ANTIPROTOZOARIOS

Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc

Departamento de Farmacología

Facultad de Medicina, U. de A.

NITROIMIDAZOLES Y

OTROS ANTI-

AMEBIANOS

METRONIDAZOL

• Familia: nitroimidazoles

• Prófarmaco

• Requiere activación reductiva del grupo

nitro con electrones provenientes del

metabolismo anaerobio (PFOR,

piruvato:ferredoxina oxidorreductasa)

• Se forma un radical nitro altamente

reactivo que daña el DNA y

probablemente otras biomoléculas

METRONIDAZOL

• Protozoos anaerobios: Trichomonas

vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia

lamblia.

• Bacterias anaerobias: Bacteroides,

Clostridium

• Bacterias microaerofílicas: Helicobacter

METRONIDAZOL

Mecanismos de resistencia en Trichomonas:

• Disminución en los mecanismos barredores

de oxígeno

• Disminución en los niveles de PFOR y

ferredoxina

Mecanismos de resistencia en Bacteroides:

• Síntesis de una nitroimidazol reductasa,

genes nim –A, -B, -C, -D, -E, -F

METRONIDAZOL

Indicaciones clínicas:

• Tricomoniasis: 2 g en una sola dosis o 250

mg tid por 7 días

• Amebiasis sintomática (colitis amebiana y

absceso hepático): 500 a 750 mg tid por 7

a 10 días

• Giardiasis: 250 mg tid por 5 días

METRONIDAZOL

EFECTOS ADVERSOS

• Sabor metálico

• Cefalea, náuseas, boca seca

• Mareo, vértigo, parestesias

• Síndrome de Stevens-Johnson (en asociación

con mebendazol).

• Efecto disulfiram (hasta 3 días después)

• Mutagénico en animales (no se recomienda en

el 1er trimestre del embarazo).

TINIDAZOL

• Vida media más larga y menos efectos

adversos que metronidazol.

• Amebiasis intestinal: 2 g/día por 3 días

• Giardiasis: 2 g dosis única

• Tricomoniasis: 2 g dosis única

OTROS NITROIMIDAZOLES

• Secnidazol (oral, alternativa en E.

histolytica y Trichomonas).

• Ornidazol (oral e intravenoso, contra

bacterias anaerobias y absceso hepático

amebiano).

NITAZOXANIDA

• Actividad in vitro contra Gardia lamblia

(intestinalis), Cryptosporidium parvum, E.

histolytica y T. vaginalis.

• Mecanismo de acción: interferencia con el

sistema PFOR.

• Aprobada para giardiasis y diarrea por

criptosporidios.

NITAZOXANIDA

Efectos adversos:

• Dolor abdominal, diarrea, vómito (poco

frecuentes)

• Coloración verdosa de la orina

• Es segura en el embarazo.

AMEBICIDAS LUMINALES

Activos sólo contra E. histolytica en la luz

intestinal:

–Diloxanida furoato

–Yodoquinol

–Paromomicina

–Teclozán

ANTI-CHAGÁSICOS

NIFURTIMOX

• Tripanocidas contra el tripomastigote y el amastigote de Trypanosoma cruzi

• La activación del nifurtimox por reducción genera especies reactivas de oxígeno que dañan el DNA, inactivan enzimas y producen peroxidación lipídica

BENZNIDAZOL

• Tripanocida contra el tripomastigote y el

amastigote de Trypanosoma cruzi

• La reducción del benznidazol genera

radicales nitro que forman uniones

covalentes con macromoléculas causando

daño celular y muerte del parásito

NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL

INDICACIONES

• Tratamiento de la enfermedad de Chagas

en la fase aguda: cura parasitológica del

80%

• Tratamiento de la enfermedad de Chagas

en la fase crónica: cura parasitológica del

<50%

Enfermedad de Chagas aguda

NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL

• No tienen efecto sobre las lesiones

orgánicas crónicas, pero disminuyen

sintomatología.

• Los efectos adversos incluyen reacciones

de hipersensibilidad, alteraciones

gastrointestinales y neuropatía periférica

• Se prefiere el benznidazol por menor

toxicidad.

ANTI-LEISHMANIA

Estibogluconato de sodio

Antimoniato de meglumina

• Compuestos antimoniales pentavalentes

activos contra Leishmania spp, útiles en

las formas cutánea y visceral

Estibogluconato de sodio

Antimoniato de meglumina

• Activación por reducción a formas reactivas e interferencia con el sistema tripanotion-redox

• Resistencia creciente (hasta 60% en Asia)

• Efectos adversos: dolor en el sitio de la inyección, pancreatitis química, supresión medular, mialgias y artralgias, brotes

MILTEFOSINA

• Muy activa por vía oral contra L. donovani,

menos contra L. major

• Mecanismo de acción: interferencia con el

metabolismo de lípidos y señalización

celular.

• Varios estudios han mostrado cura >95%

de los casos de leishmaniasis visceral y

cutánea.

MILTEFOSINA

Efectos adversos:

• Vómito y diarrea (hasta el 60%)

• Elevación transitoria de las enzimas

hepáticas.

• Contraindicada en el embarazo, se debe

hacer anticoncepción hasta 2 meses

después del tratamiento.

ANTIMALÁRICOS

Especies patógenas de

Plasmodium

• P. falciparum

• P. vivax

• P. malariae

• P. ovale

Distribución geográfica

Fármacos antimaláricos

• Quinolinas: cloroquina, quinina

• Antifolatos (inhiben la síntesis de ácido

tetrahidrofólico): pirimetamina, sulfadoxina

• Atovacuona (inhibe la actividad

mitocondrial)

• Artemisininas (producen radicales libres

e inhiben Calcio ATPasas): artesunato

• Antibióticos: tetraciclinas y clindamicina

Fármacos antimaláricos

• Esquizonticidas sanguíneos:

Cloroquina, quinina, mefloquina, pirimetamina,

proguanil, atovacuona, doxiciclina, artemisinina

• Esquizonticidas tisulares:

Atovacuona, pirimetamina (sólo formas iniciales,

no hipnozoítos), Primaquina (todas las formas)

• Gametocidas:

Cloroquina, quinina (no contra P. falciparum),

primaquina (todas la especies).

QUINOLINAS

Cloroquina

• 4-aminoquinolina

• Larga vida media

• Mecanismo de acción: controversial, probablemente se acumula en las vacuolas alimentarias del parásito, previniendo la polimerización del hem en hemozoína

• Resistencia: mutaciones en el transportador PfCRT

Resistencia a cloroquina

en P. falciparum

Cloroquina

Usos clínicos:

• Fármaco de elección para la malaria no-

falciparum

• Profilaxis en regiones sin malaria por P.

falciparum resistente

• Absceso hepático amebiano que no

responde a metronidazol

Cloroquina

Efectos adversos poco comunes

• Prurito, náuseas, vómito, dolor abdominal, cefalea, anorexia, visión borrosa, urticaria

Efectos adversos raros

• Hemólisis (deficiencia de G6PD), psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, alopecia

Administración crónica:

• Ototoxicidad, retinopatía, miopatía, neuropatía periférica

Quinina, Quinidina

• Alkaloides derivados de Cinchona spp

• Quinidina: estereoisómero

dextrorrotatorio

• Mecanismo de acción y resistencia: No

definido.

• Resistencia creciente: especialmente en el

sureste de Asia

Quinina, Quinidina

Usos clínicos:

• Tratamiento de elección para la malaria

severa por P. falciparum, administración

inicial IV bajo monitoreo cardiaco y luego

cambio a V.O.

• Tratamiento de elección en combinación

con clindamicina contra Babesia microti

Quinina, Quinidina

Efectos adversos:

• Tinnitus, cefalea, náuseas, mareos,

flushing, alteraciones visuales,

alteraciones gastrointestinales:

cinconismo

• Arritmias

• Reacciones alérgicas, hemólisis

(especialmente en deficiencia de G6PD),

leucopenia, agranulocitosis, hipoglicemia

Quinina, Quinidina

Contraindicaciones y advertencias

• Descontinuar si se presenta cinconismo

severo, hemólisis o hipersensibilidad

• Usar con precaución en pacientes con

problemas cardiacos

• No administrar concomitantemente con

mefloquina y halofantrina

Mefloquina

• Relacionada químicamente con la quinina

• Vida media de eliminación: 20 días

• Mecanismo de acción no definido

• Resistencia esporádica (sureste de Asia,

América del Sur)

Mefloquina

Usos clínicos

• Profilaxis de elección en zonas endémicas

con resistencia a cloroquina

• Tratamiento de malaria por P. falciparum

no complicada

Mefloquina

Efectos adversos

• Náusea, vómito, mareo, alteraciones del

sueño y del comportamiento, dolor

abdominal, cefalea, brote, mareos,

arritmias.

• Alteraciones neuropsiquiátricas 10 veces

más comúnes en tratamiento comparado

con profilaxis

Mefloquina

Contraindicaciones:

• Epilepsia

• Trastornos psiquiátricos

• Arritmias

• Defectos de la conducción cardiaca

• Administración conjunta con quinina,

quinidina y halofantrina

Amodiaquina

• Congénere de la cloroquina

• Tiene actividad importante contra cepas

de P. falciparum resistentes a cloroquina

• No se recomienda como fármaco de

primera línea por su asociación con

toxicidad hepática y agranulocitosis.

Halofantrina

• Acción sobre las fases eritrocíticas de todas

las especies de Plasmodium

• Efectiva contra P. falciparum resistente a

cloroquina

• Halofantrina: dolor abdominal, diarrea,

vómito, brote, cefalea, prurito, prolongación

del QT y PR (se potencia con mefloquina)

Lumefantrina

• Similar a halofantrina.

• Estudios clínicos muestran mínima

toxicidad cardiaca.

• Combinación fija con arteméter.

• Indicado en malaria por P. falciparum

Primaquina

• Activa contra las formas hepáticas de

todas las especies de Plasmodium

• Único agente activo disponible contra los

hipnozoítos de P vivax y P ovale

• Gametocida contra las 4 especies de

Plasmodium

Primaquina

• Mecanismo de acción no definido con exactitud,

resistencia relativa en algunas áreas de centro y

sur América

• Usos clínicos:

-Cura radical de malaria por P. vivax y P. ovale

-Disrupción de la transmisión

-En combinación con clindamicina para el

tratamiento de la Neumocistosis (Pneumocystis

jirovecii (carinii)

Primaquina

Efectos adversos

• Náuseas, vómito, dolor epigástrico,

cefalea. Leucopenia, agranulocitosis,

hemólisis (en deficiencia de G6PD)

ANTIFOLATOS

Antifolatos

• Pirimetamina + sulfadoxina (Falcidar)

• Proguanil + atovacuona (Malarone)

• Indicados en malaria por P. falciparum

SULFADOXINA:

Inhibe ácido dihidropteroico

sintasa

PIRIMETAMINA y PROGUANIL:

Inhiben dihidrofolato reductasa

Pirimetamina-Sulfadoxina

• Efectos adversos: eritema multiforme,

síndrome de Stevens Johnson, necrolisis

epidérmica tóxica, alteraciones

gastrointestinales, neurológicas, cutáneas

y renales.

• Seguros en el embarazo (administrar

suplementos de folato)

Atovacuona

• Efectiva en combinación con proguanil en el

tratamiento y profilaxis de la malaria por P.

falciparum

• Mecanismo de acción: altera el transporte de

electrones en la mitocondria del plasmodio,

colapsando el potencial de membrana

• Efectos adversos: dolor abdominal, náuseas,

diarrea, cefalea, brote, elevación de las enzimas

hepáticas

Artemisinina y derivados

• Derivada de Artemisia annua

• Artesunato (hidrosoluble) y arteméter (liposoluble)

• Compuestos endoperóxidos que inducen la liberación de radicales libres. También inhiben Calcio ATPasas

• Esquizonticidas sanguíneos rápidos y potentes, requieren combinarse con otros agentes (mefloquina, lumefantrina)

Antibióticos

• Mecanismo de acción no definido, se

postulan como blancos la mitocondria y el

apicoplasto, estructuras similares a

prokariotas en protozoos.

• Doxiciclina: activa contra las formas

eritrocíticas de las 4 especies

• Clindamicina activa contra los

esquizontes eritrocíticos de las 4 especies

Esquemas de tratamiento

Dirección Seccional de Salud de Antioquia

www. antioquia.gov.co

Esquemas de tratamiento

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Esquemas de tratamiento

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Esquemas de tratamiento

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Esquemas de tratamiento

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Multirresistencia

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www. antioquia.gov.co

Fuentes

• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition

2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill

• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the

pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006.

McGraw-Hill

• Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of

infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill

Livingston.

• Dirección seccional de salud de Antioquia.

www.antioquia.gov.co