek

penghambatan tak tergantung antitrombin (antithrombin-dependent)

terhadap faktor Xa yang bekerja lama.

Fondaparinux adalah obat sintetik, pentasakarida tersulfasi tinggi

yang berikatan dengan antitrombin, memberikan efek kerja lama

terhadap inhibisi faktor X yang aktif., tapi tidak dengan trombin.

Fondaparinux diabsorpsi secara cepat (dibawah 30 menit) setelah injeksi

subkutan, dan waktu paruhnya menyebabkan pemberiannya hanya sekali

sehari. Dosis terapetik (5.0 to 10.0 mg, subkutan) jarang memberikan

efek perpanjangan dari waktu aktif tromboplastin parsial (partial-

thromboplastin time).

Pada pasien yang telah menjalani uji pendahuluan dan memiliki

kemungkinan HIT, Heparin harus langsung dihenikan dan pemberian

antikoagulan nonheparin pada dosisi terapeutisnya. Hitung jumlah sel

darah harus dikontrol secara baik dan penggunaan antagonis vitamin K

dilakukan pada saat jumlah platelet telah pulih sekitar 150×109 per liter.

Pemberian fondaparinux dan antagonis vitamin K akan melampaui

setidaknya sekitar 5 hari sampai tercapai Indeks Terapi untuk 2 hari

berturut-turut. Apabila pasien memiiki trombosis karena HIT,

direkomendasikan penggunaan antagonis vitamin K selama 3 bulan.