Antifungal Profilaksi Kılavuzları: Kime, Hangi İlaçla, Ne Süreyle

Dr. Hamdi Akan 29.03.2014

Pro.phy.lax.is |ˌprōfəˈlaksəs|

Kaynak 19. yy: modern Latin,

pro- 2 [önce] + Greek phulaxis ‘nöbet tutma.’

Bir hastalığı önlemek için özel önlemler almak.

Korunma ne zaman gerekli?

Hastalığın sıklığı yüksek ise

Hastalığın sonuçları kötü ise

Tanı konması güç ise

Tedavi harcamaları profilaksi ya da empirik tedaviden çok fazla ise

Ucuz , iyi tolere edilen, etkili, ve güvenilir bir profilaktik ajan var ise

Direnç geliştirme riski düşük ise

Hastane infeksiyon önlemleri:

El yıkama

Çevresel temizlik

Antibiyotik kontrolu

Intravenöz hat bakımı

Hava yolu infeksiyonları ile mücadele

HEPA filtre ve pozitif basınç

Laminar hava akımı

Portatif hava filtreleri

Antifungal ajanlar

Fungal İnfeksiyondan korunma

GI Kontaminasyon: Candida

Ellerle bulaş: Candida

Yapay Tırnak: Candida

Hastane suyu: Aspergillus, Fusarium

Hastanede inşaat ve yenileme: Aspergillus

Halı ve Nemli duvarlar: Aspergillus

Taze ya da yapma çiçek: Aspergillus

OtoKHNBöbrek nakli

Solid tümörİmmün Hastalıklar

Hodgkin’s Lenfoma

Multipl MyelomKalp nakli

KLLKOAH

AIDSNHL

AML (indüksiyon)AlloKHN (GVHH)

ALL (uzun süreli steroid)AC nakli

AlloHKHN (GVHD yok)AML (konsolidasyon)

KC nakliKGH

DÜŞÜK RİSK

ORTA RİSK

YÜKSEK RİSK

IFH Risk Kategorileri

Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012

İDEAL profilaktik ajan:

• Uzun süre kullanımda güvenli

• Etkili

• Geniş spektrumlu ve Fungisidal

• Ucuz

• Oral ve intravenöz şekilleri var

• Direnç geliştirme riski düşük

Kanser Hastalarında Fungal İnfeksiyonlar

Candida spp

(%48)

Aspergillus spp

(%31)

Diğer (%21) Blastomyces

Histoplasma

Cryptococcus

Fusarium

Alternaria

Acremonium

Mucor

Trichosporon

Penicillium

Saccharomyces

Chrysosporium

Hansenula

Malassezia

Phialophora

Rhodotorula

Scopulariopsis

Geotrichum

Cunninghamella

Bipolaris

Walsh et al. Rev Infect Dis. 1991; Bodey et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; Meunier et al. Clin Infect Dis. 1992; Vazquez et al. J Infect Dis. 1993; Pannuti et al. Cancer. 1992; Anaissie. Clin Infect Dis. 1992. Anaissie et al. Rev Infect Dis. 1989; Morrison et al. Am J Med. 1994.

En sık 4. patojen (kan akımı infeksiyonu) (ABD verisi)

% BSI % Crude Mortality

Rank Pathogen

BSI per

10,000

admissions

Total

(n=20,978)

ICU

(n=10,515)

Non-ICU

(n=10,515) Total ICU Non-ICU

1. CoNS 15.8 31.3 35.9 26.6 20.7 25.7 13.8

2. S aureus 10.3 20.2 16.8 23.7 25.4 34.4 18.9

3. Enterococcus spp 4.8 9.4 9.8 9.0 33.9 43.0 24.0

4. Candida spp 4.6 9.0 10.1 7.9 39.2 47.1 29.0

5. E coli 2.8 5.6 3.7 7.6 22.4 33.9 16.9

6. Klebsiella spp 2.4 4.8 4.0 5.5 27.6 37.4 20.3

7. P aeruginosa 2.1 4.3 4.7 3.8 38.7 47.9 27.6

8. Enterobacter spp 1.9 3.9 4.7 3.1 26.7 32.5 18.0

9. Serratia spp 0.9 1.7 2.1 1.3 27.4 33.9 17.1

10. A baumannii 0.6 1.3 1.6 0.9 34.0 43.4 16.3

BSI=blood stream infection.

SCOPE study. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.

Avrupa’da Kandidemi

Tortorano et al., Int J Antimicrob Agents 2006; 27: 359-366

100

75

50

25

0

non-albicans

albicans

diğer non-albicans

krusei

glabrata

parapsilosis

tropicalis

albicans

SOLİD TÜMÖR HEMATOLOJİK MALİGNİTE

CANDIDA ISOLATES IN A UNIVERSITY HOSPITAL BETWEEN YEARS 2002-2006. Özay Arıkan Akan, Hamdi Akan, Sevil Uysal

AÜTF GENEL Hematoloji

İnvazif küflerde değişme

Kontoyiannis DP, et al. J Infect Dis. 2005;191:1350

İnvazif Aspergillozlu hastalarda primer tanı

595 hasta

Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60

*(%) Aspergillus Fusarium Zygomycetes Candida Trichosporon Cryptococcus

Genel sıklık 2.6 0.1 0.1 1.5 0.06 0.07

Genel

mortalite

42 53 64 33 50 29

Pagano L, Haematologica 2006; 91(8):1068-73

* (MDS, aplastik anemi ve KHN hariç

MORTALITE

(%)

Allogeneic

KHNMR MMR MUR

Otolog KHN

Aspergillus 77.271 83 74

57.1

Candida 40 43.8

Other 40 -

Pagano L, CID 2007:45 (1):1161-1170

SIKLIK (%) Allogeneic

KHN (%)

Otolog KHN

(%)

Aspergillus 2.8 0.4

Candida 0.9 0.8

0

20

40

60

80

100 74,665,4

93,7

72

Mortality

Person KA, Kontoyiannis PD, Alexander DB. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011) 193–213

GVHH

+

3 önemli risk grubuvar

İndüksiyon alan AML

Erken fazda (nötropenik) allojeneik kök hücre nakli

GVHH olan allojeneik kök hücre nakli

Nötropeni

Nötropeni

Kemoterapi

Kemoterapi

Kemoterapi

Nötropeni Nötropeni

Kemoterapi

Profilaksi Profilaksi Profilaksi

Profilaksi Profilaksi

Akut Lösemi - MDS

Allojeneik KHN

ECIL

The First European Conference on Infections in Leukaemia – ECIL1. European Journal of Cancer Supplements. 2007:32-59 & ECIL-2 and 3-4 update

IDSA

Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie, David W. Denning, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, Kieren A. Marr, Vicki A. Morrison, Brahm H Segal, William J. Steinbach, David A. Stevens, Jo-Anne van Burik, John R. Wingard, and Thomas F. Patterson, Clinical Infectious Diseases 2008;46:327–60

Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, and Jack D. Sobel. Clinical Infectious Diseases 2009;48:503–35

Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Alison G. Freifeld, Eric J. Bow, Kent A. Sepkowitz, Michael J. Boeckh, James I. Ito, Craig A. Mullen, Issam I. Raad, Kenneth V. Rolston, Jo-Anne H. Young, and John R. Wingard. . Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427-431

BCSH

Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. AG Prentice, A Glasmacher, RP Hobson, S Schey, RA Barnes, JP Donnelly, G Jackson (www.bcshguidelines.com accessed on 04/02/2009)

Flukonazol Profilaksisi IFI sıklığını azaltır mı?

Grup Doz Etki Kaynak

Allojeneik 400 mg qd Kanıtlanmış IFI %18 %7 Slavin 1995, Marr 2000

Otolog 400 mg qd Bilinmiyor Goodman 1992

AML 400 mg qd Yok Schaffner 1995

400 mg qd Kanıtlanmış/Olası %24 %7 Rotstein 1999

Allojeneik KHN’de flukonazol IFI sıklığını azaltır AI

Otolog KHN’de flukonazol IFI sıklığını azaltır CIII

AML’de flukonazol IFI sıklığını azaltır AI

Grup Doz Etki Kaynak

Allojeneik 400 mg qd %21 %13 Slavin 1995, Marr 2000

Otolog 400 mg qd %5.6 %0.6 Goodman 1992

AML 400 mg qd yok Schaffner 1995

400 mg qd %4.5 %0.7 Rotstein 1999

Allojeneik KHN’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır

AI

Otolog KHN’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır AI

AML’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır CIII

Grup Doz Sonuç Kaynak

Allojeneik 400 mg qd %55 - %28 Slavin 1995, Marr 2000

Otolog 400 mg qd Yok Goodman 1992

AML 400 mg qd Yok Schaffner 1995

400 mg qd Yok Rotstein 1999

Allojeneik KHN’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır

AI

Otolog KHN’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır CIII

AML’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır CIII

KANITLANMIŞ/OLASI ASPERGILLUS

CANDIDA

DERİN INFEKSİYON

AMPİRİK AMPHOTERICIN B

FUNGAL ÖLÜM

YAN ETKİ NEDENİ İLE KESME

0.5%

4%

4.5%

29%

2.5%

13%

2%

0.5%

2.5%

21%

0.5%

18%

PLASEBO

n = 204

ITRAKONAZOLSolusyon 2.5mg/kg

n = 201Çift Kör

KANITLANMIŞ DERİNFUNGAL INFEKSİYON

Aspergillosis

FUNGAL INFEKSİYONFUO dahil

SİSTEMIK AMPHO-B

GENEL MORTALİTE

3%

2%

30%

41%

6%

5%

3%

29%

48%

8%

ITRAKONAZOLsolüsyon 5mg/kg/gün

n = 281

AMPHOTERICIN Bkapsül 2g/gün

n = 267Çift Kör

+

van Burik J H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-1416

Mortalite farkı yok!822 Kök hücre hastası

Mikafungin profilaksisi

Ekinokandin profilaksisi

Mattiuzzi et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):143-7.

N° epizod Caspofungin

n° 106

Itrakonazol

n° 86

Başarı 55 (%52) 44 (%51)

Kanıtl. /Olası IFH 7 (%6) 5 (%6)

Ölüm (IFH) 7 (%6) 7 (%8)

Kesilme 8 (%9) 4 (%4)

Avantaj yok

Breakthorough fazla, IFI fazla

Öksürük yapıyor

Optimal doz belli değil

ALL hastaları

Haftada 2 gün Lipozomal Amfo-B

Plasebo kontrollü

+ Akut lösemide Posakonazol - Cornely

Kemoterapi +

AML&MDS

Posakonazol

304

Nötropeni sonuna kadar

Yeni bir fungal infeksiyona kadar

Flukonazol/İtrakonazol

29812. Hafta sonuna kadar

Hangisi önce gelirse

R

Randomizasyondan sonra 112 gün

3 gün IV tedaviye izin var!

+

İmmunosupresif alan GVHH

Ciddi GVHH’da Posakonazol - Ullmann

GVHH

Posakonazol

301

112. güne kadar

Yeni fungal infeksiyon

Flukonazol/299Adverse olay,

ölüm

Hangisi önce gelirse

R

Randomizasyondan sonra 100 gün

Nötropenik Hastalarda Posakonazol ProfilaksisiBulgular – İnvaziv Mantar Enfeksiyonu veya Ölüme Kadar Geçen Süre

0 20 40 60 80 100

Randomizasyondan Sonraki Günler

0.40

0.20

0.00

İnva

ziv

Man

tar

En

fek

siyo

nu

ve

ya Ö

lüm

Ola

sılı

ğı

Posakonazol

Flukonazol veya Itrakonazol

0.30

0.10

P=0.01

Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.

Posakonazol etkin mi?

POSA IFH’a bağlı mortaliteyi azaltıyormu?

Itrakonazol Posakonazol p

IFH’ye bağlı mortalite (%) 4/36 (11.1%) 2/49 (4.1%) 0.21

Küf 4/33 (12.1%) 0/46 (0%) 0.03

Maya 0/3 (0%) 2/3 (66.7%) 0.2

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ITRA POSA

%11 %4

+

+

Genel sağkalım ve IFI’siz sağkalımda fark yok

Vorikonazol kolunda daha az Aspergillus infeksiyonu

Zigomiçetes’de artış yok

Benzer toksisite

ECIL III 2009 IDSA BSH 2008

Allogeneik KHN Nötropeni GVHD

Flukonazol A I CI

İtrakonazol B I1,2 B I A I

Posakonazol Veri yok A I3 A I A I

Vorikonazol Provizyonel AI Provizyonel AI

Micafungin C I Veri yok

Polien C I3 C I3 B II

Aerosol liposomal Ampho-B + oral Flukonazol BII Yetersiz data

Akut lösemiinduksiyon

AML & MDS

Flukonazol C I

İtrakonazol C I1,2 B I A I

Posakonazol A I3 A I A I

Polien C I B II

Aerosolized liposomal Ampho-B + oral Flukonazol

BI

1. İnteraksiyon/intolerans

2 Serum kons. izleme

3. Düşük doz

Azollerde ilaç interaksiyon riskiSekonder Profilaksi +

FLUCO VORICO ITRA POSA CASPO L-AmB MICA

nötropeniAlman

allo HSCT

C-I

A-I

C-II

C-II

C-I

C-I

A-I

A-I

C-I

-

C-II

-

-

C-I

AML-MDSNCCN

allo HSCT

-

-

2B

2B

-

-

1

1

-

2B

2B

2B

-

1

AML-MDSESCMID

allo HSCT(YALNIZ CANDIDA)

C-I

A-I

ND

A-I

C-II

B-I

C-II

A-II

NC

C-II

ND

B-II/C-III

ND

A-I/C-III

Diğer Kılavuzlar

Eithier et al BJC 2012

Küflere yönelik profilaksi ile flukonazol karşılaştırıldığında:• Küf profilaksisi kemoterapi alan veya HKHN yapılan hastalarda kanıtlanmış/olası IFH, IA, ve IFI-bağımlı mortaliteyi belirgin azaltıyor.• Advers olaylar artıyor• Genel mortalite etkilenmiyor

İtrakonazol

• KC. Enzimlerinde artış

• İlaç etkileşimi riski

• İlaç düzeyleri?

• Oral tolerans sorunu

• Oral biyoyararlılık sorunu (kapsül)

• Zigomiçetes’e etkisiz

Vorikonazol

• KC. Enzimlerinde artış

• İlaç etkileşimi riski

• İlaç düzeyleri?

• IV formda ABY riski

• Uzun kullanımda cilt kanseri?

• Zigomiçetes’e etkisiz

• KC. Enzimlerinde artış

• İlaç etkileşimi riski

• İlaç düzeyleri?

• IV formu yok

• Tok karna alınmalı, yağlı yiyeceklerle emilim artıyor

Posakonazol

Azol toksisitesi

Serum düzey izlenmesi

İlaç etkileşimleri

Azollere direnç

Yeni mantarlar

İyi dokümente edilmiş ve tamamen iyileşmiş bir IFI ardından yeni bir kemoterapi alacaklarda

Öneri:

AII

Spesifik bir ilaç önerisi yok ancak bir önceki IFI episodunu dikkate al

Kök hücre nakli yapılacak hastalarda:

Daha önce invazif Aspergilloz gösterilen hastalarda küflere

yönelik profilaksi

A-III

En az 2 hafta nötropeni beklenen hastalar

C-III

KHN öncesi uzun süren bir nötropeni dönemi

C-III

G

G

GG

G

GG

G

G

GG

GG

GG

G

G

It has been suggested that the higher number of GM-based diagnoses in the fluconazole, or itraconazole arm which were not always accompanied by

radiological or microbiological evidence of infection, might not have all reflected true cases of IA and that what was detected was the ability of posaconazole to

suppress GM expression.

Antifungal profilaksi kime?

Akut lösemi/MDS indüksiyon fazı

Allojeneik kök hücre nakli GVHH dönemi

Allojeneik nakil erken dönemi ?

Otolog nakilde gerekli değil

Candida için Flukonazol yeterli

Asperillus için Posakonazol uygun, Vorikonazol olabilir?

İtrakonazol sorunlu

Posa, İtra ve Vori serum düzeyi önemli

Posa tok karnına, yağlı yiyeceklerle iyi

Azol profilaksisi yapılanlarda tedavide azol?

Azolerde İlaç etkileşimlerini unutma

Gram-negatif mikroorganizmaya bağlı bakteremi riski 2 dönem arasında %39 azaldı.

İnvazif küf riski %51 azaldı.

İnvazif Candida infeksiyonu %88 azaldı.

1993-1997 vs 2003-2007

TEŞEKKÜR EDERİM..