antipsicoticos para impress%c3%83o
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INTRODUÇÃO
Neuroses, psicoses
Distúrbios de humor (depressão, bipolar)psicotrópicos
antipsicóticos ansiolíticos
■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivosdo SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos
■ Não são curativos, apenas aliviam sintomas
■ Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimemcentros vitais e não prejudicam a consciência
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� Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais
� Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de compreender a realidade, porém com alterações de:
humor: ansiedade, pânico, disforia
pensamentos: obsessão, medo irracional
comportamento: rituais, compulsão, repulsão
INTRODUÇÃO
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■ Início séc. XX – psicanálise pouco acesso da população
HISTÓRICO
■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio
não auxiliam casos psicóticos
■ Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentoseficazes
■ Confinamento em manicômios = muito frequente
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■ clorpromazina e reserpina (1952)
■ Modificaçõesmoleculares de anti-histamínicos queproduziam sedação
HISTÓRICO
derivadosfenotiazínicos e tioxantênicos
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■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos
petidinas
- efeitos semelhantes à clorpromazina
■ 1990 →→→→ ffffáááármacosrmacosrmacosrmacos de 2de 2de 2de 2aaaa gerageragerageraççççãoãoãoão ((((atatatatíííípicospicospicospicos) ) ) ) –––– benzamidasbenzamidasbenzamidasbenzamidas, , , , benzazepinasbenzazepinasbenzazepinasbenzazepinas, , , , benzisoxazóis
HISTÓRICO
haloperidol (1958)
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ESQUIZOFRENIA
■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos
■ Investigação dasCausas:
� fatores hereditários
� fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral,
mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)
� Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)
� Hipótese da dopamina
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Hipótese da dopamina
■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissãodopaminérgica aumentada
■ Qualquer abordagem que ↓neurotransmissãodopaminérgica alivia os sintomas da doença
■ Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina
■ Novos fármacos atuam também em receptoresadrenérgicos e serotoninérgicos
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■ Via extrapiramidal-nigrostriatal
locomoção e coordenação(Parkinson)
■ Via mesolímbica-mesocortical
integração de emoções, comportamentos(Esquizofrenia)
Hipótese da dopamina
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Hipótese da dopamina
antipsicóticosantipsicóticos
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Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores
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Efeitos Colaterais de Antipsicóticos
■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC:
histamina H1
adrenérgico αααα1/αααα2
colinérgico M1
dopaminérgico D2
sedação,hipotensão, disfunção sexual
efeitos anticolinérgicos: estímulocardíaco, dilatação da pupila, diminuisecreções/salivação, inibe peristaltismo
antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal
sintomas parkinsonianos (bradicinesia, tremor, rigidez muscular)
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SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES
OH
OH NH2
OH
NH
NH2
OH
OH NH
OH
DOPAMINA
SEROTONINAADRENALINA
(EPINEFRINA)
OH
OH
NH2
OH
NORADRENALINA
(NOREPINEFRINA)
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Terapia da Esquizofreniae Psicoses Relacionadas
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FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2
■ Átomo eletronegativo de cloro no anel αααα
confere assimetria à molécula
■ Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral (prometazina →→→→ 2 C 2 C 2 C 2 C →→→→ antihistamantihistamantihistamantihistamííííniconiconiconico))))
■ Isomeria cis = mais ativo
■ Dupla ligação = mais ativo
Relações Estrutura-Atividade
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REA
Clorpromazina(CPZ) dopamina
CPZ “trans” superpostacom dopamina
superposição
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FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 1o fármaco da classse (1950)■ ansiolítico, sedativo■ efeitos antiemético, hipotensivo,
anticolinérgicos e antidopaminérgicos
clorpromazina
tioridazina■ menos potente que a CPZ■ menos efeitos extrpiramidais, menos
sedação
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FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 20 vezes mais potente que CPZ
trifluoperazina flufenazina
■ 50-70 vezes mais potente que CPZ
perfenazina
■ 15 vezes mais potente que CPZ
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FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 2/3 potência da CPZ
tiotixeno
■ Pouco utilizado atualmente
clorproxiteno
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Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)
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NX
O
R
BUTIROFENONAS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT2
■ cadeia lateral propila
■ X= F ou OCH3
■ Substituinteem p- outro anel
↑↑↑↑ potênciapotênciapotênciapotência
■ CarboxilaCarboxilaCarboxilaCarboxila importanteimportanteimportanteimportante paraparaparapara potênciapotênciapotênciapotência
■ N N N N terciterciterciterciááááriorioriorio
Relações Estrutura-Atividade
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BUTIROFENONAS
haloperidol
haloperidol decanoato
� Surgiram como alternativa aosfenotiazínicos
� 50 vezes mais potente que CPZ
� Terapia de manutenção
� Injeção a cada 4-6 semanas
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BUTIROFENONAS
spiperona
droperidol
� Mais potente que o haloperidol
� Efeito de curta duração
� Uso em anestesia e pós-operatório: sedativo, antiemético
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BUTIROFENONAS →→→→ DIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINAS
■ Modificação do haloperidol↓
■ Maior tempo de ação
N N
N
F
F
O
N
F
F
N
N
O
N
F
F
OH
Cl
F3C
pimozidafluspirileno
penfluridol
fluorfenilmetano
Uso na Síndrome de Tourete
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ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
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BENZAZEPINAS
■ Baixo risco de efeitos extrapiramidais
■ Efeito colateral grave
■ agranulocitose fatal (raro)
clozapina
quetiapina
olanzapina
loxapina
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■ Causa ganho de peso mais acentuadoque os outros fármacos
■ Não aprovado pelo FDA
OUTROS FÁRMACOS
zotepina
amisulprida
■ Antagonista seletivo D2
■ Não aprovado pelo FDA
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BENZISOXAZÓIS
■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonistaD2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2)
■ Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissãodopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamentono sistema límbico →→→→ aliviaaliviaaliviaalivia sintomassintomassintomassintomas extrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidais
risperidona paliperidona
Em desenvolvimento pela Janssen
Fórmula de liberação controlada
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OUTROS FÁRMACOS
molindona
■ Menos potente quehaloperidol mas não causaefeitos extrapiramidais
■ Aprovado em 2001 - Pfizer
■ Alta afinidade por receptores D2,
5-HT2 e αααα
■ Inibição da recaptura de serotonina e norepinefrina
■ Mínimo ganho de peso
ziprazidona
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OUTROS FÁRMACOS
aripiprazol
■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs
■ Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos
■ Não causa efeitos extrapiramidais
■ “Nova geração”
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Ganho de peso, hiperlipidemia
ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE
■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtornoobssessivo-compulsivo
■ Não são curativos
■ Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos
■ Fenotiazínicos – clorpromazina
■ Butirofenonfas – haloperidol
■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc.
Efeitos colateraisextrapiramidais