anticonvulsivantes urp

FARMACOLOGIA

III

ANTICONVULSIVANTES

2011-I

Robles Esquerre Monica

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Q.F. Mónica Robles Esquerre

FARMACOLOGIA 2Dra. Monica Robles Esquerre.

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Dra. Monica Robles Esquerre.

FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS

• INTRODUCCIÓN:La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta a personas

de todas las edades. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Cerca del 90% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo.

La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los casos, pero alrededor de tres cuartas partes de los afectados residentes en países en desarrollo no reciben el tratamiento que necesitan.

El tratamiento es sintomático, puesto que, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuentan con profilaxia eficaz ni con métodos de curación.

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FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

• OBJETIVOS:1. Conocer terminología ,etiología y clasificación de las

convulsiones epilépticas.2. Mencionar mecanismos de acción generales de fármacos

anticonvulsivos.3. Mencionar farmacocinética, Farmacodinamia, interacciones

y aplicación terapéutica de cada uno de los antiepilepticos a estudiar.

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TERMINOLOGIA, ETIOLOGIA Y CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS.

• CONVULSIÓN: Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.

• EPILEPSIA: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones.

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CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

• ETIOLOGÍA : 1. Primaria : causa desconocida.2. Secundaria : Disturbios reversibles debido a

Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc.

• TIPO DE CONVULSIONES:1. Convulsiones Parciales : simples, complejas y

parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva.

2. Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclónicas y tonicoclónica.

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CONVULSIONES PARCIALES

1. Parciales simples: manifestaciones dependen de región de corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa pulgar izquierdo se producirán sacudidas .El aspecto clave es la conservación del conocimiento.

2. Parciales complejas: Pérdida del conocimiento que dura 30 seg. a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la mano.

3. Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que evoluciona hasta convulsiones tonicoclónicas, hay perdida del conocimiento.

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CONVULSIONES GENERALIZADAS

1. Crisis de ausencia: Pérdida del conocimiento repentino, aunado a mirada fija e interrupción de las actividades que se estaban efectuando, dura menos de 30 segundos

2. Convulsiones mioclónicas: Contracción muscular breve aprox. 1 segundo, de tipo choque eléctrico, ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.

3. Convulsiones tonicoclónica: similar a convulsiones parciales pero no van precedidas por una convulsión parcial.

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REGISTRO EEG EN EPILEPSIA

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MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

• Medicamentos eficaces contra las modalidades mas frecuentes , parciales o tonicoclónicas generalizadas parecen actuar por uno de 2 mecanismos:

1. Limitando la activación repetida y sostenida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivo de los canales de Na+ activados por voltaje, previene propagación de la descarga , ejemplos: Fenitoina

2. El otro incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA, Suprime foco epileptógeno ejemplos, Diazepam, Fenobarbital.

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MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

• Los fármacos eficaces contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamado crisis de ausencia son los que tienen como mecanismo de acción :

1. Limitan activación de un canal de Ca ++ causado por voltaje de tipo particular que se denominan corriente T, ejemplos valproato, etosuximida.

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Generación de ataque Mecanismos farmacológicos

• Alteraciones en la membrana neuronal: Canales Iónicos

• Disminución focal de la [GABA]

• Aumento de excitabilidad Aumento de la [Ca++] durante los ataques.

• Bloqueo de canal de Na+ Fenitoína

• Benzodiazepina, barbitúrico sobre el receptor GABA A

• Bloqueo de canales de Ca++.

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FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES

• CARBAMAZEPINA►Absorción por vía oral lenta y casi completa.

►Cifras plasmáticas máximas en plazo de 4 a 8 horas.

►Unión a proteínas plasmáticas 75%.

►Metabolismo hepático, posee propiedad notable para estimular enzimas microsómicas.

►Depuración baja al inicio del tratamiento , que luego se duplica alrededor del mes de tratamiento.

►TV1/2 36 horas , que se reduce a 20 horas luego de tratamiento continuo.

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• FENITOINA► Administración oral y EV.

► Unión a proteínas plasmáticas 90% principalmente a albúmina.

► 95% se metaboliza principalmente en el retículo endoplásmico hepático, por medio de la isoforma del citocroma P450 CYP2C9/10, es inductor enzimático.

► Su velocidad de eliminación varía en función de su concentración.

► La vida media plasmática varía entre 6 y 24 horas a concentraciones plasmáticas menores de 10 µg/ml.

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• VALPROATO► Absorción rápida y completa después de

administración oral.► Concentración plasmática máxima de 1 a 4

horas.► Unión a proteínas plasmáticas 90%.► El 95 % sufre metabolismo hepático,menos del 5% se excreta sin cambios .► Su metabolismo hepático ocurre principalmente por enzimas Transferasa de difosfato de glucuronosilo de uridina (UGT) y reacciones de oxidación. Es inductor enzimático.► Vida media es de casi 15 horas.

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• ETOSUXIMIDA

►Absorción completa por vía oral.►Concentración plasmática máxima : 3 horas ►No se fija a proteínas plasmáticas, por lo tanto su concentración en LCR es igual a las plasmáticas .►Metabolismo hepático, por hidroxilación ►Depuración Corporal total baja 0.25L/kg/dia que corresponde a una vida media de 40 horas en adultos y 30 horas en niños.

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• FENOBARBITAL

► Absorción oral lenta pero completa, se obtienen concentraciones plasmáticas varias horas después de administrado una dosis, también se administra por vía IM, EV.

► Unión a proteínas plasmáticas 40 a 60 % .

► Hasta el 25 % se elimina sin cambios mediante excreción renal.

► El 75% se metaboliza por el citocromo P450 del cual depende esto es CYP2C9, con metabolismo menor por CYP2C19 y 2E1.

► Es inductor enzimático de enzimas UGT así como de CYP2C y 3ª del citocromo P450.

► Tiempo de vida media 100 horas.

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• PRIMIDONA

►Administración oral rápida y completa.►Concentración Plasmática máxima : 3 horas y TV1/2: 5-15 horas.►Se convierte en 2 metabolitos activos: Fenobarbital y Feniletilmalonamida (PEMA).

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FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES

• CARBAMAZEPINA

Mecanismo de acción : Bloquea canales de Na+ voltaje – dependiente, prolonga la inactivación de los canales de Na+.

Produce una inhibición del canal que es dependiente de voltaje (la produce mejor en células despolarizadas) y también es dependiente de frecuencia (también inhibe mejor los canales que se abren y cierran continuamente).

Esto explica que su acción sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y que a concentraciones terapéuticas no modifique la excitabilidad celular normal.

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• CARBAMAZEPINA

RAMS: Diplopía ,ataxia, malestar gastrointestinal leve y somnolencia.Toxicosis hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) INTERACCIONES: Fenobarbital y Fenitoína pueden aumentar sumetabolismo.Propoxifeno y valproato pueden inhibir su depuración.INDICACIONES: En convulsiones tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales simples y parciales complejas.

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• FENITOINAEjerce su acción anticonvulsivante sin causar depresión del SNC.

Mecanismo de acción :Igual que Carbamezepina.

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MECANISMO DE ACCIÓN FENITOINA

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REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENITOINA

• RAMS: Dependiente de la Dosis (10-15 µg/ml): Nistagmo sin diplopía, nistagmo con

diplopía, alteraciones de la coordinación, náuseas, ataxia, alteraciones mentales, vómito, encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que implican la conducta y la conciencia, y crisis convulsivas.

Independientes de la Dosis: aparecen de manera aguda en tratamiento crónico , a pesar de mantener niveles terapéuticos. Hiperplasia gingival, hipertricosis, hirsutismo, deficiencia en ácido fólico, vit. D o K, encefalopatía subaguda o crónica con modificaciones en la conducta, teratogenia, se presenta en forma de labio leporino, paladar hendido, cardiopatía, síndrome hidantoínico, lupus, discrasias sanguíneas.

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INTERACCIONES FENITOINA

1. Pueden aumentar sus niveles: el valproato, cloranfenicol,fenilbutazona, isoniazida, sulfamidas, por inhibición de metabolismo o por dezplazamiento de unión a proteínas plasmáticas.

2. Pueden reducir sus niveles etanol.

3. La fenitoina puede aumentar los niveles de fenobarbital y metotrexato.

4. Puede reducir por inducción enzimática los niveles de carbamazepina , antioconceptivos hormonales, corticoides, dicumarol, doxiciclina, furosemida quinidina y vit .D .

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APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENITOINA

• Eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no en las crisis de ausencia.

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• ETOSUXIMIDA

Mecanismo de acción : Reduce corrientes de Ca++ en las neuronas talámicas.RAMS:Malestar gástrico incluyendo dolor y nauseas y vómito.En SNC: somnolencia ,letargo, euforia,mareos cefalalgia e hipo.Otros : HematotoxicidadAplicación Terapéutica: Crisis de ausencia

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• VALPROATO

Considerado como antiepiléptico de amplio espectro, debido a su capacidad de bloquear el mantenimiento de descargas repetidas de alta frecuencia y de incrementar la actividad inhibidora del GABA.

Mecanismo de acción : 1. Incrementa la cantidad del GABA al

inhibir a la enzima degeneradora GABA transaminasa .

2. Bloqueo de canales de Na+ y canales de Ca++ tipo T.

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REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : VALPROATO

• RAMS: Las reacciones mas frecuentes son las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea)

• Temblor, somnolencia, confusión o irritabilidad.

• Lesiones hepáticas celular grave con frecuencia mortal en niños menores de 2 años.

• puede originar espina bífida.

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INTERACCIONES VALPROATO

• Diversos fármacos inductores pueden reducir los niveles plasmáticos de valproato.

• El valproato inhibe de manera primaria farmacos metabolizados por la CYP2C9., fenilhidantoina y fenobarbital.

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APLICACIÓN TERAPÉUTICA VALPROATO

• Eficaz en las crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas.

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• FENOBARBITAL

Ejerce acción anticonvulsiva máxima a dosis inferiores a las requeridas para hipnosis.

Mecanismo de acción:

1. Favorece inhibición gabergica (facilita acción del GABA) al actuar sobre receptor GABA A .

2. Aumenta la probabilidad de apertura del canal de Cl- del citado receptor y el tiempo que permanece abierto, además tiene acción directa sobre el receptor (gabamimético) .

3. Bloque receptores para glutamato AMPA.

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REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENOBARBITAL

• RAMS: En SNC se manifiestan con sedación, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender (bajo rendimiento escolar), pueden haber signos de hiperactividad o cambios de humor.

• Sin relación a la dosis pueden aparecer erupciones dérmicas y hasta dermatitis exfoliativa, hepatomegalia como consecuencia de la inducción hepática y crisis de porfiria en personas predispuestas.

• Deficiencia de vit. D, acido fólico y trastornos neonatales de coagulación en madres epilépticas (adm. Vit. K)

• Adicción y Tolerancia.

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INTERACCIONES FENOBARBITAL

• Las mas frecuentes relacionadas con su capacidad para inducir el metabolismo de otros fármacos, cuya actividad reduce si no se incrementa adecuadamente la dosis, ejemplos carbamazepina, corticoides, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, teofilina, doxiciclina.

• Otros pueden incrementar la concentración de fenobarbital , por inhibir su metabolismo; ejemplo valproato y cloranfenicol.

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APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENOBARBITAL

• Eficaz para tratar convulsiones tonicoclónicas generalizadas , las parciales y convulsiones febriles.

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• PRIMIDONAMecanismo de acción : Inhibe conductancia de Na+ y potencia la

acción del GABA.

RAMS: Somnolencia, ataxia, dificultad para concentrarse, excitación en niños ,confusión en ancianos.

INTERACCIONES: Produce inducción enzimática de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.

APLICACIÓN TERAPEUTICA: Convulsiones parciales y convulsiones Tónico clónicas.

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• BENZODIAZEPINAS

• Se utiliza Clonazepam como tratamiento de segunda linea en crisis de ausencia y mioclonicas.

• Diazepam y Lorazepam , se usa en el estado epileptico, por via E.V.

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OTROS ANTIEPILEPTICOS

• FELBAMATO:

Mecanismo de acción: Bloquea receptores para glutamato ( NMDA)

Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++

RAMS : Anemia aplásica, insuficiencia hepática aguda

Usos Clínicos : Convulsiones parciales , mioclonias

• LAMOTRIGINA:

Mecanismo de acción: Bloquea canales de Na+ ( suprime las

descargas neuronal rápida sostenida .

RAMS : sedación , diplopia, S. Stevens Johnson.

Usos Clínicos : Epilepsia parcial , generalizada secundaria y primaria en

niños ( ataques de ausencia )

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• GABAPENTINA

Mecanismo de acción:El mecanismo de acción mas aceptado hasta el momento es la

interacción con subunidades de los canales de calcio a-2-6.

Los mecanismos desencadenados son básicamente la reducción de en la liberación de

neurotransmisores resultando en una disminución de la hiperexcitabilidad neuronal.

Estas acciones son llevadas a cabo de manera presináptica y por eso la disminución en

el influjo de calcio a este nivel, reduce la presencia de glutamato, sustancia P y

norepinefrina en la sinapsis

(Rev. Soc. Esp. Dolor v.14 n.6 Narón (La Coruña) ago. 2007)

RAMS : somnolencia, mareo y sensación de fatiga *.Vértigo , ataxia , cefalea y temblor.

Usos Clínicos : Como coadyuvante en Convulsiones parciales y tónicoclónico

generalizada , dolor neuropático .

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OTROS ANTIEPILEPTICOS• TOPIRAMATO

Mecanismo de acción :Bloquea los receptores para glutamato (AMPA), bloquea

canales de Na+ y potencia acción de GABA actuando en sitio diferente que

BZD y Barbituricos.

RAMS : Sedación , ataxia, perdida de peso y nerviosismo.

Usos clínicos: Convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas.

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• TIAGABINA

Mecanismo de acción : Inhibidor de la recaptura de GABA. Inhibe transportador GAT-1

incrementando los niveles extracelulares de GABA.

RAMS: mareos, somnolencia y temblor.

Uso Clínico : Convulsiones parciales

• VIGABATRINA

Mecanismo de acción : Inhibidor irreversiblemente de la GABA aminotransferasa.

(GABA-T)

RAMS: somnolencia , mareos , ganancia de peso.

Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitación , confusión , psicosis

Uso Clínico : Convulsiones parciales.

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CONCLUSIONES

• Las convulsiones son trastornos transitorios del comportamiento que aparecen como consecuencia de la epilepsia que es un trastorno de la función cerebral.

• Las convulsiones epilépticas según etiología pueden ser primaria y secundaria y su clasificación convulsiones parciales y generalizadas .

• Cada uno de los antiepilépticos estudiados poseen características farmacocinéticas particulares.

• Dentro de la Farmacodinamia el mecanismo de acción de los anticonvulsivantes pueden ser por bloqueo de canales de Na+ dependiente de voltaje (Fenitoína), bloqueo de canales de Na+, Ca++ y por aumento de [GABA] (valproato) o facilitando la acción del GABA (fenobarbital).

• Por los inumerables RAMs que presentan hay que tener cuidado con la dosis y evitar la polifarmacia.

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