antivirális szerek gyógyszertan
TRANSCRIPT
+
Antivirális szerek
Siki Laura (V. OH)
2+Vírusokról általábann obligát intracelluláris pathogének
n nincs sejfaluk
n nincs önálló metabolizmusuk
n reprodukció főleg a gazdaszervezet forrásait felhasználva történik
n klinikai tünetek később jelennek meg, mint bakteriális fertőzésekben
n magas mutációkészség, gyakori rezisztencia
n Enzimek:
– DNS-polimeráz: vírus DNS replikációját teszi lehetővé
– Timidin-kináz: foszforilál (fertőzőtt sejt szelektivitás)
– Reverz transzkriptáz: RNS-dependens DNS polimeráz. RNS templátról készít DNS-t, amely a gazdasejtbe beépülve, annak DNS-ével replikálódik.
3+HSV és VZV elleni szerek
Aciclovir (TELVIRAN, HERPESIN iv., ZOVIRAX), Valaciclovir (RIVACIR)
n Struktúra: 2'-dezoxiguanozin analóg, (szintetikus aciklikus purin, guanozin), valaciclovir ennek L-valil-észtere (prodrog)
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a természetes dezoxyguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Csak virális timidin-kináz foszforilálja!
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, letargia, csontvelő depresszió
n Alkalmazás: per os, iv. vagy lokálisan HSV 1, 2 és VZV vírusfertőzésekben. Napi 5x200-800 mg 7-10 napig vagy profilaktikusan napi 4x200. Transplant előtt/után. Terheseknek is!
4+HSV és VZV elleni szerek
Famciclovir (FAMVIR), Penciclovir
n Struktúra: aciclovirhez hasonlít, 2'-dezoxiguanozin analóg, famciclovir prodrog
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva gátolja a DNS-polimeráz enzimet, de nem okoz láncterminációt. Csak virális timidilát-kináz foszforilálja!
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, mutagén?
n Alkalmazás: per os (famciclovir), vagy lokálisan (penciclovir) akut Herpes zoster kezelésére
5+HSV és VZV elleni szerek
Vidarabin
n Struktúra: adenin nukleotid analóg (ara-A, arabinofuranozil adenin)
n Hatásmechanizmus: 5'-trifoszfáttá alakulva gátolja a vírus DNS-polimeráz enzimet, valamint a DNS-be épülve láncterminátor hatású.
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de az egyik leghatékonyabb szer (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: toxikus
n Alkalmazás: csak szemkenőcsként létezik, immunszupresszált betegek Herpes keratitis, keratoconjunctivitis megbetegedése
6+HSV és VZV elleni szerek
Trifluridin, Brivudin
n Struktúra: fluorozott pirimidin analóg. Timidinhez hasonló, de metilcsoport helyett trifluorometil csoport található a pirimidin gyűrűn
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Monofoszfát formában irreverzibilisen gátolja a virális timidilát-szintáz enzimet.
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: toxikus
n Alkalmazás: csak szemkenőcs és cseppként létezik, Herpes keratoconjunctivitis és rekurráló epitheliális keratitis
7+CMV elleni szerek
Ganciclovir (CYMEVENE iv., VIRGAN gél), Valganciclovir (VALCYTE)
n Struktúra: hatékonyabb aciclovir analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva és a természetes dezoxiguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. CMV-nek nincs timidin-kináz enzime, más módon foszforilálódik
n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VZV , EBV, HHV 8
n Mellékhatás: neutropenia, GI panaszok, embriotoxikus és teratogen
n Alkalmazás: per os (valganciclovir), iv. (ganciclovir), CMV retinitis, pneumonitis, colitis, oesophagitis. Transplant utáni profilaxis. Terheseknek ne!
8+CMV elleni szerek
Foscarnet
n Struktúra: pirofoszfát analóg (trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát)
n Hatásmechanizmus: direkt, nem kompetitíven gátolja a DNS-polimerázt a pirofoszfát kötőhelyen. Nem szükséges enzimatikusan aktíválni.
n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, VZV, HIV
n Mellékhatás: nephrotoxikus, anaemia, GI panaszok
n Alkalmazás: iv., CMV retinitis, aciclovir rezisztens HSV és VZV
9+CMV elleni szerek
Cidofovir (VISTIDE)
n Struktúra: dezoxi-citidin-monofoszfát analóg (aciklikus dCMP)
n Hatásmechanizmus: nem timidin-kináz dependensen foszforilálódik, beépül a DNS-be és gátolja a DNS-polimerázt is
n Hatásspektrum: CMV, EBV, HSV 1, 2, VZV, HHV 6, 8, HPV, poxvírus, adenovírus, polyomavírus
n Mellékhatás: nephrotoxikus (+ probenicid és folyadék!), teratogen, carcinogen, uveitis, szemnyomás esés, neutropenia
n Alkalmazás: iv., intravitreálisan, lokálisan, AIDS betegek CMV retinitis kezelésére
10+HBV elleni szerek
Lamivudin (EPIVIR, ZEFFIX), Emtricitabin
n Struktúra: kéntartalmú citidin analógok (3TC és ennek fluorozott változata az emtricitabin, FTC)
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, amelyet az intracelluláris kinázok forszforilálnak. Trifoszfát formája a citidin analógja, korai láncterminációt okoz és DNS-polimeráz gátlószer.
n Hatásspektrum: HBV, HIV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, levertség, GI panaszok, heptatomegalia, talp és tenyér pigmentáció, laktát acidózis, zidovudinnal neutropenia és anaemia (emtricitabin)
n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
11+HBV elleni szerek
Entecavir (BARACLUDE)
n Struktúra: dezoxi-guanozin analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája gátolja a HBV DNS-polimerázt
n Hatásspektrum: HBV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok, heptatomegalia.
n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
12+HBV elleni szerek
Telbivudin
n Struktúra: timidin analóg (timidin L-isomerje)
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, trifoszfát formája gátolja a DNS-polimeráz enzimet
n Hatásspektrum: HBV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok.
n Alkalmazás: per os
13+HBV elleni szerek
Adefovir dipivoxil (HEPSERA)
n Struktúra: prodrog forma, aciklikus AMP analóg
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, difoszfát formája gátolja a DNS-polimerázt és láncterminációhoz vezet
n Hatásspektrum: HBV, HSV
n Mellékhatás: nephrotoxikus (dózisfüggő), fejfájás, GI panaszok.
n Alkalmazás: per os, lamivudin rezisztencia esetén, rezisztencia csak több éves kezelés után alakulhat ki.
14+HCV elleni szerek
Ribavirin (COPEGUS, REBETOL)
n Struktúra: guanozin analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája a virális mRNS kialakulását gátolja → vírusreplikáció ↓
n Hatásspektrum: HBV, HSV, RSV, influenza A, B, HHV, arenavírusok, hantavírus
n Mellékhatás: anaemia (főleg zidovudinnal), embriotoxikus, teratogén, carcinogén
n Alkalmazás: per os, iv. vagy inhalálva. Célszerű zsíros étellel bevenni. Kombinálba peginterferon α-val. Gyermekeknek adható RSV fertőzés esetén és haemorrhagiás lázak kezelésére. Terheseknek ne! Altatószerekkel együtt rabies kezelése?
15+Interferon α
Interferon α (EGIFERON, MULTIFERON), Interferon α2a (ROFERON), Interferon α2b (INTRON)
n Struktúra: fehérvérsejt eredetű glikoproteinek
n Hatásmechanizmus: sejtfelszíni tirozin-kináz receptoron keresztük aktíválja a JAK-STAT jelátviteli utat → antivirális fehérjék termelése
n Hatásspektrum: HBV (monoterápia), HCV (ribavirinnel együtt)
n Mellékhatás: fejfájás, fáradtság, letargia, láz, aneaemia, leukopenia, thrombocytopenia, GI panaszok, májkárosodás, nehezen tolerálható
n Alkalmazás: csak parenterálisan fehérje természete miatt. Elhúzódó hatás kívánatos, ezért preferált a sc. és im. beviteli mód
n Egyéb: kovalensen polietilénglikolhoz kötve (peginterferon) nagyobbá teszik a molekulát és lebontását lassítják
16+Újabb terápiás lehetőségek (HCV)
n HARVONI (ledipasvir) – NS5A gátló
n OLYSIO (simeprevir) – proteáz gátló
n VIEKIRA (ombitasvir, paritaprevir, ritonavir)
n SOVALDI (sofosbuvir) – NS5B RNS polimeráz hibás szubsztrátja
www.hepmag.com
17+Influenza elleni szerek
Amantadin (VIREGYT, PK-MERZ), Rimantadin
n Struktúra: 1-aminoadamantán és annak metilezett formája
n Hatásmechanizmus: M2 vírus membrán mátrix fehérje (H+ ioncsatorna) gátlása. A fehérje a vírus- és a sejtmembrán fúziójában játszik szerepet, az endoszóma savas közege elősegítené a vírus kiszabadulását.
n Hatásspektrum: influenza A vírus
n Mellékhatás: insomnia, szédülés, ataxia, skizofrén betegek állapotát ronthatja
n Alkalmazás: per os, főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé. Sajnos gyakori a rezisztencia és keresztrezisztencia kialakulása.
n Egyéb: rimantadin nem jut át a vér-agy gáton és a májban metabolizálódik
18+Influenza elleni szerek
Oseltamivir (TAMIFLU), Zanamivir (RELENZA)
n Struktúra: sziálsav (N-acetil-neuraminsav) analógok
n Hatásmechanizmus: kompetitív neuraminidáz gátló szerek, melyek az újonnan képződött virionok gazdasejttől való elszakadását, megtapad-ását gátolják
n Hatásspektrum: influenza A és B vírus
n Mellékhatás: fejfájás, GI panaszok (oseltamivir), köhögés, bronxhospazmus (zanamivir)
n Alkalmazás: per os (oseltamivir) vagy inhalálva (zanamivir), főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé, illetve a fertőzést követő 12-48 órában. Oseltamivirrel előfordul ritkán rezisztencia, de nem jelent keresztrezisztenciát a zanamivirre nézve.
n Egyéb: oseltamivir-karboxilát az aktiv, hidrolizált metabolit (májban)
19+
Lippincott's Pharmacology 5th Edition, 2012 p. 469
20+HIV elleni, antiretrovirális szerekNukleotid/nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)
n Szerek: Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabin
n Hatásmechanizmus: bejutva a sejtbe, többszörös kinázok általi foszforiláció után lesznek aktívak. Beépülve a természetes endogén dezoxinukleotid-trifoszfát helyére a DNS-ben láncterminációt okoznak.
n Mellékhatások: májtoxikusak, mitokondriális károsodás DNS-polimeráz gátlása miatt (kiv. lamivudin) → perifériás neuropáthia, pancreatitis, lipoatróphia, laktátacidózis
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)
n Szerek: Enfavirenz, Nevirapin, Delavirdin
n Hatásmechanizmus: HIV-1 reverz transzkriptáz enziméhez direkt, nem kompetitív módon kötnek, így gátlódik az RNS-függő DNS polimerizáció.
n Mellékhatás: kiütés, TEN, májtoxikus, enziminduktor (kiv. delavirdin)
21+ HIV elleni szerekProteázinhibitorok
n Szerek: Ritonavir/Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir
n Hatásmechanizmus: a HIV-1 aszpartát-proteáz enzimet gátolja, így nem tudja az újonnan képződött polipeptideket aktív fehérhjékké hasítani és nem alakulnak ki fertőzőképes virionok
n Mellékhatások: fáradtság, paresthesia, GI panaszok, dyslipidaemia, lipodystrophia, bölénypúp, enziminhibitor, inzulinrezisztencia
Fúzióinhibitorok
n Szerek: Enfuvirtid
n Hatásmechanizmus: polipeptidként a HIV-1 gp41 régiójához kötve, annak konformációváltozását gátolva akadályozza meg a víruskapszid gazdasejtbe jutását
n Mellékhatások: sc. adagolása miatt lokális szöveti reakciók
22+ HIV elleni szerekCCR5 antagonisták
n Szerek: Maraviroc
n Hatásmechanizmus: koreceptor antagonisták, gátolják a HIV kötődését a CCR5 kemokin receptorral rendelkező sejtekhez azáltal, hogy kötődnek a CCR5 receptorhoz, így megakadályozva a HIV gp120 fehérje bekötését ide (CXCR4-tróp vírusok esetén hatástalan).
n Mellékhatások: jól tolerálható
Integráz inhibitorok
n Szerek: Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir
n Hatásmechanizmus: HIV integráz enziméhez kötődve meggátolja a vírusról templatált DNS-szakasz beépülését a gazdasejt DNS-ébe
n Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás, myalgia, rhabdomyolysis
23+ HAARTHighly Active AntiRetroviral Therapy
n Hármas terápia: 2 NRTI + 1 PI vagy 1 II vagy 1 NNRTI
n Cél:
– vírusszám és mutációk csökkentése
– immunkompetencia megtartása
– opprtunista fertőzések megelőzése
n Mikor?
– minél hamarabb (minél magas CD4 szám, alacsony vírusszám)
– potenciális expozíció utáni profilaxis
– terhesség, szoptatás és gyermekkorban egyaránt!
24+ HAARTAjánlott kombinációk (április 2015 – DHHS)
– tenofovir/emtricitabine + raltegravir (II)
– tenofovir/emtricitabine + dolutegravir (II)
– tenofovir/emtricitabin + raltegravir (II)
– abacavir/lamivudine + dolutegravir (HLA-B*5701 allél negatív)
– tenofovir/emtricitabine, elvitegravir (II) + cobicistat (ha GFR > 70)
– tenofovir/emtricitabine, ritonavir (PI) + darunavir (PI)
– 3 év alatt: abacavir vagy zidovudin + lamivudin + lopinavir + ritonavir
– 3-10 éves korig: abacavir + lamivudin+ enfavirenz
– Terhesek: 2 NRTI ami átjut a placentán pl. zidovudin/lamivudin + ritonavir + lopinavir
– Profilaxis: tenofovir/emtricitabin + raltegravir (4 hétig)
– 'Salvage therapy' vagy mega-HAART: 6 vagy több szer kombinációja
25+ HAARTMagyarországon forgalomban lévő gyógyszerek:
– COMBIVIR tabletta: lamivudin + zidovudin
– KIVEXA tabletta: abacavir + lamivudin
– VIREAD tabletta: tenofovir
– VIRAMUNE tabletta: nevirapin
– NORVIR tabletta: ritonavir
– KALETRA tabletta: ritonavir + lopinavir
– CELSENTRI tabletta: maraviroc
– ISENTRESS tabletta: raltegravir
Fix NRTI kombinációk:
– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin x 2
– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin + 300 mg abacavir x 2
– 300 mg lamivudin + 600 mg abacavir x 1
– 300 mg tenofovir + 200 mg emtricitabin x 1
26+
Köszönöm a figyelmet!