ANTIGENI ANTIGENI TROMBOCITA, TROMBOCITA, LEUKOCITA, LEUKOCITA,

SERUMSKE KRVNE SERUMSKE KRVNE GRUPEGRUPE

PrProf. drof. dr sc. med. sc. med.

Bratislav StankoviBratislav Stankovićć

SPECIFISPECIFIČČNI LEUKOCITNI I NI LEUKOCITNI I TROMBOCITNI ANTIGENITROMBOCITNI ANTIGENI

• NA POVRŠINI LEUKOCITA I TRO-NA POVRŠINI LEUKOCITA I TRO-MBOCITAMBOCITAPRISUSVO SPECIFIČ-PRISUSVO SPECIFIČ-NIH ANTIGENANIH ANTIGENA;;

• ANTIGENI Le i TrANTIGENI Le i Tr razvrstani u razvrstani u ANTIGENE SISTEME ANTIGENE SISTEME višestruko višestruko značajniznačajni u u hematologijihematologiji i i transfuziji.transfuziji.

SPECIFISPECIFIČČNI LEUKOCITNI I NI LEUKOCITNI I TROMBOCITNI ANTIGENITROMBOCITNI ANTIGENI• Anti-Le Anti-Le i i anti-Tr At. anti-Tr At. (kod bolesnika) (kod bolesnika)

specifično usmerena na Agspecifično usmerena na Ag na Le i Tr na Le i Tr izazovuizazovu: : • Neefektivne transfuzije, Neefektivne transfuzije, • Skraćeno vreme preživljavanja Skraćeno vreme preživljavanja

transfundovanih Le i Tr; transfundovanih Le i Tr; • Posttransfuzijsku nehemolizna reakcija, Posttransfuzijsku nehemolizna reakcija, • NeonatralnNeonatralnaa aloimun aloimunaa neutropenija; neutropenija;• Posttransfuzijska trombocitopenijska Posttransfuzijska trombocitopenijska

purpura.purpura.•

SISTEM SPECIFISISTEM SPECIFIČČNIH NIH GRANULOCITNIH ANTIGENAGRANULOCITNIH ANTIGENA

• ANTIGENI ANTIGENI ISKLJUČIVO NA NEUT-ISKLJUČIVO NA NEUT-ROFILIMA;ROFILIMA;• DRUGI ANTIGENIDRUGI ANTIGENI ZAJEDNIČKI I ZAJEDNIČKI I

NA NA NEUTROFILIMA NEUTROFILIMA I I OSTALIM OSTALIM KRVNIM ĆELIJAMAKRVNIM ĆELIJAMA I/ILI I/ILI TKIVN-TKIVN-IM ĆELIJAMA;IM ĆELIJAMA;

• IZRAŽENOST POJEDINIH ANTIGE-IZRAŽENOST POJEDINIH ANTIGE-NANA PREMA PREMA STEPENU ZRELOSTISTEPENU ZRELOSTI NEUTROFILNIH GRANULOCITANEUTROFILNIH GRANULOCITA..

SISTEM SPECIFISISTEM SPECIFIČČNIH NIH GRANULOCITNIH ANTIGENAGRANULOCITNIH ANTIGENA

• ANTIGENIANTIGENI SU UGLAVNOM ISPO- SU UGLAVNOM ISPO-LJENI NA LJENI NA NEZRELIM ĆELIJAMANEZRELIM ĆELIJAMA;;• ANTIGENIANTIGENI NA NA ĆELIJAMAĆELIJAMA KOJE SE KOJE SE

DELE DELE (HLA-A, HLA-B, HLA-DR);(HLA-A, HLA-B, HLA-DR);• ANTIGENI NA ZRELIM ĆELIJAMAANTIGENI NA ZRELIM ĆELIJAMA

(sistem N);(sistem N);• ANTIGENI ANTIGENI UTVRĐENI I UTVRĐENI I NA ZREL-NA ZREL-

IMIM I NA I NA NEZRELIM ĆELIJAMANEZRELIM ĆELIJAMA (grupa 5)(grupa 5)

ZNAČAJ ZNAČAJ SISTEMSISTEMAA SPECIFI SPECIFIČČNIH NIH GRANULOCITNIH ANTIGENAGRANULOCITNIH ANTIGENA

• RAZUMEVANJE RAZUMEVANJE BIOLOŠKOGBIOLOŠKOG I I KL-KL-INIČKOG ZNAČAJAINIČKOG ZNAČAJA SVAKOG OD SVAKOG OD ANTIGENSKIH SPECIFIČNOSTI;ANTIGENSKIH SPECIFIČNOSTI;• NEUTROFILI NOVOROĐENČETANEUTROFILI NOVOROĐENČETA

antigeni mete “target“ antigeni antigeni mete “target“ antigeni feto-feto-maternalna inkompatibilijamaternalna inkompatibilija SELEKTIVNA NEUTROPENIJA SELEKTIVNA NEUTROPENIJA razaranjerazaranje samo samo cirkulišućih zrelih cirkulišućih zrelih neutrofila neutrofila nezrele ćelije kostne sržinezrele ćelije kostne srži bez bez specifičnih neutrofilni antigeni su specifičnih neutrofilni antigeni su pošteđeni.pošteđeni.

ZNAČAJ INKOMPATIBILNOSTI ZNAČAJ INKOMPATIBILNOSTI NA ANTIGENIMA KOJI SU SLABO NA ANTIGENIMA KOJI SU SLABO ILI NISU ISPOLJENI NA ZRELIM ILI NISU ISPOLJENI NA ZRELIM

ANTIGENIMAANTIGENIMA• NEMA BURNENEMA BURNE POSTTRANSFUZIJ- POSTTRANSFUZIJ-

SKE SKE REAKCIJEREAKCIJE;;

• ANTIGENI ISPOLJENI NA GRANU-ANTIGENI ISPOLJENI NA GRANU-LOCITOPOEZNIM ĆELIJAMALOCITOPOEZNIM ĆELIJAMANE NE UTIČU NA SPROVOĐENJEUTIČU NA SPROVOĐENJE I I ISHOD ISHOD LEĆENJALEĆENJA TRANSFUZIJAMA TRANSFUZIJAMA ZNAČAJNI ZA TRANSPL. MĆH.ZNAČAJNI ZA TRANSPL. MĆH.

PRISUSTVO ABH I DRUGIH PRISUSTVO ABH I DRUGIH KRVNOGRUPNIH ANTIGENA NA KRVNOGRUPNIH ANTIGENA NA

GRANULOCITIMAGRANULOCITIMA• PRISUSTVO ABHPRISUSTVO ABH I I DRUGIH KRVNOG-DRUGIH KRVNOG-

RUPNIH ANTIGENARUPNIH ANTIGENA NA GRANULOCI- NA GRANULOCI-TIMA (Le, I, i, Jk3, U, Kx, DiTIMA (Le, I, i, Jk3, U, Kx, Dibbi Sc 1) i Sc 1) ve- ve-rovatno rovatno absorbovani iz plazmeabsorbovani iz plazme neutrofili neutrofili nisu aglutinisaninisu aglutinisani, , niti liziraniniti lizirani sa sa anti-Aanti-A i i anti-B antitelimaanti-B antitelima FETO-MATERINSKA FETO-MATERINSKA AB0 INKOMPATIBILIA AB0 INKOMPATIBILIA nije praćenanije praćena NEONATALNOM NEUTROPENIJOM.NEONATALNOM NEUTROPENIJOM.

• Neki eritrocitni antigeni Neki eritrocitni antigeni prisutni i prisutni i na na GRANULOCITIMAGRANULOCITIMA (tabela) (tabela)

RASPOREĐENOST GLAVNIH RASPOREĐENOST GLAVNIH ANTIGENSKIH SISTEMA NA ANTIGENSKIH SISTEMA NA

RAZNIM KRVNIM ĆELIJAMARAZNIM KRVNIM ĆELIJAMA

ANTIGENI SPECIFIANTIGENI SPECIFIČČNINI ZA ZA NEUTROFILNE GRANULOCITENEUTROFILNE GRANULOCITE

• ISPOLJENA SLABA SPECIFIČNOSTISPOLJENA SLABA SPECIFIČNOST DETERMINANANTE DETERMINANANTE KLASE I SISTEMA KLASE I SISTEMA HLA HLA nejasno da li su pasivno stečeni iz nejasno da li su pasivno stečeni iz plazmeplazme (kod limfocita jača ekspresija dete- (kod limfocita jača ekspresija dete-rminante klase I HLA);rminante klase I HLA);

• Antigeni specifični za neutrofilne gra-Antigeni specifični za neutrofilne gra-nulocite nulocite SISTEM N SISTEM N samo Ag neutrofil. samo Ag neutrofil. granulaocitagranulaocita (proučavanjem (proučavanjem neonatalne neonatalne aloimune neutropenijealoimune neutropenije) ) 5 genskih lokusa5 genskih lokusa (A, B, C, D i E) kontroliše (A, B, C, D i E) kontroliše stvaranje ovih Agstvaranje ovih Ag

ANTIGENI SPECIFIANTIGENI SPECIFIČČNINI ZA ZA NEUTROFILNE GRANULOCITENEUTROFILNE GRANULOCITE• SISTEM NSISTEM N• SISTEM HGASISTEM HGA (sa 6 alela) (sa 6 alela) HGA1, HGA1,

HGA3a, HGA3b, HGA3c, HGA3dHGA3a, HGA3b, HGA3c, HGA3d HGA3e;HGA3e;• SISTEM GSISTEM G sa više alela isa više alela i• sistem GRsistem GR sa dva alela (tabela).sa dva alela (tabela).• Većina Većina specifičnih granulocitnih anti-specifičnih granulocitnih anti-

genagena definisana pomoću definisana pomoću alo-At.alo-At.• Ag ND1 i NE1Ag ND1 i NE1 definisani sa definisani sa auto Atauto At..

ANTIGENI SPECIFIANTIGENI SPECIFIČČNINI ZA ZA NEUTROFILNE GRANULOCITENEUTROFILNE GRANULOCITE

KLINIČKI ZNAČAJ KLINIČKI ZNAČAJ ANTIGRANULOCITNIH ANTITELAANTIGRANULOCITNIH ANTITELA• Antigranulocitna antitelaAntigranulocitna antitela protiv speci- protiv speci-

fičnih antigenafičnih antigenarazvoj sindroma: razvoj sindroma:

1.1. ALOIMUNAALOIMUNA (IZOIMUNA) NEUT- (IZOIMUNA) NEUT-ROPENIJA NOVOROĐENČETA;ROPENIJA NOVOROĐENČETA;

2.2. TRANSFUZIJSKA FEBRILNA TRANSFUZIJSKA FEBRILNA NEHEMOLIZNA REAKCIJA;NEHEMOLIZNA REAKCIJA;

3.3. PLUĆNI INFILTRATI UDRUŽENI PLUĆNI INFILTRATI UDRUŽENI SA LEUKOAGLUTININIMA.SA LEUKOAGLUTININIMA.

ALOIMUNAALOIMUNA (IZOIMUNA) NEUTRO- (IZOIMUNA) NEUTRO-PENIJA NOVOROĐENČETAPENIJA NOVOROĐENČETA

• Analogna MHNAnalogna MHN;;• TrudnicaTrudnica nosi nosi plodplod RAZLIČITRAZLIČIT U U SISTE-SISTE-

MU ANTIGENAMU ANTIGENA NA NA NEUTROFILNIM NEUTROFILNIM GRANULOCITIMA.GRANULOCITIMA.

• Trudnica poseduje antitelaTrudnica poseduje antitela posle posle ranijeg ranijeg izlaganjaizlaganja netrofilnim Agnetrofilnim Ag ( (tranasfuzijatranasfuzija,, tru- tru-dnoćadnoća)) At klase IgGAt klase IgG prolaze prolaze placentuplacentu razore granulocite fetusarazore granulocite fetusa teška neutrope-teška neutrope-nijanija infekcija(Th-AB bezuspešna)infekcija(Th-AB bezuspešna) eks-eks-sangvino transfuzijasangvino transfuzija otklanja imuna an-otklanja imuna an-tigranulocitna Attigranulocitna At anti-NA1anti-NA1, , anti-NB1anti-NB1..

TRANSFUZIJSKA FEBRILNA NE-TRANSFUZIJSKA FEBRILNA NE-HEMOLIZNA REAKCIJA (FNR)HEMOLIZNA REAKCIJA (FNR)

• Nakon Nakon transfuzije celularnih hemopro-transfuzije celularnih hemopro-dukatadukata (sa granulocitima) (sa granulocitima) specifična specifična antigranulocitna Atantigranulocitna Atponovnaponovna transfu- transfu-zijazijasekundarni imuni odgovor-Ag-At sekundarni imuni odgovor-Ag-At FNRFNR IZOSTANAKIZOSTANAK OČEKIVAN- OČEKIVAN-OG OG POSTTRANSFUZIJSKOG POR-POSTTRANSFUZIJSKOG POR-ASTA GRANULOCITA ASTA GRANULOCITA (brza razgra-(brza razgra-dnja granulocita u jetri) dnja granulocita u jetri) burna FNRburna FNR broj transf.gr.većibroj transf.gr.veći i i konc.At veća.konc.At veća.

PREVENCIJA FEBRILNE PREVENCIJA FEBRILNE NEHEMOLIZNE REAKCIJENEHEMOLIZNE REAKCIJE

• PRIMENA KRVI SIROMAŠNE U LE-PRIMENA KRVI SIROMAŠNE U LE-UKOCITIMA (UKOCITIMA (KERBL)KERBL) filtrovanje filtrovanje krvikrvi kroz kroz specijalne filtre specijalne filtre (("bedside" "bedside" filatracijefilatracije--neposredno preneposredno pre ili ili tokom tokom transfuzijetransfuzije KERBL -sadrži u proseku KERBL -sadrži u proseku

< 5 x 10< 5 x 1066 Le i Le i "in–line" filteri"in–line" filteri – leukode- – leukode-plecija 4-5 Logplecija 4-5 Log1010-a, svega 3 x 10-a, svega 3 x 1044 Le/ je- Le/ je-dinicu KERBL)dinicu KERBL)isprani Erisprani Er (imaju (imaju > 10> 1077 Le/jedinici KERBL Le/jedinici KERBL))

PLUĆNI INFILTRATI UDRUŽENI SA PLUĆNI INFILTRATI UDRUŽENI SA LEUKOAGLUTININIMALEUKOAGLUTININIMA• GGranulocitnranulocitnii Ag Ag++antigranulocitno antigranulocitno

At At LEUKOAGLUTININI LEUKOAGLUTININI nagomilavanje u plućnoj mikrocir-nagomilavanje u plućnoj mikrocir-kulaciji kulaciji AKUTNA RESPIRAT-AKUTNA RESPIRAT-ORNA INSUFICIJA;ORNA INSUFICIJA;

• Leukoaglutinini Leukoaglutinini aktiviše aktiviše sistem sistem komplementa (bradikinina)komplementa (bradikinina) ošte-ošte-ćenje tkiva ćenje tkiva teška vazodilatacijateška vazodilatacija i i hipotenzija.hipotenzija.

PATOGENEZA PLUĆNIH PATOGENEZA PLUĆNIH INFILTRATA UDRUŽENI SA INFILTRATA UDRUŽENI SA

LEUKOAGLUTININIMALEUKOAGLUTININIMA• Pacijentovi granulocitiPacijentovi granulociti + + davaočeva davaočeva

antigranulictna Atantigranulictna At prodor u bol- prodor u bol-esnikov esnikov intravaskul. prostorintravaskul. prostor ag-ag-lutinacjalutinacja primaočevih granulocitaprimaočevih granulocita aglutinatiaglutinati u u plućnim kapilarima plućnim kapilarima respiratorna insuficijencijarespiratorna insuficijencija plućni edemplućni edem

TERAPIJA PLUĆNIH TERAPIJA PLUĆNIH INFILTRATA UDRUŽENI SA INFILTRATA UDRUŽENI SA

LEUKOAGLUTININIMALEUKOAGLUTININIMA• Bolesnik sa Bolesnik sa antiagranulocitnim Atantiagranulocitnim AtTh Th

imunološki imunološki kompatibilni granulocitikompatibilni granulociti ((leukoaglutinacijski testleukoaglutinacijski test-unakrsno ispi--unakrsno ispi-tivanje bolesnikobog seruma i davaoče-tivanje bolesnikobog seruma i davaoče-vih granulocita);vih granulocita);• Najpogodniji davaoci granulocitaNajpogodniji davaoci granulocita i krvi i krvi članovi najuže porodicečlanovi najuže porodice (radi se o (radi se o imunizaciji na visokofrekventne Ag) imunizaciji na visokofrekventne Ag)

SISTEM SPECIFIČNIH SISTEM SPECIFIČNIH TROMBOCITNIH ANTIGENATROMBOCITNIH ANTIGENA

1.1. Specifični trombocitni aloantigeni;Specifični trombocitni aloantigeni;2.2. Antigeni zajednički i za limfocite, gra-Antigeni zajednički i za limfocite, gra-

nulocitei ćelije ostalih tkiva (HLA);nulocitei ćelije ostalih tkiva (HLA);3.3. Antigeni zajednički i za eritrocite;Antigeni zajednički i za eritrocite;4.4. Specifični receptori za lekove;Specifični receptori za lekove;5.5. Kriptoantgeni trombocita;Kriptoantgeni trombocita;6.6. Specifični trombocitni izoantigeni Specifični trombocitni izoantigeni

(GPIIb/IIIa, GPIb)(GPIIb/IIIa, GPIb)

SPECIFIČNI TROMBOCITNI SPECIFIČNI TROMBOCITNI ANTIGENSKI SISTEMANTIGENSKI SISTEM

• Otkriveno Otkriveno 7 trombocitnih Ag-sistema7 trombocitnih Ag-sistema;;

• PLPLAA ( (ZwZw)-(klinički najvažniji) )-(klinički najvažniji) dva dva alela alela PLPLA1A1 i i ZwZwaa (98% osoba) (98% osoba) PLPLA2A2 i i ZwZwbb (27% osoba) (27% osoba)• Utvrđivanje Tr-Ag teškoUtvrđivanje Tr-Ag teško problemi sa problemi sa

izdvajanjem Trizdvajanjem Tr (ne dozvoliti spontanu (ne dozvoliti spontanu agregac. Tr) agregac. Tr) problem izdvajanja anti-problem izdvajanja anti-Tr At od anti-HLATr At od anti-HLA (oba se javljaju (oba se javljaju posle mnogobrojnih transfuzija -tabelaposle mnogobrojnih transfuzija -tabela

SPECIFIČNI TROMBOCITNI SPECIFIČNI TROMBOCITNI ANTIGENSKI SISTEMANTIGENSKI SISTEM

• Kvantitativni poremeKvantitativni poremeććaj trombocitaaj trombocita (Glanzmanova trombastenija tipa I) (Glanzmanova trombastenija tipa I) trombociti fenotipski -trombociti fenotipski -PLPLA1A1negativninegativni ;;

• Glanzmanova trombastenija tipa II Glanzmanova trombastenija tipa II trombociti trombociti imaju male količine PLimaju male količine PLA1A1AgAg

• Nosači za determinante PLNosači za determinante PLA1A1 glikop-glikop-roteini roteini IIb IIb ili ili IIIa IIIa na Trna Tr oni oni nedostaju nedostaju kod Glanzman trombastenije tipa I.kod Glanzman trombastenije tipa I.

• Smanjeni Smanjeni IIb IIb ili ili IIIa IIIa na Trna Tr tip II. tip II.• Anti-PLAnti-PLA1A1At At inhibiše koagulacijuinhibiše koagulaciju i i agre-agre-

gaciju PLgaciju PLA1A1pozitivnih Tr.pozitivnih Tr.

KLINIČKI ZNAČAJ KLINIČKI ZNAČAJ ANTITROMBOCITNIH ANTITELAANTITROMBOCITNIH ANTITELA• Imuni odgovon na alogene Tr uključuje Imuni odgovon na alogene Tr uključuje antigene sistema HLA i specifični Tr antigene sistema HLA i specifični Tr -Ag--Ag-lečeni transfuz.krvi i/ili Trlečeni transfuz.krvi i/ili Tr-25-33%-25-33%

• Aloimunizacija na specifične Tr-AgAloimunizacija na specifične Tr-Ag izostajanje posttransfuzijskog porasta izostajanje posttransfuzijskog porasta broja Tr broja Tr purpura novorođenčeta purpura novorođenčeta posttransfuzijsak purpura posttransfuzijsak purpura trombocitopenijatrombocitopenija

PURPURA NOVOROĐENČETAPURPURA NOVOROĐENČETA • Majka sa Majka sa fetusom različitog Tr-Ag tipafetusom različitog Tr-Ag tipa razvija odgovorajuće razvija odgovorajuće anti-Tr At-IgGanti-Tr At-IgG prodire prodire kroz placentukroz placentu novorođen- novorođen-čeče oboli obolitrombocitopenijatrombocitopenija++purpura.purpura.• Trombocitopenija Trombocitopenija blagablaga (povlači se sa (povlači se sa

katabolizmom At majke);katabolizmom At majke);• Teška trombocitopenijaTeška trombocitopenijaTh-komp. TrTh-komp. Tr• Uzrok purpureUzrok purpure anti- PLanti- PLA1A1At At ++komp-komp-

lement lement razaranje PLrazaranje PLA1 A1 pozitivnihpozitivnih Tr.Tr.• Majka Majka jedini raspoloživi davalac Trjedini raspoloživi davalac Tr

((PLPLA1 A1 negativna, negativna, 98% popul. 98% popul. PLPLA1A1 +).+).

POSTTRANSFUZIJSKA PURPURAPOSTTRANSFUZIJSKA PURPURA• RaRazzvija se vija se 5-10 dana posle transfuzije 5-10 dana posle transfuzije

delovanjem delovanjem bolesnikovih anti-Tr At bolesnikovih anti-Tr At (stimulacijom na ranije transf uzujeTr)• Verovatno razaranje bolesnikovih Tr

posle posle agregacije sa davaočevim Tragregacije sa davaočevim Tr (oblepljeni antitrombocitnim At)(oblepljeni antitrombocitnim At);

• PATOGENEZA sistemPLsistemPLAA ( (PLPLA1A1) ) bolesnica bolesnica PLPLA1A1neg. i stvorena anti- PLneg. i stvorena anti- PLA1 A1 At.At.

• Trombocitopenija Trombocitopenija spontano isčezavaspontano isčezava (za (za 2-4 nedelje); 2-4 nedelje);

• Teške trombocitopenijeTeške trombocitopenije izmena plazmeizmena plazme

POSTTRANSFUZIJSKA POSTTRANSFUZIJSKA TROMBOCITOPENIJA IZAZVANA TROMBOCITOPENIJA IZAZVANA

ANTI-HLA ANTITELIMAANTI-HLA ANTITELIMA• Transfuzije imunizuju primaocaTransfuzije imunizuju primaoca na na Ag sistema HLAAg sistema HLA (jače ispoljeni na Le, nego (jače ispoljeni na Le, nego antigeni na trombocitima).antigeni na trombocitima).

• Ag sist.HLA jače imunogeniAg sist.HLA jače imunogeni(od spec.Tr Ag) (od spec.Tr Ag) anti-HLA At anti-HLA At česta kod česta kod transfuz. krvi/Trtransfuz. krvi/Tr FNRFNR slab posttransfuzijski porast Trslab posttransfuzijski porast Tr..

• 1h posle 6 j. Tr1h posle 6 j. Tr(5,5x10(5,5x101010 Tr) Tr) ”korigovani ”korigovani porast broja Tr”(KPT) porast broja Tr”(KPT) <<10x1010x1099/L/L verov-verov-atna atna imunizacija imunizacija Th HLA-usklađeni TrTh HLA-usklađeni Tr

POTEŠKOĆE UTVRĐIVANJA POTEŠKOĆE UTVRĐIVANJA ETIOPATOGENETSKIH MEHANIZAMA ETIOPATOGENETSKIH MEHANIZAMA

IMUNOLOŠKIH PURPURA I /ILI IMUNOLOŠKIH PURPURA I /ILI TROMBOCITOPENIJA TROMBOCITOPENIJA

• Ne postoje Ne postoje pouzdani jednostavni testovipouzdani jednostavni testovi za za otkrivanje otkrivanje antitrombocitnih antitelaantitrombocitnih antitela

• Drugi činioci (Drugi činioci (lupus antikoagulans-LA) lupus antikoagulans-LA) uzrok trombocitopenijeuzrok trombocitopenije..

• LALA At protiv fosfolipida At protiv fosfolipida (daju(daju lažno pozi- lažno pozi-tivne rezultate na VDRL-test kod SLE);tivne rezultate na VDRL-test kod SLE);

• Interakcija At protiv fosfolipida i Tr-fosfo-Interakcija At protiv fosfolipida i Tr-fosfo-lipida lipida aktivacija aktivacija i i agregacija Tr agregacija Tr trombocitopenija trombocitopenija tendencija-tendencija-trombozetromboze..