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Antimetaboliti antitumorali: inibitori DHFR
Nome genericoTrade
Name®Fharma Ind
Prop.Classe chimica
Analoghi Ac. Folico
Methotrexate (Metotrexato, Metotressato)
Albitrexate
Raltidrexed
Pemetrexed
Tomudex
Alimta
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NeiMammiferi
Nei Batterie Piante
GTP
Enzima presente in tutti gli organismi ma con differenze di specie
(Isoenzimi)che permettono una inibizione specie-
selettiva
Diidropteroato-Sintetasi
Biosintesi dell’ Acido folico (FH; FH4)
Diidropteridina difosfato
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
O P O P OH
O O
OH OH PABA
H2N COOH
Acido diidropteroico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
COOH
Acido diidrofolico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
Sulfamidici
H2N SO2NHR
Acido tetraidrofolico
+ 2HN
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
H
Acido L-Glutammico
CH COOHCH2CH2HOOC
NH2
+ 2H
Acido
folico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOCAntifolici
Diidrofolato-Reduttasi
510
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Diidropteridina difosfato
Ac. diidropteroico
PABA+ Ac. diidrofolico
Ac. tetraidrofolico
Diidropteroato sintetasi Sulfamidici STOP
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Acido diidrofolico Acido tetraidrofolico
ANTIFOLICI
Diidrofolatoriduttasi
Trimetoprim
(batteri)
STOP
Metotressato
(cellule deimammiferi)
STOP
Pirimetamina
(protozoi)
STOP
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FORME DI TRASPORTO DI UNITÀ MONOCARBONIOSE
N
N
N
NH2N
O CH3 N
H
H
H
N5 – Metil- FH4
N5 – formil – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
OH
H
H
H
N5, N10 – metilen-FH4
N
N
N
NH2N
O CH2 N
H
H
N
N
N
NH2N
O N
O
H
H
H
H
N10 – formil – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
H
H
H
N5, N10 – metenil – FH4N5 – formimmino – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
NHH
H
H
H
5
10
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Aminopterina (anticancro)N
N
N
NH2N
CH2 NH CO NH CH CH2 CH2 COOH
COOH
NH2
N
N
N
NH2N
CH2 N CO NH CH CH2 CH2 COOH
COOH
NH2
CH3Metotressato (ametopteina)
(anticancro)
Attività antitumorale: esaurimento dei folati
endocellulari per inattivazione dell’enzima
(diidrofolatoreduttasi), inibizione indiretta della
timidilatosintetasi e di enzimi folato-dipendenti
interessati nella sintesi delle basi puriniche.
Gli effetti collaterali interessano la cute, l’apparato
digerente, l’apparato urogenitale e il sistema
nervoso centrale. I più comuni includono
leucopenia, stomatite ulcerativa, nausea e disturbi
addominali, febbre, vertigini e minor resistenza alle
infezioni.
ANTAGONISTI DELL’ACIDO FOLICO (Antifolici)Inibitori aspecifici della diidrofolato-reduttasi (non selettivi)
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
Acido Folico
5
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Pralatressato.
10-propargil-10-deaza-amminopterina
IIn sperimentazione nella terapia del T-Cell linfoma resistente
No N
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Inibitore della DHFR.
Usato nella terapia del breast cancer, mesothelioma, colon cancer, pancreatic cancer
and non small cell lung cancer.
PEMETREXED
No N
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LEUCOVORINA
Sale di calcio dell’acido folinico, viene usato per contrastare gli effetti tossici
degli antagonisti dell’acido folico.
E’ anche consigliata nel trattamento delle anemie megaloblastiche e come
aggiunta alla cianocobalamina nel trattamento dell’anemia perniciosa.
N
N
N
N
CH2
H2N
O CHO
NH CO NH CH CH2
COO-
CH2 COO-
H H
Ca++
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
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• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
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acido uridilico (uridina monofosfato, UMP)→nucleotidi pirimidinici
enzima mitocondriale
Biosintesi dell’ UMP
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Redei, I., Green, F., Hoffman, J. P., Weiner, L. M., Scher, R., and O’Dwyer, P. J.
Invest. New Drugs 1994, 12, 319.
Clinical trials, normally in combination with 5-fluorouracil (5-FU), another
pyrimidine antimetabolite.
N-phosphonoacetyl-L-aspartate transition state analog
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Inibitori DNA polimerasi
deossiribonucleoside trifosfato
ribonucleoside
monofosfatoribonucleoside
difosfato
deossiribonucleoside
monofosfato
ribonucleotide
reduttasi (RNR)
• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
or NDPR
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Struttura e ciclo catalitico della RNR (ribonucleotide reduttasi)
radicale tirosilico
radicale tirosilico
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Struttura e ciclo catalitico della RNR
radical anione
radicale
tautomeria tra C2-C3
riduzione Cys 462
radical anione
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Radical scavengers - Inibitori della RNR
idrossiurea
• leucemia granulocitica cronica,
• policitemia,
• trombocitosi,
• --
Oncocarbide
+ imatinib (inib. tirosin kinasi)
NO Vasodilatatore (AT)
Tiosemicarbazonechelante Fe2+/3+
Acido idrossamico (chelanti di ioni Ferro e Zinco)cfr inibitori HDAC
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Analoghi di substrato - inibitori della RNR(analoghi con modifiche al C2)
Tezacitabina (fluoromethylene
deoxycytidine,FMdC) Phase
II trial in patients with gastro
esophageal cancer
HO
OHO
N
N
NH2
O
FH
C-2’
FMdC→ PPO-FMdC→ PPPO-FMdC
inib.irr. RNRDNA chain terminator
(radicale particolarmente
Stabile)
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GENCITABINA (Genzar, Lilly)
Antimetabolita pirimidinico (Analogo di substrato -inibitore della RNR)
Viene usato nel trattamento del tumore polmonare a cellule non
piccole (NSCLC), e nel tumore del pancreas. E’ un “profarmaco”
che viene trasformato nella forma attiva attraverso una
fosforilazione (di e trifosfato) ad opera di una deossicitidina chinasi.
E’ nota una attività sinergica con altri antitumorali (cis-platino).
N
N
NH2
O
OHO
F
F
HO
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Analoghi di substrato - inibitori della RNR
HO
OHO
N
N
NH2
O
F
F
Gemcitabine (difluorodeoxycytidined
FdC)(anche inibitore DNA
polimerasi)
radicale 2.20
l’effetto captoadattivo
dell’ossigeno del THF
(elettrone spaiato adiacente sia
ad gruppo elettron-attrattore
che elettron-repulsore.
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Inibitori allosterici della RNR
PNP=purina nucleoside fosforilasi
meccanismo di
feedback per
accumulo della
deossiguanosina
trifosfato
Livelli
patologicamente
elevati→Inibizione
allosterica della RNR
Modulazione risposta
immunitaria cellule T:
Linfoma, leucemia
acuta/prolinfocitica
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Inibitori allosterici della RNR
9-deazanucleoside
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• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
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Inibitori della biosintesi dell’acido timidilicoTimidilato sintasi
Piridossale
fosfato (cfr
vit.B6)
Serina
idrossimetil
transferasi
N
OHO
H O
P
O
OO
Diidrofolato
reduttasi
cfr acido folico
Timidilato
sintasi, (TS)
Metilazione riduttiva:
trasferimento di unità
monocarboniosa dal
cofattore 5,10-
metilenetetraidrofolato
alla posizione 5
dell’anello pirimidinico
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Inibitori della timidilato sintasi: fluoropirimidine
5-fluorouracile (5-FU, generico)
Trattamento palliativo del carcinoma
della mammella, del colon, del retto,
dello stomaco e del pancreas
HN
NH
O
O
F
HN
N
O
OHH
HO
O
O
F
Floxuridina (5-FUdr)modesta biodisponibilità
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Prdrugs→attivazione metabolica
5-FU
5-FUdr
5-fluorouridina
monofosfato (5-FUMP)5-FUDP
5-fluoro-2’-deossiuridina
monofosfato (5-FdUMP)
5-FdUTP 5-FdUDP
Inibizione Timidilato
Sintasi (TS)
Incorporazione nel
DNA
Ribonucleotide
reduttasi
Orotico fosfo
ribosil transferasi
5-FUTP
Incorporazione nell’
RNA
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Ciclo catalitico della timidilato sintasi (TS)
Timidina monofosfato
Michael
catione metilenimminio
b-eliminazione
transfer idruro
Michael
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Meccanismo di inibizione
La b-eliminazione
non è possibile
(inibitore suicida)
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Meccanismo dell’azione antitumorale del 5-FU
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Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): ftorafur (Tegafur® o.s.)
Idrossilazione microsomiale (5’ tetraidrofurano)
aldeide succinica
Idrolasi citosoliche
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Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): doxifluridina
Timidina
fosforilasi
Livelli alti in molti tumori solidi
(colon-rettale, seno, reni)
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Capecitabine
Derivato carbammico della 5F-citosina
E’ un profarmaco della 5’-deossi- 5F-uridina che viene a sua voltaconvertita in 5-FU
Il 5-FU è un antimetabolita CCS ( Fase S)
Viene usato per il trattamento del cancro al seno (seconda linea)
5’-deossi
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Prodrugs del 5-FU (bioattivazione): multiple prodrug
carbossiesterasi
fegato
citidina
deaminasifegato e
tumore
tumore
timidina
fosforilasi
Capecitabina 5’-deossi-5-fluorocitidina
5’-deossi- 5-
fluorouridina
• carcinoma colon-
rettale metastatico,
• cancro al seno
metastatico,
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• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
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5,10-metilene-THF
5,10-metenil-THF
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Metotrexato
(generico, Reumaflex, Securact)
Artrite reumatoide, psoriasi
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MTX è 3 unità di pKa più
basico dell’acido folico
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Sono sostanze che presentano una stretta somiglianza strutturale
con alcuni metaboliti naturali necessari per lo svolgimento di
funzioni biologiche vitali.
Esercitano il loro effetto interferendo con l’utilizzazione del
metabolita essenziale: ne impediscono la biosintesi o si
sostituiscono ad esso come “falso metabolita”
ANTIMETABOLITI
MECCANISMO D’AZIONE
N
N NH
XN
Y
R1
HN
N
O
O
R1
R3
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ANTIMETABOLITI di BASI PURINICHE
Pirazolo-adenina
Antitumorale Allopurinolo
Uricosurico
8-azaguanina
Antitumorale
6-mercaptopurina
Antileucemico,
immunosoppressivo, per os
Tioguanina
Antileucemico, per os
Azatioprina
Antileucemico
immunosoppressivo,
per os e i.m.
Tiamiprina
Antileucemico
N
N NH
N
NH2
HN
N NH
NN
O
H2N
N
N NH
N
SH
HN
N NH
N
S
H2N
N
N NH
N
S
N
N
N+O–
O
N
N NH
N
S
N
N
N+O–
O
H2N
N
N NX
N
Y
R1R2
O
O
OH
CH2HO
H
N
N
N
N
NH2
Vidarabina
(Ara-A)
Herpes e Varicella
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6-Azauracile
Topico nel cancro
della pelle
5-Fluorouracile
(5-FU)
Adenocarcinomi
Trifluorotimina
Herpes
ANTIMETABOLITI di BASI PIRIMIDINICHE e di NUCLEOSIDI
Herpes e Varicella
(in vivo)
Citarabina
(Ara-C)
Antitumorale e
Antivirale
N
NO
NH2
O
O
OH
CH2HO
H
Iodouridina
Inattivo
N
NO
O
IH
O
OH
CH2
OH
HOFlossiuridina
(FUDR) Herpes S.
(in vitro)
6-Azauridina
(AZUR)
Antileucemico
N
NN
O
O
H
O
OHOH
CH2HO
Idossuridina
(IUDR)
(topico)Herpes S. e Varicella
N
NO
O
FH
O
OH
CH2HO
N
NO
O
IH
O
OH
CH2HO
HN
NH
N
O
O
HN
NH
O
O
FHN
NH
O
O
CF3
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Meccanismo d’azione degli antimetaboliti pirimidinici
N
N
N
O
NH2
O
OH
CH2
OH
HO
5-Azacitidina
N
NN
O
O
H
O
OHOH
CHHO
6-Azauridina (AZUR)
6-Azaribina p.os
(2’, 3’, 5’ OAc)
N
NO
NH2
O
O
OH
CH2HO
H
Citarabina (Ara-C)
i.v.
N
NO
O
IH
O
OH
CH2HO
Idossuridina
(IUDR)
NH2
C
NHOH
O
Idrossiurea
N
N
N
N
CH2
H2N
N CO NH CH CH2
COOH
CH2 COOH
R
NH2
Antifolici: Aminopterina (R = H); Metotrexato (R = CH3) i.m.
Ribosio (P)
Acido aspartico
Carbamil-fosfato
N
NO
O
H
O
OH
CH2
OH
OP
Ac. Uridilico
(UMP)
N
NO
O
H
O
OH
CH2OP
Ac. desossiuridlico
(d-UMP)
N
NO
O
CH3H
O
OH
CH2OP
Ac. timidilico
(d-TMP)
Timidilato
sintetasiDNA
DNA
polimerasi
N
NO
O
COOH
H
O
OH
CH2
OH
OP
Ac. orotidilico
(OMP)
Feed-back
negativo
N
NO
O
FH
O
OH
CH2HO O
Ftorafur
5-Fluorouracile (DR) i.v.
5-Flossuridina (FUDR) i.v.
R =
R
2
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3
5-FU: Meccanismo di inibizione
della Timidilato Sintasi (TS)
TS
TS
TSTS TS
TSTS
TS= Timidilato Sintetasi
Stable
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Meccanismo d’azione degli antimetaboliti purinici
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
Ac. Inosinico (IMP)
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
HO
Ac. xantidilico (XMP)
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
H2N
Ac. guanilico (GMP)
O
OH
CH2
OH
P O
NH2
N
N
N
N
Ac. adenilico (AMP)SH
N
N
N
N
H2NH
Tioguanina (TG)
d-AMP d-GMP
NH2
C
NHOH
O
Idrossiurea
DNA
O
OH
CH2
OH
O
P OHO
O
O
OH
CH2
OH
O
N
O
NH2PHO O
NH2
N
N
N
N
+
NAD
SH
N
N
N
N
H
6-Mercaptopurina
(MP)
Precursori:
Ribosio (P)
Glicina
Ac. Formico
Glutamina
Ac.aspartico
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Meccanismo di azione della Clofarabina : In. DNA polim.
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47
Arranon : Nelarabine (GSK)
Attiva contro tumori ematologici : T-cell ALL ( Acute Limphoblastic Leukemia) e T-cell LL (Limphoblastic Limphoma)
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Pentostatin (co-Vidarabine)
• E’ un inibitore della Adenosine Deaminase ( inibitore dello stato di transizione) : alti livelli di dATP bloccano la sintesi del DNA .Incorporazione nel DNA, dopo attivazione, come falso nucleotide purinico. La citotossicità è ciclocellulare specifica
• E’ usato come antileucemico (HCL : hairy cell leukemia).
• Recentemente è stato sperimentato con successo nella cura della della CLL (Chronic Lymphocitic Leukemia) in associazione con Ciclofosfamide e Rituximab ( un MAB chimerico murino/umano diretto contro l’ antigene CD 20 presente sulla membrana di cellule di B-linfociti normali e maligni.
N
N
NO
NH
H
OH
OH
OH
Truvada, tenofovir and emtricitabine
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DIA ADDIZIONALI
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Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): • Emitefur;• 5-fluoro-2-pyrimidinone (5-FP).
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Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
Inattivo: non può
reagire (addizione di
Michael) al sito
nucleofilico.
Cosomministrazione di grandi qt.
di 5-FU. Saturazione della (DPD)
didropirimidina
deidrogenasi (DPD)
Inibizione della DPD
Formulazione UFT =
4/1, Uracile/ftorafur
Eniluracile
5-cloro-2,4-
diidrossipiridina
(CDHP, Gimestat)
Formulazioni: 5-FU+ Gimestast o
Eniluracile → (FDA, farmaco orfano,
epatocarcinoma)
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Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
5,10-metilene-tetraidrofolato
5,10-metinil-tetraidrofolatoLeucovorina (LV)
Formulazione Orzel =
5-FU+Ftorafur+LV
reduced folate carrier (RFC) without
requiring the participation of DHFR
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Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
![Page 54: Antimetaboliti antitumorali: inibitori DHFR · IIn sperimentazione nella terapia del T-Cell linfoma resistente ... immunitaria cellule T: Linfoma, ... Antitumorale e Antivirale N](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022113/5c66338909d3f2e33b8bcaf8/html5/thumbnails/54.jpg)
Sintesi della Clofarabina
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