ANTITROMBOTICOS 1.-Antiagregantes plaquetarios 2.-Heparinas NoF y de BPM 3.-Inhibidores directos de trombina Existen 4 mecanismos reguladores de función endotelial:

- Antiagregante plaquetario (por prostaciclina) - Vasodilatador (por óxido nítrico) - Fibrinolítico ( por tPA) - Antitrombótico (por trombomodulina)

FORMACIÓN DE TROMBOS: Existen 3 fases: 1.- Exposición de sangre circulante al endotelio denudado 2.- Adhesión, activación y agregación plaquetaria con liberación de sustancias quimiotácticas y vasoconstrictoras. 3.- Activación del sistema de coagulación (generación de trombina). Existen 3 fases antitrombóticas: 1.- Inhibición de agregación plaquetaria. 2.- Anticoagulantes que evitan siga formándose fibrina (heparina, warfarina). 3.- Fibrinolisis. Factor de crecimiento tisular derivado de las plaquetas induce desarrollo de ateroma por migración y proliferación de músculo liso y síntesis de tejido conjuntivo. Adhesión plaquetaria por lesión endotelial, sigue 2 vías: 1.- Liberación de f. VonWillebrand al cual se adhieren plaquetas 2.- Microfibrillas de colágena procedentes de capas profundas de los vasos, que al exponerse inducen mayor adherencia. La lesión superficial de las plaquetas activa sus receptores (glucoproteinas de membranas). Los receptores activados se unen con mayor facilidad al factor de Von Willebrand (receptor de glucoproteina Ib), a la colágena subendotelial (receptor de glucoproteina Ia) ó fibrinógeno (receptor de glucoproteina IIb/IIIa). Estos receptores tienen 2 funciones: 1.- activan plaquetas por liberación de calcio del retículo endoplásmico 2.- permiten que macromoléculas (V.Willebrand) se unan a los receptores para promover adherencia. La trombina actúa como ligando, activando los receptores. El receptor activado aumenta el calcio plaquetario al estimular la fosfolipasa C.

Varios mediadores (colágena, ADP, trombina y serotonina) estimulan formación de trifosfato de inositol (IP3). Tromboxano A2 (sintetizado en la pared lesionada) suprime formación de APMc, con lo que se elimina obstáculo para el IP3. Este, desplaza calcio del retículo endoplásmico. El aumento de calcio tiene varias consecuencias:

- degradación de fosfolípidos plaquetarios para liberar tromboxano A2. - Activación de actina y miosina plaquetaria para que induzcan

contracción.

La contracción de plaquetas ó retracción mecánica aumenta la exposición de receptores Gp IIb / IIIa, encargado de la vía común final de la agregación al favorecer mayor interacción de macromoléculas (VonWillebrand, fibrinógeno, trombina). Estas moléculas unen plaquetas entre sí. La activación de la cascada de coagulación por vía intrínseca: Por activación de trombina plaquetaria. La vía extrínseca genera tromboplastina por la pared de los vasos, la cual convierte protrombina en trombina. La protrombina es factor dependiente de Vitamina K. La trombina favorece agregación plaquetaria y convierte fibrinógeno en fibrina, que se adhiere a la superficie plaquetaria para estabilizar el trombo. La trombina es uno de los activadores plaquetarios más potentes. Los mecanismos fibrinolíticos que incluyen conversión de plasminógeno en plasmina limitan el tamaño del coagulo. Durante la agregación, las plaquetas liberan serotonina, factor 4 plaquetario y tromboglobulina beta, para formar un tapón hemostático. En endotelio sano la serotonina es vasodilatadora. En endotelio dañado, puede inducir vasoconstricción, ectasia y trombosis.

ACIDO ACETIL SALICILICO AAS acetila irreversiblemente la ciclooxigenasa. Su isoforma es la COX-1. No inhibe la COX-2, la cual libera las prostaglandinas que contribuyen a la reacción

inflamatoria normal. Al inhibir la COX-1, interfiere con la síntesis de tromboxano A2. Este beneficio supera la inhibición de la prostaciclina antitrombótica. Inicia efecto en 20 minutos. Es un antiagregante débil; solo interrumpe la agregación por TBX A2. Influye en la interacción neutrófilo-plaquetas e inflamación (PCR). AAS se hidroliza antes de llegar al torrente y forma ácido salicílico. Previene rebote de heparina. ISIS-2 (160-325 mg) RRR 24% en IAM. Información acumulada: -disminuye mortalidad vascular 13% -disminuye IAM NO fatal 31% -disminuye EVC no fatal 42% -todo evento CV 25% En AI: -RRR muerte / IAM 50% (5%) -Más eficaz con heparina (0.8%total) Otras indicaciones: 1.-ICT 325 mg. 2.-Prótesis mecánicas + warfarina 3.-Cortocircuito AV 160mg. 4.-Enf. Vascular periférica 5.-HAS renovascular (por inhibición de PG que sintetiza renina). Contraindicaciones: 1.-Presentación efervescente (Na): ICCV, I. hepática, I. renal, nefrolitiasis, gota (retrasa excreción de ácido úrico). Interacciones: Potencia: warfarina, AINE’s, alcohol, esteroides, hipoglucemiantes, tiazidas (gota). Disminuye: antiácidos(absorción), fenitoína, fenobarbital, rifampicina (aumenta enzimas hepáticas que la metaboizan), probenecid y sulfinpirazona(uricosúricos). Dosis muy bajas (30mg) necesitan 2 días para inhibir trombosis. Prevención primaria para c. isquémica ó enf. Arterial periférica: 75 a 325 mg. TICLOPIDINA Derivado de tienopiridina que inhibe en forma irreversible la unión del ADP a su receptor plaquetario, impidiendo la transformación del receptor Gp IIb / IIIa a su forma activa. Toma 8-10 días alcanzar la inhibición plaquetaria completa. Se metaboliza en hígado y elimina por riñón. Vida media plasmática 4-5 días.

CATS. Ticlopidina 250 mg x 27día, disminuye EVC, IAM, muerte CV. Mortalidad total =. Mejor que AAS en prevención de ICT. Ticlopidina + AAS mejor que AAS sola ó + warfarina en fibrilación. SAR. Ticlopidina + AAS Vs. AAS + warfarina, disminuye incidencia de re-estenosis, IAM, revasc. De 3.6% a 0.5%. No mejor que AAS en prevención de IAM. Indicación: solo en contraindicación de AAS. Post ACTP por 4 semanas. Induce neutropenia en 2.4%. Púrpura trombocitopénica 0.01%. Hemorragia menor 10%. Diarrea 22%. CLOPIDOGREL Más seguro que la ticlopidina. Actúa igual. Inhibe agregación plaquetaria en 1 hora 55%, en 5 horas 80%. Inicia inhibición plaquetaria a las 2 hrs. Post ingesta. Máximo efecto entre 3 y 7 días. Vida media 5 días. Neutropenia 0.02%. No se ajusta dosis a IRC ni ancianos. CAPRIE. AAS Vs. Clopidogrel (EVC, IAM, muerte CV) RRR 8.7% (5/1000 tratados). La AAS (por COX), ticlopidina, clopidogrel (ambas por ADP): son inhibidores del proceso de activación. Inhibidores de Gp IIb / IIIa son antiagregantes específicos (interacción con fibrinógeno). La ocupación de receptores por TBX A2, ADP, trombina, epinefrina, factor activador de plaquetas y colágeno, reducen AMPc y aumentan concentración de calcio. El aumentro de calcio citosólico activa la fosfolipasa A2. Las concentraciones de calcio son determinadas por AMPc (2º. Mensajero) y CMPC. La fosfopilasa A2 libera ácido araquidónico de la membrana celular y es modificado por COX para producir prostaglandinas (G2 y PGH2). PGH2 modificada produce prostaciclina ó TBX A2. COX -1: encontrada en retículo endoplásmico de célula y es regulador celular. COX-2: inducido por exposición a citocinas y orquesta defensa e inflamación. AAS inhibe COX 1 a dosis bajas y COX 2 a dosis > 300 mg/día.

SULFINPIRAZONA Inhibe ciclooxigenasa igual que la AAS. Pero la inhibición es reversible. Es uricosúrico. Unica indicación: artritis gotosa crónica ó intermitente. Vs. Indicaciónes: IRC, sangrado, litiasis renal. DIPIRIDAMOL Vasodilatador coronario Inhibe adhesión plaquetaria Intensifica efecto antiagregante de la prostaciclina A dosis altas forma AMPc y disminuye calcio plaquetario, con lo que disminuye su agregación (plaquetas) Vs. AAS = mayor antiadherencia y menor antiagregación. Solo está autorizada para manejo de prótesis mecánicas + warfarina. Indicada en intolerancia a AAS, pero es preferible clopidogrel. No es mejor + AAS, que AAS sola para conservar injertos permeables (v. safena), ni para prevención de EVC / ICT. Dado que favorece acumulo de adenosina, favorece hipotensión. Dosis de 50-75 mg, 3 veces al día; ó 150 a 200 mg/día de liberación prolongada. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE GP IIb / IIIa Inhiben el receptor Gp IIb / IIIa, un receptor de adhesión de integrina. 3 aprobados: Abciximab, tirofiban y eptifibatide. Todos se administran con heparina no fraccionada iv. (¿??) Meta-analisis con 32 135 pacientes mostró RRR muerte 30% (1/1000). A 6 y 12 meses la mortalidad fue igual (c/s), pero la muerte CV disminutó 24% y el IAM 18%. ACTP facilitada RR 34% muerte / IAM antes de la intervención y 48% las siguientes 48 hrs. ABCIXIMAB (REOPRO) Anticuerpo monoclonal contra Gp IIb / IIIa. Alcanza inhibición máxima a las 2 hrs. Post bolo y normaliza a las 48 hrs. Aunque los anticuerpos pueden detectarse hasta los 14 días. Su acción se revierte con infusión de plaquetas. Alta afinidad por receptor. Unica indicación autorizada: ACTP Infusión máxima por 24 hrs. Trombocitopenia grave (< 20,000) en 0.5%.

La admón. repetida acumula anticuerpos y lleva a trombocitopenia grave. Bolo de 0.25 mg./kg. a 10-60’. Posterior a 0.125mcg/min hasta un máximo de 10 mcg./12 hrs. Estudios: Capture, Epic, Epilog, Epistent. TIROFIBAN (AGRASTAT) Macromolécula. Peptidomimético no monoclonal con menor posibilidad de causar hipersensibilidad. También inhibe fibrinógeno y factor de VonWillebrand, impidiendo unión a Gp IIb/IIIa. Inicio agudo y vida media de 2 hrs. Afinidad intermedia por receptor. Trombocitopenia 0.3% vs. 0.1% de heparina. La dosis de ajusta en IRC. Infusión en 2 etapas: 0.4 mcgr/kg/min por 30 minutos y 0.1 mcgr/kg/min hasta por 48 hrs. Estudios: Prism, Prism-Plus, Restore. EPTIFIBATIDE (INTEGRILIN) Péptido sintético. Menor afinidad a receptor por lo que requiere dosis más altas. Trombocitopenia 0.3%. Se ajusta a IRC. Bloquea > 80% ADP. Dosis: bolo 180 mcgr/kg y luego 2 mcgr/kg/min hasta por 72 hrs.Durante ACTP y 24 hrs después, disminuir infusión a 0.5 mcgr/kg/min. BLOQUEADORES ORALES OPUS (Orofiban) aumenta mortalidad. SYMPHONY (Sibrafiban) = AAS. EXCITE (Xemlofiban) aumenta mortalidad. Interrumpen la vía final de agregación plaquetaria (Gp IIb / IIIa) pero no impiden adhesión, secreción de productos plaquetarios, efectos inflamatorios ó activación de trombina. MAS ESTUDIOS CON ANTIAGREGANTES RISC: AI / IAM No Q (muerte /IAM) 30 días 90 días Placebo 14% 17.6% Heparina 12.6% 16.7% (gpo. mal controlado)

AAS 4.8% 7.4% AAS + Heparina 3.8% 5.7% ATACS: AI /IAM No Q (angina, IAM, muerte) AAS Vs. AAS + heparina + warfarina Gpo. 1 27% y Gpo. 2 10% ATACS y THEROUX: AAS + heparina RRR en AI y IAM No Q. ISIS-2: en IAM. Gpo.1 con STK. Gpo.2 con AAS. Gpo.3 ambos. Gpo.4 ninguno. A 5 semanas: muerte en grupo placebo 11.8% en grupo AAS 9.4% RRR muerte CV 23%, IAM no fatal 50%. HART: permeabilidad vascular a 24 hrs con tPA y heparina 82% tPA y AAS 52% Reoclusión con AAS 11% y sin AAS 29%. EPIC: AI. Disminución de muerte/IAM/reintervención de 12.8 a 4.8% a 30 días y 6 meses. EPILOG:AI. Disminución de muerte/IAM 9.1% placebo a 4% con tx. EPISTENT: AI. Stent sin abciximab IAM / Muerte 20.6% con “ “ “ 4.3% CAPTURE:AI. Disminución de muerte / IAM / intervención urgente a los 6 meses perdió beneficio. RAPPORT: (Reopro+ACTP en IAM) RRR a 30 días y 6 meses. Después de 6 meses perdió beneficio. ADMIRAL(Reopro +ACTP en IAM) RRR IAM / Muerte / revasc. 10% Revasc. Urgente 8% Muerte global y Re IAM = TAMI 8:IAM con tPA, heparina, AAS y abciximab. Permeabilidad vascular 92%. Sin abciximab 56%. SPEED: TIMI 3 en 61% con heparina (60 u x kg) + tPA + abciximab. 51% (40 ) TIMI 14: a los 90 minutos TIMI 3 tPA ---------------------------- 58% Abciximab---------------------32% STK + Abciximab susp. por sangrado tPA (50mg) + abciximab ---79% PURSUIT: Eptifibatide en SCA. Solo RRR 31% en quienes se realiza ACTP.

IMPACT: en IAM, eptifibatide + heparina + tPA TIMI 3 a 90 minutos de 39 a 66%. PRISM: en AI. Tirofiban + AAS RRR 32%. A 1 mes = AAS y heparina. PRISM-PLUS: en AI. Tirofiban + AAS + heparina RRR 23% a 1 mes. RESTORE: placebo + ACTP + AAS y heparina Vs. Tirofiban + ACTP + AAS y heparina: sin diferencias. HEPARINA Post ruptura de placa, la exposición del núcleo lipídico activa la cascada de coagulación por la vía extrínseca. El factor tisular activa factor VII, formando un complejo que produce factor Xa. La trombina ó factor IIa convierte fibrinógeno soluble hacia monómeros de fibrina y activa factor VIII para producir puentes de fibrina. La trombina promueve formación de coagulo por activación de factores V y VIII; promueve adhesión, activación y agregación plaquetaria y causa síntesis de endotelina-1 (vasoconstrictor más potente); potencía efectos proliferativos del factor de crecimiento de cel. Musculares.

La mayoría de los efectos de la heparina son por su interacción con antitrombina III, que es un inhibidor de trombina, endógeno, sintetizado en el hígado. La AT3 se úne en forma fuerte y reversible a F. Xa, XIIa, XIa, IXa y proteína C. La heparina también promueve cambios de permeabilidad vascular y supresión del factor de crecimiento.

Objetivo: TPT 1.5 a 2.5 veces lo normal, ó de 50 a 70 segundos. En IAM bolo de 60 u/kg. Máximo 4000U. Infusión 12 u/kg/hr (máximo 1000u/hr). SC tiene efecto en 1-2 hrs., con pico a las 3 hrs. Dosis requerida 10% más que iv.

Heparina en AI RRR 80% (IAM / Muerte). Heparina + AAS 82%. AAS 33%. Heparina salva 35/1000 pacientes tratados con IAM. Heparina + trombolisis: no mejoría por heparina cuando se utilizó STK (Gusto 1, ISIS 3, GISI 2). Heparina + rTPA, RR absoluto 1% (ISIS 3). Heparina + rTPA Vs. AAS + rTPA (HEART). Permeabilidad del vaso a 24 hrs. 82 Vs. 52%. A 48 hrs igual.

DESVENTAJAS Resistencia hasta 43%. (AAS 8%). Rebote: por liberación de edo. Protrombótico reprimido con heparina. A las 24 hrs. de suspender heparina, la trombina sube al doble. La inhibición del factor tisular cae 30-40% al reducir dosis con activación del factor VIIa, trombina y Xa. GUSTO 1: el 33% de los IAM a las 10 hrs de suspener la heparina y el 50% a las 20 hrs. desarrollan rebote. Trombocitopenia: por Ac plaquetarios (IgG) inducidos por heparina, llevan a destrucción plaquetaria y trombosis (3-10%). El tratamiento con Iloprost (análogo estable de las prostaglandinas), HBPM, TBL, plasmaféresis, gama globulinas. COMPARADO CONTRA ANTITROMBINICOS DIRECTOS: OASIS 1 y 2: Huridin mejor que la heparina. A 35 días, sin diferencias. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Inhibición más temprana de factor Xa. Menor incidencia de trombocitopenia por mínima interacción con plaquetas. Biodisponibilidad del 90% Vs. 30% de la nov, por menor fijación a proteinas, lo que hace más predecible su comportamiento. La vida media 2-4 hrs i.v y 3-6 hrs. s.c. (mayor que la heparina). Tiene 18 sacáridos pero mantiene el pentasacárido básico para inhibir Xa : IIa y AT III. Peso molecular Inh. F. Xa : IIa Vida media (hrs.) _____________ _____________ _______________ Nadroparina 4500 3.6 : 1 2.2 – 3.5 Deltaparina 6000 2.7 : 1 2.0 – 5.0 Enoxiparina 4200 3.8 : 1 2.2 – 5.0 No aumenta permeabilidad vascular. Menor afinidad por plaquetas, F. Von Willebrand y células endoteliales. Disminuye TVP de 14.9 a 5.5% (2/3). ENOXIPARINA ESSENCE: en IAM No Q (3171 pacientes). AAS + heparina Vs. AAS + enoxiparina. Sangrado menor es mayor con enoxiparina. Sangrados mayores igual. Muerte / IAM / revasc. RRR 16% a 1 año. TIMI IIB = ESSENCE (3910 pacientes).

Enoxiparina 1.00 mg/kg/hr induce sangrado 1.9% 1.25 mg/kg/hr 6.5% RR muerte / IAM / revasc. de 14.5 a 12.4%. META ANALISIS ESSCENCE/TIMI 11B RR 23% a 8 y 43 días. Mayor eficacia de la enoxiparina por inhibición Xa : IIa 3.8 a 1. DELTAPARINA FRISC: Deltaparina Vs. Placebo (1499 pacientes). Muerte / IAM / revasc. RRR a 6 y 40 días. A 150 días sin beneficio. FRISC II: Invasivo vs. No Invasivo. Placebo Vs. Deltaparina. Sin diferencias. FRIC: (1482 pacientes) Mejor la HNoF. NADROPARINA FRAXIS: (3486 pacientes) Sin diferencias con HNoF. GURFINKEL(219 pacientes). AAS Vs. AAS + HNoF Vs. AAS + Nadroparina. Esta última mejor. Problemas de diseño. TROMBOLISIS BIOMACS II: STK + deltaparina ó placebo. A las 24 hrs. mejor flujo TIMI con deltaparina. HART II: tPA + enoxiparina ó HNoF. Permeabilidad a 90minutos, 80.1% con enoxiparina, y 75.1% con HNoF. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Inhiben directamente la trombina, sin AT3 de por medio. Heparina bloquea trombina 20-40%. Estos > 70%. HIURIDINA GUSTO IIB: STK + Hiuridina ó HNoF. La hiuridina RRR a 30 días de 14.9% a 9.1%. OASIS II: en AI. RRR a 35 días Vs. HNoF. Más efectiva en trauma que HBPM para evitar TVP. BIVALIRUDINA

Unión reversible a trombina, lo hace más seguro que la heparina y hiuridina. En ACTP hay RRR 30% (14/1000) y RRR de sangrado 60% (58/1000).