antiviraux- chirdents
DESCRIPTION
ANTIVIRAUX- chirdentsTRANSCRIPT
les médicaments Antiviraux
EHU d’ORANService de pharmacovigilance
Pr.Toumi
Plan:
• Introduction• Antirétroviraux• Anti-herpétiques• Anti-influenza• Anti-hépatites • Conclusion
Introduction• Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires composés
d’ADN ou d’ARN encapsulé dans une capside.
• Certains virus possèdent aussi une enveloppe lipidique qui peut contenir des glycoprotéines antigéniques.
• La majorité des virus contiennent des enzymes essentielles à la réplication virale à l’intérieur de la cellule hôte. Ils prennent ainsi possession de la machinerie métabolique des cellules infectées et la détournent à leurs fins.
• La compréhension des événements moléculaires liés au cycle de réplication des virus a permis de produire les agents antiviraux. [7]
Antirétroviraux
Antirétroviraux
Structure du virus du sida: VIH
Fig 1: structure du VIH
Cycle de réplication du VIH
Fig 2: cycle de réplication du VIH
Classification des antirétroviraux
Inhibiteurs de la
transcriptase inverse
Inhibiteurs de la protéase
Inhibiteurs de la fusion
Inhibiteurs del’intégrase
INTI INNTI RaltégravirEnfuvirtideRitonavirSaquinavirIndinavirLiponavir
Atazanavir
EfavirenzNévirapine
ZidovudineLamivudineStavudineAbacavir
EmtricitabineTénofovir
un blocage de la réplication virale est recherchée
Les différentes cibles possibles des thérapies antirétrovirales découlent directement du cycle de réplication du VIH
Mécanisme d’action des antirétroviraux
INTI
INNTI
Fig 3: mécanisme d’action des antirétroviraux
IF
IP
[3,6]
Indication
Traitement de syndrome d’immunodifficience aquise. SIDA
Principe de prescription des IP
La plupart des IP fortement métabolisés par le CYP 450
3A4
RitonavirPuissant
inhibiteur de CYP
3A4
Ritonavir en petites doses +les IP métabolisés par le CYP 3A4 (IP/r)
Augmenter leur BD; l’intervalle de prise; améliorer
leur pharmacocinétiqueEt diminuer la dose [7]
Effets indésirables
• INTI effet de classe toxicité mitochondriale hyperlactatémie et une stéatose hépatique
• INNTI effet de classe effets dermatologiques rash cutané.
• IP effet de classetroubles métaboliques (hyperlipidémie, lipodystrophie, et diabète).
•IF: bonne tolérance , effets locales (mode d’administration)
[7]
Schéma thérapeutique1ere ligne
2 INTI 1 IP/r ou 1 INNTI
Ténofovir + emtricitabine
Abacavir + lamivudine
Zidovudine + lamivudine
Darunavir/rAtazanavir/rLopinavir/r
Efavirenz Névirapine
2eme ligneNe passer jamais à la 2 eme ligne systématiquement
Toxicité : effets secondaires sévèresEchec thérapeutique
GrossesseIAM
Lopinavir/indinavir
Efavirenz/ névirapine [8]
Anti-herpétiques
Généralités
• 8 herpes virus sont strictement humains: VHS-1,2; VZV; CMV; EBV et HHV-6,7,8
• Les herpès sont des virus à ADN
• Ils possèdent une capside icosaédrique, une enveloppe dérivée de la membrane nucléaire et des enzymes comme l’ADN polymérase et thymidine kinase.
[1]
•Analogues de guanosine sauf le foscarnet (puyrophosphate)et cidofovir.(citydine)
•Inhibent compétitivement et sélectivement l’ADN polymérase virale arrêt de la synthèse d’ADN virale arrêt de la réplication virale.
• prodrogues une phosphorylation intracellulaire / thymidine kinase virale
Résistance/ mutation ou
abscence d’enzyme
•Foscarnet ne nécessite pas une phosphorylation préalable• cidofovir / une enzyme de la cellule hôte
Large spectre contre les virus résistants
Pharmacocinétique :•Aciclovir; ganciclovir; Penciclovir; Foscarnet et cidofovir sont mal absorbés par voie orale
Valaciclovir, valganciclovir; Famciclovir : prodrogues respectivement: aug BD.
•Faible liaison aux protéines plasmatique, large distribution: SNC++
•Faiblement métabolisés et éliminés par voie rénale Ajuster la posologie en cas d’IR
Anti-herpétiques
[6,7,8]
Ils possèdent un spectre d’activité différent:
• Aciclovir; valaciclovir; penciclovir et famciclovir VHS-1,2 et VZV
• Ganciclovir; valganciclovir CMV
• Foscarnet tous les virus herpétiques
• Cidofovir CMV et VHS
Indications:
•Traitement de la primo-infection et la suppression des récurrences de l’herpes génital•Traitement de la primo-infection de l’herpes orolabial•Traitement de l’infection varicelle zona•Traitement des rétinites , pneumonie , colite et œsophagite à CMV•À titre préventif , dans les greffes d’organe solide et greffe de moelle
Aciclovir en crème n’est efficace que dans le traitement de
kératoconjoctivite [6,7,8]
Effets secondaires :
Neurotoxicité
Néphrotoxicité
Toxicité médullaire
Hépatotoxicité
Neutropénie
La Ganciclovir et Cidofovir sont contre indiqués en cas de grossesse (tératogène).
Troubles gastro-intestinaux
Aciclovir foscarnet cidofovir
Ganciclovir
Ganciclovir
Ganciclovir cidofovir
Aciclovir Ganciclovir foscarnet
[7,8]
Anti-influenza
Adamantanes Inhibiteurs de la neuraminidases
Adamantanes
•Ce sont des amines tricycliques •Elles Inhibent la réplication du virus influenza A seulement
•Résistance croisée entre les deux molécules mais pas avec les inhibiteurs de la neuraminidases
Amantadine - Rimantidine
•Efficaces de 60 à 90% lorsqu'elles sont initiées avant l’exposition au virus la prévention de l’influenza nosocomiale.•Leur utilisation précoce (24 à 48h)dans le traitement de l’influenza peut diminuer la durée de la fièvre et les symptômes grippaux d’environ un jour.
•Elles sont bien tolérées , troubles gastro-intestinaux , neurotoxicité : amantadine > rimantidine
Tératogène contre indiquées en cas de grossesse
•Elles sont bien absorbées par voie orale, bien diffusées au niveau de la muqueuse nasaleÉliminées par voie rénale ( amantadines/f inchangée , rimantidine après biotransformation) adaptation posologique en cas D’IR.
[1,2]
• La neuraminidase est une des enzymes de surface des virus de la grippe responsable de la libération des particules virales nouvellement formées à partir des cellules infectées et donc de la dissémination des virus.
• Actif sur V: A et B.• Ils inhibent la neuraminidase ils empêchent le détachement des virions
nouvellement synthétisés de la surface cellulaire empêchent la diffusion du virus et l’infection de nouvelles cellules hôtes.
• La mutation du gène codant pour les neuraminidases est rare une résistance non croisée entre les deux molécules.
Inhibiteurs de la neuraminidases
Oseltamivir (TAMIFLU) - Zanamivir (RELENZA)pdre inhalation
•L’Oseltamivir est bien absorbé par V/O , 10% de Zanamivir administré par inhalation atteint la circulation systémique, ils sont éliminés par rénale.
•Dans la prévention de l’influenza leur efficacité est comparable aux adamantanes•Ils sont utilisés dans le traitement précoce de l’infection.
•Effets secondaires :Troubles gastrointestinauxZanamivir : toux et bronchospasmeOseltamivir est tératogène [1,2]
Anti-hépatites
Interféron α Lamivudine Adéfovir Ribavirine
Interféron α
•Glycoproteine de 15 à 30 Da•Famille des médiateurs intracellulaire non spécifique antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice.•Trois classes : α, β et γ α (cellule infectée/virus)
•L’IFN α : MA indirecte sur l’infection virale induit la production de plus de 12 pp qui interfèrent avec la réplication virale. interagit avec d’autres composantes du sys immunitaire afin de modifier la réponse immunitaire envers l’infection.
• Traitement de :Hépatite B Hépatite C (+ Ribavirine/vo)
•Ses effets secondaires:syndrome pseudo-grippal (30 à 50% patients traités)myelosuppressionDérangement neuropsychique, neuropathie périphérique cardio-hépato-néphro-toxicité et dysfonctionnement thyroïdien
[3]
• Inhibe l’ADN polymérase • Hépatite B chronique chez l’adulte et l’enfant
Lamivudine
Adéfovir
•Analogue de adénosine •Inhibe l’ADN polymérase•Hépatite B chronique•Néphrotoxicité à haute dose
Ribavirine
•Analogue de guanosine•MA mal elucidé•Hépatite C •Anémie hémolytique dose dépendante
[3]
Conclusion
• Le nombre de médicaments antiviraux a fortement
progressé au cours des dernières années,
principalement en réponse aux développement du
SIDA. Toutefois, il est nécessaire de rappeler qu’aucun
médicament n’est susceptible d’obtenir la guérison et
que leurs seuls effets sont d’entraver et de ralentir la
réplication virale. [4]