ANTICONVULSIVANTES

ANTICONVULSIVANTESLa mayora de los estudios estiman la incidencia de la epilepsia en 0,5-2% del total de la poblacin.El 80% est controlado con tratamiento estndarLa epilpsia es un complejo sintomtico heterogneoTrastorno crnico caracterizado por convulsiones recurrentesLas convulsiones son episodios de disfuncin cerebral

ANTICONVULSIVANTESLa crisis se define como la alteracin transitoria de la conducta , desorden sincrnico y rtmico de un grupo de neuronas.La base fisiopatolgica descansa en el denominado foco epileptgeno, que es la zona de la corteza con alteracin funcional paroxstica y repetitiva (despolarizacin permanente de la membrana)que se mantienen sin un control inhibitorio.

ANTICONVULSIVANTESLa despolarizacin inicial va seguida de una hiperpolarizacin post descarga.La inhibicin cercana sirve como poderoso control inhibidor que limita la propagacin de la descarga

ANTICONVULSIVANTESMecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de las crisis epilpticas:Cambios en las protenas de membranaNiveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato) y neuropptidos endgenosCambios en la relacin intra y extra celular de iones. Aumento de iones de potasio extracelular que favorece una hiperactividad constante.Posibles anomalas de la migracin neuronal durante la 7a 10a. semana de la gestacin.Las neuronas del tlamo tienen una propiedad intrnseca: generan corriente en T o corriente de bajo umbral, regulada por iones calcio, esta corriente genera ondas que amplifica las descargas.

ANTICONVULSIVANTES

Segn la Commission Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy (1981), las epilpsias se clasifican en parciales y generalizadas

CLASIFICACIN DE LAS CONVULSIONESCONVULSIONES PARCIALES:Parciales simplesParciales complejasParciales secundariamente generalizadasCONVULSIONES GENERALIZADAS:Tnicoclnicas generalizadas (gran mal)Ausencias (pequeo mal)TnicasAtnicasClnicas y mioclnicasEspsmos infantiles

Clasificacin de los antiepilpticosPara todas las crisis excepto ausencias:Fenitona y sus derivadosFenobarbital y derivadosCarbamacepina y oxacarbamacepina. valproato gabapentina topiramato, VigabatrinaLamotrigina.

Clasificacin de los antiepilpticosPara crisis de ausencia.EtosuccimidaValproatoClonacepanAcetazolamida.Trimetadiona

Clasificacin de los antiepilpticosPara el estado epileptico:Diazepan.Fenitona.

Modelos para probar la actividad de los frmacos antiepilepticos:Las convulsiones inducidas por electrochoque son prevenidas por: FenitonaCarbamacepinaValproato.Lamotrigina

Modelos para probar la actividad de los frmacos antiepilepticos:Las convulsiones inducidas por pentilentretazol son prevenidas por:EtosuccimidaValproato.

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIN PRINCIPALES)AUMENTO DE LA INHIBICIN SINPTICA MEDIADA POR GABA. En presencia del GABA, el receptor GABAA, se abre y se produce un flujo de iones cloruro que aumenta la polarizacin de la membrana. Existen frmacos que disminuyen el metabolismo del GABA (cido valproico, vigabatrina) y otros actan sobre el receptor GABAa (barbitricos, BZD, felbamato, topiramato)

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIN PRINCIPALES)INHIBICIN DE LOS CANALES DE IONES SODIO. (hidantonas, carbamacepina, cido valproico, lamotrigine, felbamato, topiramato, zonisamide) INHIBICIN DE LOS CANALES DE IONES CALCIO: pentobarbital. Algunos tambin actan sobre receptores de glutamato: barbituratos

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIN PRINCIPALES)Reduccin o inhibicin del flujo de calcio a travs de los canales de calcio tipo T. (principal mecanismo de los frmacos que controlan las crisis de ausencia): cido valproico, etoxusimida, trimetadiona, zonisamida)

FENITONA: Es un anticonvulsivo sin propiedades sedantes.

MECANISMO DE ACCIN:Su mecanismo de accin est basado en alterar la conductancia al Na+,K+y Ca2+, limitando la activacin repetitiva de los potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de neuronas. Este efecto es mediado por retrasos en la recuperacin de canales de sodio, activados por voltaje, una accin que depende tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana est despolarizada), como del uso. En concentraciones altas inhibe la liberacin de serotonina y noradrenalina, lo que favorece la captacin de dopamina y la disminucin de la MAO.En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto excitatorio (paradjico)

FENITONA. FARMACOCINTICAAbsorcin errtica por va oral e impredecible por la va intramuscularEfecto mximo 3-12 horasElevado por ciento de unin a protenas plasmticas (90%)Los valores del frmaco en el LCR son proporcionales a las concentraciones plasmticas.

FENITONA. FARMACOCINTICAMs del 95% es metabolizado por enzimas microsomales hepticas, formando metabolitos inactivos que se excretan por el rin.Estas enzimas son saturables dentro del rango de concentracin teraputica del frmaco, por lo que:Con bajas concentraciones plasmticas la velocidad de eliminacin metablica del frmaco es proporcional a la concentracin plasmtica y por lo tanto la cintica de eliminacin es de primer ordenPor enzima de cierto valor de concentracin, que vara de un individuo a otro las enzimas se saturan, la velocidad de eliminacin del frmaco ya no puede aumentar ms y se hace constante (cintica de orden cero)

FENITONA. FARMACOCINTICAUn pequeo aumento de la dosis (o de la biodisponibilidad), provoca un gran aumento de las concentraciones plasmticas.Lo anterior explica la frecuencia elevada de pacientes con intoxicacin aguda por fenitonaEn concentraciones pequeas la vida media es de 24 horas

FENITONA.Interacciones:El folato disminuye su efecto anticonvulsivanteLa carbamacepina disminuye sus concentraciones plasmticasEl fenobarbital de forma impredecible aumenta o disminuye sus concentraciones plasmticasEl valproato disminuye las concentraciones de fenitona total (libre + unida a protenas)El sulfisoxazol, la fenilbutazona y los salicilatos la desplazan de su unin a protenasEl cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniacidas y las sulfonamidas inhiben su metabolismoLa fenitona disminuye las concentraciones plasmticas de carbamacepina y clonazepam por induccin enzimtica

EFECTOS INDESEABLESDependen de factores como: La dosis.La duracin del tratamientoLa edad Estado de los sistemas metabolizadores.Embarazo y lactancia.

FENITONA.:Efectos indeseables agudos: ocurren en los primeros das o semanas del tratamiento. Mareos, sedacin, anorexia, nuseas, vmitos, que se previenen con el aumento gradual de la dosis. Tambin erupciones cutneas, sndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad.

FENITONA.EFECTOS INDESEABLES:EFCETOS INDESEABLES CRNICOS: los principales factores de riesgo para que stos aparezcan son:Edad temprana de inicio del tratamiento, por la exposicin a tejidos en desarrollo.Tratamientos muy prolongadosPolimedicacinNutricin deficiente

FENITONA.Sistema nervioso central: deterioro intelectual, encefalopata, nistagmo, ataxia, trastornos del movimiento, neuropata perifrica.Huesos: osteomalacia con hipofosfatemia, hipocalcemia, elevacin de la fosfatasa alcalina (provocada por induccin de la hidroxilacin enzimtica de la vit. D, interferencia con la absorcin gastrointestinal de calcio, y la accin del frmaco sobre el metabolismo del folato)

FENITONA.Sangre: anemia megaloblstica y leucopeniaPiel y tejido conectivo: Rash, dermatitis, hirsutismo, acn, facciones engrosadas.Sistema endocrino: Hiperglicemia, disminucin de la liberacin de insulina.Sistema inmune: Linfopenia, linfadenopata, LES, disminucin de las concentraciones de IgA e IgG, con inmunodeficiencia humoral y celular.

FENITONA.Digestivo: Hiperplasia gingival por proliferacin de tej. Conectivo, gigivitis, hepatotoxicidadEfectos indeseables provocados por concentraciones plasmticas elevadas:Son los ms frecuentes debido a la cintica de eliminacin, aparecen a concentraciones superiores a 20mg/L, el nistagmo, la diplopia y el vrtigo son frecuentes.

FENITONA.Concentraciones alrededor de 30 mg/L producen ataxia, obnubilacin, irritabilidad, disartria, midriasis con visin borrosa e hiperrreflexia.Por encima de 50 mg/L, puede ocurrir comaOtros efectos:Se empeoran las crisis de ausencia, hipercupremia, impotencia, colapso cardaco y depresin del SNC (adm. IV)

FENITONA.Sndrome de hidantonas: Anomalas craneo-faciales (puente nasal bajo y ancho, epicantos, hipertelorismo, ptosis, estrabismo, orejas prominentes, mal formadas y de implantacin baja, labio leporino y paladar hendido

PRIMIDONAParecido en su estructura qumica al fenobarbitalBuena absorcin por va oral20% de unin a protenas plasmticasVida media de 8 horasDa origen a dos metabolitos con actividad anticonvulsivante, el ms importante es el fenobarbitalVida media de 24-48 horasExcrecin renal

PRIMIDONALa fenitona incrementa el metabolismo de la primidona a fenobarbitalEfectos indeseables agudos: obnubilacin, somnolencia, vrtigo, inestabilidad, ataxia, diplopia, se previenen comenzando el tratamiento a bajas dosis. A estos efectos se crea toleranciaEfectos indeseables crnicos: anemia megaloblstica, osteomalacia, impotencia, linfadenopatas, LES, dermatitis exfoliativa, embriotoxicidad y fetotoxicidad.

CARBAMACEPINAEs ms eficaz que la fenitona para elevar el umbral de crisis.Absorcin completa por va oral pero su velocidad es variable60-85% de unin a pp.Metabolismo en el citocromo P450, da lugar a un metabolito con actividad anticonvulsivante.Estimula su propio metabolismo.La vida media es de 24-36 horas cuando se administra por primera vez y despus se reduce a 15 horas.

CARBAMACEPINALa fenitona, el fenobarbital, la primidona y la etosuximida, disminuyen su vida media.La carbamacepina estimula el metabolismo de la fenitona, el valproato y la warfarinaLa cimetidina y los macrlidos disminuyen su metabolismoEl valproato aumenta su fraccin libre en el plasma.

CARBAMACEPINAEfectos indeseables: diplopia, somnolencia, vrtigos, ataxia, depresin transitoria de la mdula sea, anemia aplstica mortal por idiosincrasia, rash, desmatitis exfoliativa, sindrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad, hiponatremia, ctericia, convulsiones paradjicas.Est contraindicada en pacientes con depresin de la mdula sea.

ETOSUXIMIDAEs el frmaco de eleccin en el tratamiento de las crisis de ausencia.No se une a protenasMetabolismo heptico sin dar lugar a metabolitos activosExcrecin renalEfectos adversos: nuseas, vmitos, obnubilacin, euforia, vrtigos, hipo, rash, sindrome de Stevens-Johnson, depresin de la mdula sea, la brusca supresin del frmaco desencadena crisis epilpticas.

Acido valproco y Valproato Se ioniza completamente al pH del organismo formando el in valproato que es la forma activa.El mecanismo combina: 1. Efectos sobre canales de sodio, corrientes de calcio y efectos mediados por el GABA.

Farmacocintica:

Buena absorcio pos TGI.Los alimentos retardan su absorcin ( Su toxicidad se reduce administrndolo despus de las comidas.Se une en un 90% a protenas.Vida media de 9-18 horas.Cintica de eliminacin de primer orden.

Efectos adversos.Los ms comunes son dosis dependientes.GI: nauseas, vmitos, dolor abdominal y acidez.SNC. Sedacin (poco frecuente).Hepatotoxicidad (dosis dependiente o idiosincrsica).Embrio y fetotoxicidad.Otros: aumento de peso por aumento del apetito y alopecia.

Interacciones A dosis bajas inhibe su propio metabolismo y en el estado estacionario aumenta la fraccin libre. Desplaza a las fenitonas de su unin a protenas.Inhibe el metabolismo de farmacos que utilizan el Cit P450

ConclusionesExisten factores a considerar en la terapetica antiepilptica:Mecanismo de accin.Concentraciones plasmticas.Interacciones.Efectos adversos: Fenmeno de rebote, sobredosis, efecto paradjico, embrio y fetotoxicidad e idiosincrasias

EJERCICIOSFrmaco anticonvulsivante de primera eleccin en el tratamiento de las crisis de ausencias:FenobarbitalFenitonaGabapentinaEtosuccimida

EJERCICIOSLa hiperplasia gingival es un efecto adverso del siguiente frmaco:ValproatoFenitonaDiazepamTopiramato

EJERCICIOSSon indicaciones para el uso de carbamacepina las siguientes, excepto:Dolor neuropticoCrisis parciales simplesCrisis de ausenciaCrisis secundariamente generalizadas

EJERCICIOSLOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR CONVULSIONES TNICO-CLNICAS GENERALIZADAS (GRAN MAL) INCLUYEN A TODOS LOS SIGUIENTES, EXCEPTO:CarbamazepinaEtosuximidaFenitonaFenobarbital

EJERCICIOSCUL DE LOS SIGUIENTES NO ES EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS DE AUSENCIA (PEQUEO MAL)?.cido valproicoClonazepamFenitonaEtosuximida

EJERCICIOSTODOS LOS SIGUIENTES ENUNCIADOS SON CORRECTOS, EXCEPTO:Vigilar las concentraciones plasmticas de fenitona es importante paras eleccionar un rgimen de dosificacin ptimoLa carbamazepina es un autoinductorEl mecanismo de accin de la fenitona est relacionado con el bloqueo de canales de sodio en las membranas neuronalesLa hiperplasia gingival es un efecto adverso producido por el cido valproicoLa sedacin y el desarrollo de tolerancia son efectos adversos producidos por el uso crnico de clonazepam

EJERCICIOSDIAZEPAMCARBAMAZEPINAFENITONACIDO VALPROICOETOSUXIMIDAPrimera eleccin en el tratamiento de embarazadas con crisis de ausenciaTratamiento de crisis parciales simples y neuralgia del trigminoPotencializa la accin inhibitoria mediada por el GABAEficaz en las crisis de ausencia pero puede producir necrosis hepticaSu desplazamiento de las protenas produce nistagmo, diplopa y ataxiaProduce como efecto adverso espina bfida

EJERCICIOSEN UN NIO DE 10 AOS SE HACE EL DIAGNSTICO DE CRISIS PARCIALES COMPLEJAS. PARA EL DIAGNSTICO SE TOMA EN CUENTA LA PRESENCIA DE EPISODIOS DE CONFUSIN QUE DURAN VARIOS MINUTOS ANTES DE QUE SE RECUPERE, ESTOS EPISODIOS SE ACOMPAAN DE PALIDEZ CUTNEO MUCOSA. DE LOS SIGUIENTES FRMACOS CUL DEBE SER UTILIZADO EN EL TRATAMIENTO DE ESTE NIO?.FenitonaCarbamazepinaVigabatrina Clonazepam

EJERCICIOSUN PACIENTE CON CONVULSIONES TIPO GRAN MAL ES TRATADO CON FENITONA, DESPUS DE TRES SEMANAS DE TRATAMIENTO PRESENTA COMO COMPLICACIN SNDROME DE STEVENS-JOHNSON, SE INDICA LA SUSTITUCIN POR EL SIGUIENTE FRMACO.__________________________