antiinflamatórios não esteroides (aine) antipiréticos...
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Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE)
Antipiréticos
Analgésicos
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INTRODUÇÃO
Destruição de tecidos
Injúria
INFLAMAÇÃO
Rubor Tumor Calor Dor Perda da função
(Cornelius Celsus) (Virchow)
Trauma Calor Microrganismos
Reações imunes
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular
Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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DEFINIÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E
OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO
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HISTÓRICO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipiréticos
1875: Salicilato de sódio usado para tratamento da gota
1899, Dresser: Ácido acetilsalicílico (AAS), com o nome de Aspirina,
foi introduzido na medicina
1950: 1º Antiinflamatório não salicilato, Fenilbutazona
(agrunulocitose)
1963: Surge a Indometacina, também derivado não salicilato
(derivado do ácido indolacético)
AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam,
tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac,
nimesulida, fentiazac, e muitos outros
COXIBES: recentemente
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ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
COMPÕEM UM GRUPO HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS,
QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A
UM GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL.
SÃO ÁCIDOS ORGÂNICOS FRACOS (ÁCICOS CARBOXÍLICOS)
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ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Ácido
Salicílico Ácido
Acetilsalicílico
(AAS)
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FARMACOCINÉTICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações
entéricas e de liberação lenta
Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as
frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não
atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os
mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram
mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do
humor e na função cognitiva
Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no
fígado
Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO
(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA. Lewis e Whittle, 1977
DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS. Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E
COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E
EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO
INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO
(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
REAÇÕES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA
PRODUZEM PGG2, QUE SOB AÇÃO DA PEROXIDASE FORMA
PGH2, SENDO ENTÃO CONVERTIDAS ÀS PROSTAGLANDINAS
(PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX).
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PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES
Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)
FARMACODINÂMICA Origem celular
Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA
SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS
AINE seletivo para COX-2
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
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FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
• Vasodilatação: Edema
• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias
• Estimulam os Centro Hipotalâmicos
Termorreguladores: Febre
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
• Auxiliam na manutenção da
integridade da mucosa gastroduodenal
• Homeostase vascular
• Agregação plaquetária
• Modulação do fluxo plasmático renal
É Constitutiva em alguns tecidos como:
cérebro, rins, osso e provavelmente no
sistema reprodutor feminino
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Origem celular
COX-1 COX-2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
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FARMACODINÂMICA
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS
Ácido araquidônico COX
FLA2
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Tromboxano sintase
Peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
AINES Fosfolipídeos da membrana celular
INIBIÇÃO DA COX
Inativação irreversível
(ligação covalente)
Inibição competitiva
reversível
Inibição não competitiva
reversível rápida
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO
INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS.
PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM
COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS.
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COX Histamina
Leucotrienos
Bradicinina
Complemento
Vasodilatação
Permeabilidade
vascular
PGs
Vasodilatação Permeabilidade
vascular
+
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo
Macrófagos
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Hipotálamo
PGEs
PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL
FEBRE
COX
AINES
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
INFLAMAÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
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EFEITO ANALGÉSICO
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
Bradicinina Serotonina
Histamina
DOR
Estímulos térmicos
Estímulos mecânicos
Nociceptor
COX
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
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EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO
PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E
BRONCOPESPASMO.
O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO
DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O
PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.
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EFEITOS COLATERAIS
Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos
Diarreia / constipação
Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias
Distúrbios gastrointestinais
Hemorragia grave / perfurações
Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa
Efeito farmacológico
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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EFEITOS COLATERAIS
Reações Cutâneas Erupções leves
Urticárias
Reações de fotossensibilidade
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Efeitos Renais Adversos Insuficiência renal aguda:
Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina
Nefropatia analgésica: Nefrite crônica
Necrose papilar renal
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EFEITOS COLATERAIS
Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO
ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE
EVENTOS CARDIOVASCULARES
• Aumento do efeito tromboembólico:
Infarto agudo do miocárdio
Angina instável
Morte súbita
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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EFEITOS COLATERAIS
Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO
ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE
EVENTOS CARDIOVASCULARES
• Retenção de sódio e água
Elevação da pressão arterial
Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Pulmonar: Inibição da Via da COX
Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de
Leucotrienos:
Broncoconstricção: agrava a asma
Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos
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EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Pulmonar:
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EFEITOS COLATERAIS
Hepáticos
Hematológicos
Sistema Nervoso Central
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
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1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico
2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido
Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico
3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona
4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol
5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
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6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina
7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco
8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida
9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno
10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican,
Meloxican
11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
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11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:
Rofecoxibe
Celecoxibe
Valdecoxibe
Etoricoxibe
Lumiracoxibe
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CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
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Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Não Seletivos (COX-1 e COX-2)
Tradicionais
Seletivos para COX-2
COXIBES
Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)
Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)
Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)
Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)
Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)
Diclofenaco (Voltaren)
Piroxicam (Feldene)
Meloxican (Movatec)
Cetoprofeno (Profenid)
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Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Seletivo da
COX-1
Não Seletivo da
COX-1
Seletivo da
COX-2
Altamente Seletivo
da COX-2
Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe
Indometacina Etedolaco Eterocoxibe
Piroxican Nemesulida Valdecoxibe
Diclorenaco Rofecoxibe
Ibuprofeno Lumiracoxibe
Nabumetona
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Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)
• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)
• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)
• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)
• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)
• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)
• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)
• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)
• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)
• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)
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Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Indometacina (Indocid)
• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)
• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)
• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)
• Nabumetona (Relifex)
• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)
• Parecoxibe
• Etodolaco (Flancox)
• Etoricoxibe (Arcoxia)
• Celecoxibe (Celebra)