anticonvulsivantes 2007
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ANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTES
Carlota Rangel Yagui
EPILEPSIA: descarga eletroencefalográfica anormal e excessiva, com comprometimento ou perda de consciência
Acesso → descarga elétrica ocasional, súbita, excessiva, rápida e localizada da matéria cinzenta
ANTICONVULSIVANTES
� Deprimem seletivamente o SNC
� Uso: supressão de crises, acessos ou ataques epiléticos
� Danos à medula óssea, fígado e rins, discrasias, tonturas, alopécia, distúrbios gastrintestinais
� Potenciação com fármacos como barbitúricos, inibidores MAO
CONVULSÕES CONVULSÕES -- EPILEPSIA EPILEPSIA
Sintomas iniciais dependemdo foco de origem
IMPULSO NERVOSO IMPULSO NERVOSO
IMPULSO NERVOSO IMPULSO NERVOSO
IMPULSO NERVOSO IMPULSO NERVOSO
■ Dano cerebral relacionado ao nascimento
■ Anomalia cerebral congênita
■ Predisposição genética, hereditariedade
■ Infecções, tumores, lesões cerebrais
■ Anomalias no vasos sanguíneos cerebrais
■ Uso de drogas de abuso, álcool
■ Exposição a gases tóxicos
■ Hipoglicemia
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA FATORES QUE CONTRIBUEM PARA EPILEPSIA EPILEPSIA
TIPOS DE EPILEPSIA
EPILEPSIA PARCIALEPILEPSIA PARCIAL
PARCIAL SIMPLESPARCIAL SIMPLES
PARCIAL COMPLEXAPARCIAL COMPLEXA
PARCIAL COM ATAQUES SECUNDÁRIOS TÔNICO-
CLÔNICOS GENERALIZADOS
PARCIAL COM ATAQUES SECUNDÁRIOS TÔNICO-
CLÔNICOS GENERALIZADOS
EPILEPSIA GENERALIZADAEPILEPSIA GENERALIZADA
CRISE DE AUSÊNCIACRISE DE AUSÊNCIA
ATAQUE MIOCLÔNICOATAQUE MIOCLÔNICO
ATAQUE TÔNICO-CLÔNICOATAQUE TÔNICO-CLÔNICO
HISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICO
■ Epilepsia → mencionada no código de Hamurabi
(~2000 a.C.)
Evangelho → cura de epiléticos por Cristo
■ 1os fármacos = brometos (1857)
■ 1903 – barbitúricos (atividade hipnótica e sedativa)
1941 – nirvanol (1a hidantoína análoga ao fenobarbital)
fenitoína - introduzida em 1938
HISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICO
■ 1944 – trimetadiona (desenvolvida como analgésico potencial)
■ 1953 – fensuximida (succinimidas)
■ 1963 – atividade anticonvulsivante do nitrazepam
■ 1967 – introdução do valproato sódico
(sintetizado em 1896)
■ Fármacos de nova geração: felbamato, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida, vigabatrim
BROMETOSBROMETOS
� Crença de que epilepsia era ligada à masturbação masculina
uso de brometos que eram tidos como anafrodisíacos
� brometo de sódio, brometo de potássio
� Podem causar BROMISMO – intoxicação por brometo
tratamento: NaCl + NH4Cl + salurético tiazídico
CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO –– Fármacos tradicionaisFármacos tradicionais
BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS
■ Poucos têm atividade anticonvulsivante
■ Muitos causam convulsões em doses altas
■ FENOBARBITAL
• controle da maioria das formas de epilepsia
• Fármaco de escolha em bebês < 2 meses
• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina
• causa sedação (posterior tolerância)
• ↑ biotransformação de vários fármacos
(potente indutor de enzimas hepáticas – CYP3A4)
N N
OO
O
BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS
■ MEFOBARBITAL
■ PRIMIDONA
• Metabolizado a fenobarbital
• Menos sedação que fenobarbital em crianças
• Uso em associação com outros anticonvulsivantes
• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina
BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS
Receptor GABA tipo A
Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal
HIDANTOÍNASHIDANTOÍNAS■ tratamento de acessos tônico-clônicos generalizados e acessos
focais
■ Ligam em canais de Na+ e estabilizam estado inativo – inibição do espalhamento da atividade convulsivante
■ Hiperplasia gengival: fenitoína > etotoína
■ Outros efeitos colaterais: hirsutismo e hiperatividade
HIDANTOÍNASHIDANTOÍNAS
■ ↓↓↓↓ hidrossoulbilidade ���� ↓↓↓↓ índice terapêutico
■ ↑↑↑↑eeeeficácia e ↓↓↓↓incidência de efeitos colaterais
uso em monoterapia inicial
■ Pró-fármaco – uso I.M. e I.V. devido aosproblemas de solubilidade e pH da fenitoína
fenitoína
fosfenitoína
NN
O
O
CH3
etotoína
■ Menos tóxico, menos efetivo, mais sedação
■ “add-on” drug (uso combinado)
OXAZOLIDINODIONASOXAZOLIDINODIONAS
■ Inefetivas contra “grande mal”, uso em ausências
■ TRIMETADIONA (dimetadiona)
• Melhor absorção do pró-fármaco
• pode causar nefrose, anemia aplástica e depressão da medula óssea
• fotofobia, sonolência, mal-formação fetal
• Uso em pacientes com intolerância a succinimidas ou ác. valpróico
N
O
O O
NH
O
OO
SUCCINIMIDASSUCCINIMIDAS
■ busca por fármacos menos tóxicos que as oxazolidinodionas
■ Decréscimo na atividade de canais de Ca+2
■ ETOSUCCIMIDA
NH
OO
• Mais efetiva e menos tóxica no tratamento de ataques de ausências
• Pode causar sonolência, ataxia, rashes, disfunção renal ou hepática
N OO
CH3
N OO
CH3
fensuccimida metosuccimida
etosuccimida
■ Carbamazepina + hidantoína = fármacostradicionais mais seguros
■ Terapia inicial ou suplementar – monoterapia
■ Atua em canais de Na+ voltagem-dependentesprevinindo a dispersão das ondas elétricas(ataque)
■ Metabolismo inibido por antibióticosmacrolídicos, forma metabólito epóxido
mais ativo porém tóxico
■ Efeitos colaterais no SNC
carbamazepina
CARBOXAMIDASCARBOXAMIDAS
CARBOXAMIDASCARBOXAMIDAS
■ Menos potente que a carbamezepina, melhorabsorção P.O.
■ Sofre menos metabolismo hepático(não forma epóxido)
■ Efeitos colaterais no SNC
■ Atividade antipsicótica (benzazepinas)
oxicarbazepina
BENZODIAZEPINASBENZODIAZEPINAS
■ Agentes ansiolíticos, sedativos
■ Atuam potencializando o efeito inibidor do GABA nosreceptores GABAA tipo canal de Cl-
diazepam
■ diazepam I.V. ou I.M– fármaco de escolha em status epileticus
■ Uso oral – desenvolvimento de tolerância
■ I.V. →→→→ entraentraentraentra no SNC no SNC no SNC no SNC rapidamenterapidamenterapidamenterapidamente porporporporéééémmmm ééééredistriburedistriburedistriburedistribuíííídodododo e o e o e o e o status epileticus podepodepodepode voltarvoltarvoltarvoltar
administraadministraadministraadministraççççãoãoãoão subseqsubseqsubseqsubseqüüüüenteenteenteente de de de de outrosoutrosoutrosoutros ffffáááármacosrmacosrmacosrmacos((((fenitofenitofenitofenitoíííínananana, , , , fenobarbitalfenobarbitalfenobarbitalfenobarbital, , , , etosuccimidaetosuccimidaetosuccimidaetosuccimida))))
BENZODIAZEPINASBENZODIAZEPINAS
NH
N
O
Cl
O2N
clonazepam
NH
N
O
Cl
Cl
COO K- +
clorazepato
■ Alta potência
■ Alta incidência de efeitos colaterais e tolerância
■ Fármaco de 3a linha (após etosuccimida, valproato ou lamotrigina)
■ Semelhante ao diazepam
■ Uso oral
■ Descarboxilado a desmetildiazepam(principal metabólito do diazepam)
BENZODIAZEPINASBENZODIAZEPINAS
NH
N
O
Cl
Cl
OH
NH
N
O
O2N
lorazepamnitrazepam
NCl
F
N
NCH3
midazolam
C O O R
R = H
R = N a
á c id o v a lp r ó ic o
v a lp r o a t o s ó d ic o
■ Fármaco de 1ª escolha em ausência
■ Baixa toxicidade: irritação gástrica
■ Descoberto por acaso – us como solvente em estudos de novos anticonvulsivantes
■ Mecanismo de ação: inibição do espalhamento da atividadeconvulsivante
ÁCIDO VALPRÓICOÁCIDO VALPRÓICO
FÁRMACOS MAIS FÁRMACOS MAIS RECENTESRECENTES
GABAPENTINAGABAPENTINA■ Aminoácido – desenvolvido como Gaba-mimético, p/ SNC
■ Mecanismo desconhecido ���� ↑↑↑↑ GABA
hipótese atual: ligação alostérica a canais Ca+2
■ Efeitos adversos leves no SNC – sedação, fadiga, diplopia
■ Terapia adjunta em epilepsia parcial, alívio da dor, transtornobipolar (“off-label”)
■ Eliminação renal sem metabolismo
NH2
HOOC
NH2
HOOC
GABA gabapentina
PREGABALINAPREGABALINA
■ Epilepsia parcial, dor neuropática, distúrbio de ansiedade.
■ Precursor da gabapentina, mais potente.
■ Deselvolvida na Northwestern University.
■ Atua como gabapentina, bloqueando canais de Ca+2
pregabalina – Lyrica®
(Pfizer , 2004)
TIAGABINATIAGABINA
� Anticonvulsivante, síndrome do pânico
� Inibidor seletivo da recaptação de GABA
� Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de GABA pelas células gliais
� Efeitos adversos no SNC pronunciados
VIGABATRINVIGABATRIN
� Anticonvulsivante
� Inibe catabolismo do GABA - inibidor irreversível da GABA
transaminase (GABA-T)
� Efeitos adversos no SNC e danos visuais
� Não aprovado pelo FDA, uso no Canadá, México e UK.
LAMOTRIGINALAMOTRIGINA
■ Monoterapia ou terapia adjunta em epilepsiaparcial, transtorno bipolar
■ Liga em canais de Na+ e estabiliza estadoinativo – inibição do espalhamento da ondaconvulsivante
■ Redução da transmissão excitatóriaglutaminérgica
■ Erupções cutâneas graves
(↑↑↑↑ na presença de valproato)
■ inibe dihidrofolato redutase
(suplemento de ác. fólico p/ gestantes)
TOPIRAMATOTOPIRAMATO
■ Monossacarídio derivado de frutose sulfamato-substituído
■ Anticonvulssivante de amplo espectro
■ Uso em enxaqueca, transtorno bipolar
■ Potencializa canais de Cl- GABA-ativados,
inibe neurotransmissão excitatória
ZONISAMIDAZONISAMIDA
■ Sulfonamida
■ Terapia adjunta – epilepsia parcial quando os fármacos de 1a
linha não funcionam
■ Bloqueio de canais de sódio e cálcio
TIPOS DE EPILEPSIA E FÁRMACOS EMPREGADOS