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ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS
ALVOS DE AÇÃOALVOS DE AÇÃO
MECANISMOS DE AQUISIÇÃO DE RESISTÊNCIA
Célia Nogueira
Coimbra, 3 de Novembro 2016
VÍRUS• Não são seres vivos
• São entidades biológicas
• São parasitas intracelulares obrigatórios
• Não possuem maquinaria metabólica
Ácido nucleico (1) - : molécula de DNA ou RNA
Cápside (2) - envoltório proteico que envolve o material genético dos vírus.
Nucleocápside (3) - estrutura formada pela cápsideassociado ao ácido nucléico
Capsómeros (4) - subunidades proteicas (monómeros) que agregados constituem a cápside.
Invólucro (5) - membrana rica em lipídios que envolve a partícula viral externamente. Deriva de estruturas celulares, como membrana plasmática e organelos.
Peplómeros (espículas - 6) - estruturas proeminentes, geralmente constituídas por glicoproteinas e lipídios, que são encontradas ancoradas ao invólucro
VÍRUS
REPLICAÇÃO VIRAL
1. Adsorção à célula hospedeira
2. Penetração e descapsidação do vírus
3. Ligação do RNA mensageiro viral aos ribossomas dacélula hospedeiracélula hospedeira
4. Síntese de enzimas, RNA/DNA e proteínasestruturais virais
5. Produção/montagem de subunidades virais
6. Extrusão de partículas vírais
Biochemistry. 2014 Dec;79(13):1635-52. doi: 10.1134/S0006297914130124.
ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS
NÃO ANTIRRETROVIRAISNÃO ANTIRRETROVIRAIS
Idoxuridina• Incorporados no DNA vírico e celular• Erros na replicação e transcrição viral• Activo sobre o HSV • Mielotoxicidade• Aplicação tópica (queratite HSV)
Trifluridina
Análogos de nucleosídeosHERPES VÍRUS
Análogos de nucleosídeosHERPES VÍRUS
HERPES VÍRUS
Aciclovir (Zovirax®)• Inibe a replicação de HSV 1 e 2, VZV
Valaciclovir (Valtrex®, Zelitex®)
• L-valiléster do aciclovir
Famciclovir (Famvir®)
• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir• Derivado do penciclovir• Usado principalmente para o tratamento do
herpes genital e da zona
Resistência
• Mutação na timidina cinase• Mutação na DNA polimerase
• L-valiléster do aciclovir• Convertido em aciclovir (conversão enzimática) • Melhor absorção oral que o ACV
Penciclovir (Denavir®, Vectavir®)
• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir, mas com menor afinidade para a polimerase vírica
• Administração tópica• Herpes labial
HERPES VÍRUS
Ganciclovir (Cytovene®,Cymevene®)• Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir - fosforilado
pela fosfotransferase viral• Ativo contra herpes, principalmente CMV• Retinite; Colite; Esofagite e Pneumonite em imunodeprimidos
Foscarnet (Foscavir®,) Valganciclovir (Valcyte®)
ResistênciaMutação no gene UL97 (fosfotransferase)Mutação no gene UL54 (DNA polimerase)
Foscarnet (Foscavir®,)• Liga-se reversivelmente à DNA polimerase viral (no local de
ligação de pirofosfato)• Retinite por CMV resistente ao ganciclovir• Infecções HSV e VZV resistente ao aciclovir
Cidofovir (Vistide®)
• Fosforilado pelas cinases celulares• Interrompe a elongação da cadeia de DNA• Retinite a CMV em doentes com SIDA
Valganciclovir (Valcyte®)
• L-valiléster do ganciclovir• Ativo contra CMV e HSV
VÍRUS INFLUENZAAmantadina (Symmetrel®,Amantan®)/Rimantadina
• Amina tricíclica• Vírus Influenza tipo A• Atua no processo de descapsidação• Neutraliza o pH da vesícula de endocitose• Liga e bloqueia o canal iónico de H+ da proteína M2• Administradas por via oral
VÍRUS INFLUENZA
Zanamivir (Relenza®)Oseltamivir(Tamiflu®)
• Vírus Influenza tipo A e tipo B• Zanamivir – formulação inalatória• Oseltamivir – via oral
Análogos de estado de transição do ácido siálico• Oseltamivir – via oral• Análogos de estado de transição do ácido siálico• Inibidores da neuraminidase (NA) – adsorção e extrusão viral
ResistênciaAlteração da NeuraminidaseE119A, H274Y, N294SQ136K – ZanamivirI223R – Zanamivir + oseltamivir
Peramivir (Rapiacta®, Peramiflu®)Laninamivir (Inavir®)
VÍRUS DA HEPATITE B
Lamivudine (Epivir®)Adefovir dipivoxil (Hepsera®)Entecavir (Baraclude®)Telbivudine (Tyzeka®, Sebivo®) Tenofovir disoproxil fumarate (Viread®)
World J Gastroenterol 2014 June 28; 20(24): 7707-7717. Emerging antivirals for the treatment of hepatitis B
VÍRUS DA HEPATITE BAnálogos de nucleosídeos
Resistência• Motivo YMDD
Inibem a polimerase HBV –Transcriptase Reversa
World J Hepatol 2015 March 27; 7(3): 583-592. Variations and mutations in the hepatitis B virus genomeand their associations with clinical characteristics
VÍRUS DA HEPATITE C
Ribavirina (Virazole®,Virazid®, Viramid®)
• Análogo da guanosina• Ativa contra vírus de DNA e RNA, mas pouco potente• Vírus sincicial respiratório (RSV) em pediatria - aerossol• Inibe a biossíntese de nucleosídeos• Esgota o stock celular de guanina• Inibe a síntese da extremidade 5´do RNAm• Inibe a síntese da extremidade 5´do RNAm• Inibe a RNA polimerase• Provoca hipermutações do genoma viral
• Hep. C – Ribavirina (oral) + Peg-Interferão α
Não há Resistência
VÍRUS DA HEPATITE C
Inibem a serina protease NS3/4A
Inibe a NS5B (RNA polimerase RNA dependente)
World J Hepatol 2015 June 8; 7(10): 1377-1389. Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment
ResistênciaSer282Thr
ANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOSANTIVÍRICOS
ANTIRRETROVIRAISANTIRRETROVIRAIS
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRRETROVIRAIS
� INIBIDORES DE PROTEASE
� INIBIDORES DE INTEGRASE
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (VIH)
World J Biol Chem. 2015 Aug 26;6(3):83-94. doi: 10.4331/wjbc.v6.i3.83.
� INIBIDORES DE INTEGRASE
� INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSAAnálogos de Nucleosídeos e NucleotídeosCompostos não-Nucleosídeos
� INIBIDORES DE FUSÃOInibidores da gp41Antagonistas de receptores CCR5
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidor da gp41
T20 -Enfuvirtida (Fuzeon®)Peptídeode 36 aminoácidos análogo da gp41
Antagonistas de receptores CCR5Antagonistas de receptores CCR5
Maraviroc
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSAANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (NRTI) E DE NUCLEOTÍDEO (NtRTI)
Nucleosídeos análogos da citidinazalcitabina, lamivudina, entricitabina
Nucleosídeos análogos da timidinazidovudina, estavudinazidovudina, estavudina
Nucleosídeos análogos da adenosina e inosinadidanosina
Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir
Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosinaadefovir, tenofovir
Resistência
M184V - Lamivudina
Q151M - Todos NRTI exceto lamivudina
K56R - Todos NRTI exceto zidovudina
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSANÃO NUCLEOSÍDEOS (NNRTI)
Resistência
K103N
Y181C
� Interação específica de alta afinidade com a transcriptase reversa – ligação sítio alostérico – enzima em conformação inativa
� Não necessitam de ser fosforilados
� Mesmo modo de ação à transcriptase reversa – resistências cruzadas
INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir: Invirase®
IndinavirR: Crixivan®
Ritonavir: Norvir®
Nelfinavir: Viracept®
INIBIDORES DA INTEGRASE
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
T66I/A/K, E92Q/G, T97A, S147G, Q148R/H/K,
N155H
Nelfinavir: Viracept®
Amprenavir: Agenerase®
Lopinavir: Aluviran®
Kaletra®:Lopinavir + Ritonavir
Atazanavir:Reyataz ®