Ανασκόπηση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία με έμφαση στην

θεραπευτική αντιμετώπιση

Διακουμάκου Όλγα1, Χατζηγεωργίου Γιώργος2, Γκοντόρας Νίκος2, Δεδεκούζου

Δημήτρης2, Λύτρας Παναγιώτης2, Κοντοδήμα Παναγιώτα2, Κολοβού Γενοβέφα2

1 Καρδιολογική Κλινική, Ασκληπιείο Βούλας,

2 Α΄Καρδιολογικό Τμήμα, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Βραχύς τίτλος: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία και θεραπευτική αντιμετώπιση

Υπεύθυνος για την αλληλογραφία:

Διακουμάκου Όλγα

Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Λεωφ. Συγγρού 356, 17674 Καλλιθέα Αθήνα.

Tηλ. επικοινωνίας:210-9493520,

Ε-mail: olga_diakoumakou@hotmail.com

Περίληψη

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου του

υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Το λιπιδαιμικό προφίλ των

ασθενών χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικής (TC) και LDL χοληστερόλης.

Ορισμένες φορές, ενδέχεται να συνυπάρχουν στο πλάσμα υψηλά επίπεδα

τριγλυκεριδίων (TG) και χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL).

Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώϊμης και επιταχυνόμενης

αθηρωματικής νόσου, ιδιαίτερα στους ομοζυγώτες όπου η στεφανιαία νόσος (ΣΝ)

εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών . Η θεραπεία της οικογενούς

υπερχοληστερολαιμίας σήμερα περιλαμβάνει μία σειρά φαρμακευτικών

υπολιπιδαιμικών παραγόντων με σημαντικότερο εκπρόσωπο τις στατίνες, που

στοχεύουν στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης, και τις

ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων και την εζετιμίμπη που παρεμποδίζουν την

απορρόφησή της από το έντερο. Παράλληλα πραγματοποιείται σειρά ερευνών και

κλινικών μελετών με ικανοποιητικά αποτελέσματα για την ανακάλυψη νέων

υπολιπιδαιμικών παραγόντων που θα συμβάλλουν μελλοντικά στην επίτευξη του

στόχου της περαιτέρω μείωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους ασθενείς

με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μη φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει την

LDL- αφαίρεση, η οποία αποτελεί μία μέθοδο ικανή να απορροφήσει την LDL

χοληστερόλη κατευθείαν από το πλήρες αίμα, με σημαντικότατα οφέλη κυρίως για

τους ομοζυγώτες αλλά και τους βαρειάς μορφής ετεροζυγώτες ασθενείς.

Λέξεις ευρετηρίου: οικογενής υπερχοληστερολαιμία, λιποπρωτεΐνη χαμηλής

πυκνότητας (LDL), λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), τριγλυκερίδια (TG),

στεφανιαία νόσος (ΣΝ), στατίνες, εζετιμίμπη, LDL- αφαίρεση.

Review of familiar hypercholesterolemia focused on medical management

Abstract

Familiar hypercholesterolemia (FH) is mainly due to mutations of the gene coding the

LDL-receptor. The lipidemic profile of such patients is characterized by elevated

levels of both total (TC) , and LDL cholesterol. Elevated triglyceride (TG) and low

HDL levels might also coexist. The most important consequence is the increased

prevalence of early and accelerated atherosclerotic disease particularly in the

homozygotes ,who develop coronary heart disease (CHD) before the age of 10.

Nowadays, the management of FH includes a spectre of hypolipidemic drugs, with

statins, being the most important agent, aiming to the inhibition of the hepatic

production, and also the bile acid sequestrants, namely resins as well as ezetimibe,

preventing the intestinal absorption of cholesterol. Moreover, a number of clinical

trials are underway with encouraging outcomes concerning the identification of novel

hypolipidemic drugs, which it is hoped that will contribute to the achievement of

further reduction of LDL levels in FH patients. The non pharmacological therapy

includes LDL-apheresis , a procedure being able to directly remove LDL cholesterol

from circulation with beneficial results mainly in homozygotes and severe

eterozygotes as well.

Key words: familiar hypercholesterolemia (FH), low density lipoprotein (LDL), high

density lipoprotein (HDL), triglycerides (TG), coronary heart disease (CHD), statins,

ezetimibe, LDL- apheresis

1. Εισαγωγή

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH – Familial Hypercholesterolemia), ή

δυσλιπιδαιμία Τύπου ΙΙα κατά Friedrickson, είναι η συχνότερη γενετική διαταραχή

του μεταβολισμού και μία από τις λίγες δυσλιπιδαιμίες για τις οποίες είναι γνωστή η

υποκείμενη γενετική διαταραχή. Η νόσος οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του

γονιδίου του υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL), οι οποίες

προκαλούν μειωμένη λειτουργικότητα, ή μειωμένη παραγωγή του υποδοχέα, με

αποτέλεσμα το μειωμένο καταβολισμό των LDL και τη συσσώρευση τους στο

πλάσμα (1). Η νόσος κληρονομείται με τον αυτoσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η

συχνότητα των ετεροζυγωτών είναι 1:500 άτομα στο γενικό πληθυσμό, (σε μερικούς

πληθυσμούς αναφέρεται συχνότητα 1:200.) ενώ των ομοζυγωτών 1:1.000.000 άτομα

(2).

2. Παθοφυσιολογικός μηχανισμός

Όπως προαναφέρθηκε, η κύρια διαταραχή αφορά μεταλλάξεις του γονιδίου που

κωδικοποιεί τον LDL (B100/E) υποδοχέα και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Μέχρι

σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 800 μεταλλάξεις, που μπορούν να

ταξινομηθούν αδρά σε πέντε κατηγορίες:

1. Μεταλλάξεις που αφορούν τη σύνθεση του υποδοχέα.

2. Μεταλλάξεις που αφορούν τη μεταφορά του υποδοχέα από το ενδοπλασματικό

δίκτυο στη συσκευή Golgi.

3. Μεταλλάξεις που αφορούν την ικανότητα σύνδεσης του υποδοχέα με τις LDL.

4. Μεταλλάξεις που αφορούν την ενδοκύττωση του συμπλέγματος υποδοχέα-

LDL, ενώ η σύνδεση γίνεται κανονικά.

5. Μεταλλάξεις που αφορούν την ανακύκλωση (επαναφορά) του υποδοχέα στη

κυτταρική μεμβράνη, μετά την απελευθέρωση των LDL στο κυτταρόπλασμα των

ηπατοκυττάρων. Οι μεταλλάξεις αυτές έχουν σαν αποτέλεσμα είτε τη παρουσία

ενός τελείως ανενεργού υποδοχέα (Rbo), είτε ενός υποδοχέα που διατηρεί μία

περιορισμένη ικανότητα σύνδεσης με τις LDL (Rb-), είτε, τέλος, ενός υποδοχέα με

φυσιολογική ικανότητα σύνδεσης με τις LDL, αλλά ανεπαρκή για την

ενδοκυττάρια μεταφορά της (Rb+, Io).

Οι ετεροζυγώτες έχουν ένα φυσιολογικό και ένα μεταλλαγμένο αλλήλιο του

υποδοχέα, με συνέπεια να διατηρούν τη μισή ή λιγότερη ικανότητα σύνδεσης των

LDL με τους υποδοχείς, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα. Οι ομοζυγώτες έχουν

δύο μεταλλαγμένα αλλήλια και, συνεπώς, καμία ικανότητα αποκάθαρσης της LDL

από το πλάσμα.

Οι παρατηρούμενες μεταβολικές διαταραχές σε ασθενείς με οικογενή

υπερχοληστερολαιμία είναι: α) ο πολύ ελαττωμένος καταβολισμός της LDL,

διαμέσου του υποδοχέα της, που οδηγεί σε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ολικής

(TC) και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα (3), β) ο ελαττωμένος καταβολισμός

της ενδιαμέσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (IDL) και των υπολειμμάτων των

χυλομικρών, καθώς, φυσιολογικά, ένα τμήμα τους καταβολίζεται διαμέσου του

υποδοχέα των LDL. Αυτή μπορεί να είναι και η αιτία της υπερτριγλυκεριδαιμίας, που

παρατηρείται μερικές φορές σε αυτούς τους ασθενείς. γ) αυξημένη παραγωγή LDL

από τις IDL, λόγω του μειωμένου καταβολισμού των τελευταίων, και δ) ενδεχομένως

μειωμένη παραγωγή και αυξημένος καταβολισμός της απολιποπρωτεΐνης ΑΙ (apo-

AI), με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης

χοληστερόλης (HDL). Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διαταραχών είναι ότι οι

αυξημένες LDL του πλάσματος προσλαμβάνονται από τους υποδοχείς-καθαριστές

των μακροφάγων (scavenger receptors), συμβάλλοντας στη δημιουργία των αφρωδών

κυττάρων (foam cells), τα οποία ανευρίσκονται στα ξανθώματα και τις αθηρωματικές

πλάκες. Τα επίπεδα της LDL, η βαρύτητα και ο χρόνος εμφάνισης της στεφανιαίας

νόσου (ΣΝ) ποικίλλουν ανάλογα με το αν η μετάλλαξη είναι περισσότερο ή λιγότερο

σημαντική για τη λειτουργία του υποδοχέα. Η κλινική εικόνα διαφέρει ακόμη και σε

ασθενείς με την ίδια ακριβώς μετάλλαξη. Οι εκδηλώσεις της νόσου, προφανώς,

επηρεάζονται από διατροφικούς παράγοντες, το επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας

των ασθενών, ή και από άλλες γενετικές διαταραχές.

2.1. Ετεροζυγώτες

Η διάγνωση μπορεί να γίνει κατά τη στιγμή της γέννησης με τη μέτρηση της

χοληστερόλης στο αίμα του ομφαλίου λώρου, η οποία διαπιστώνεται ότι είναι 2-3

φορές υψηλότερη από εκείνη των φυσιολογικών νεογνών. Τα αυξημένα επίπεδα της

χοληστερόλης διατηρούνται σε όλη τη διάρκεια της ζωής (πάνω από 290mg/dl), ενώ

τα συμπτώματα και οι επιπλοκές της νόσου παρατηρούνται συνήθως κατά τη τρίτη

και τέταρτη δεκαετία. Ο τυπικός ασθενής με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζει: α) σωματικό βάρος συνήθως φυσιολογικό, ή και

μικρότερο του φυσιολογικού, β) αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης [TC >260 mg/dL

στα παιδιά (290 mg/dL σε ενήλικες, ή LDL >190 mg/dL σε

ενήλικες, καθώς και αυξημένη απολιποπρωτεΐνη Β (apo-B)], γ) τενόντια ξανθώματα ,

δ) συχνά γεροντότοξο στον κερατοειδή (στο 50%) και πιθανόν και ξανθελάσματα, ε)

συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού με ιστορικό πρώιμης ΣΝ, αυξημένη TC και LDL, ή με

τενόντια ξανθώματα (4) και στ) συνήθως φυσιολογικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων

(TG) αν και ενδέχεται να συνυπάρχει μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία και χαμηλή HDL

(5). Επιπρόσθετα, παρατηρούνται εναποθέσεις λιπιδίων στη ρίζα της αορτής και στην

αορτική βαλβίδα, που εντοπίζονται με τον υπερηχογραφικό έλεγχο στο 30% των

ασθενών. Είναι σκόπιμο να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία σπάνια εμφανίζουν αθηρωματικές βλάβες σε άλλες, εκτός των

στεφανιαίων, αρτηρίες, όπως οι αρτηρίες των άνω και των κάτω άκρων, ή οι

εγκεφαλικές αρτηρίες. Ο λόγος της εκλεκτικής αυτής επινέμησης των στεφανιαίων

αρτηριών είναι άγνωστος.

2.1. Ομοζυγώτες

Κατά τη στιγμή της γέννησης, τα επίπεδα της TC είναι 6-8 φορές περισσότερο

αυξημένα σε ομοζυγώτες σε σύγκριση με τα φυσιολογικά νεογνά. Tα επίπεδα της

χοληστερόλης είναι πάνω από 600mg/dl και φθάνουν έως 1000mg/dl ακόμη και

1500mg/dl. Η ΣΝ εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών, ενώ έχει περιγραφεί

ΟΕΜ σε ηλικία μόλις 18 μηνών. Στην πλειοψηφία των ασθενών, ο θάνατος επέρχεται

πριν από την ηλικία των 30 ετών σαν αποτέλεσμα των επιπλοκών της ΣΝ. Στους

ασθενείς αυτούς, παρατηρούνται επίσης τα οζώδη ξανθώματα, δηλαδή υπερυψωμένες

κιτρινόχροες πλάκες στα γόνατα, τους αγκώνες, τους γλουτούς και τις μεσοδακτύλιες

επιφάνειες των άκρων χειρών. Η υποψία FH τίθεται σε κάθε ασθενή με μεμονωμένη

αύξηση της TC και της LDL (φαινότυπος ΙΙα) και φυσιολογικά επίπεδα TG. Πάντως

οι περισσότεροι ασθενείς με φαινότυπο ΙΙα πάσχουν από οικογενή συνδυασμένη

υπερλιπιδαιμία ή δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες (υποθυρεοειδισμός, αποφρακτική

ηπατοπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο).

3. Επιπλοκές

Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και

επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου. Τα στατιστικά στοιχεία δείχνουν ότι η ΣΝ και

το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) αποτελούν συνήθεις επιπλοκές και

εμφανίζονται στους άνδρες κατά τη τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ στις

γυναίκες, συνήθως, καθυστερούν κατά μία δεκαετία. Στην ηλικία των 60 ετών, το

85% των ανδρών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν υποστεί ΟΕΜ, ενώ

ποσοστό 3% ως 5% των ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) πάσχει από

ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η ετερόζυγη οικογενής

υπερχοληστερολαιμία αυξάνει τη στεφανιαία θνητότητα, στις ηλικίες 25-39 ετών,

κατά 100 φορές και την ολική θνητότητα κατά 10 φορές. Οι άνδρες με ετερόζυγη

οικογενή υπερχοληστερολαιμία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών

νοσημάτων, κατά 8-10 φορές. Ωστόσο ένα ποσοστό ασθενών δεν υφίσταται ΟΕΜ,

παρά τη βαρειά υπερχοληστερολαιμία.

4. Κλινικά γνωρίσματα

Χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενοντίων

ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις που εντοπίζονται τυπικά

στον αχίλλειο τένοντα (6), καθώς και τους τένοντες της κνήμης, του αγκώνα και της

ραχιαίας επιφάνειας των άκρων χειρών. Οφείλονται στη συσσώρευση ινών

κολλαγόνου και αφρωδών κυττάρων με άφθονα σταγονίδια λίπους στο

κυτταρόπλασμά τους. Στους ομοζυγώτες τα τενόντια ξανθώματα εμφανίζονται στην

παιδική ηλικία, ενώ στους ετεροζυγώτες στην ηλικία των 20 ετών περίπου. Η

συχνότητά τους αυξάνει με την πάροδο του χρόνου και τελικά το 75-86% των

ασθενών εμφανίζει αυτό το κλινικό σημείο. Τα τενόντια ξανθώματα είναι

χαρακτηριστικά της νόσου αλλά όχι παθογνωμονικά, καθώς εμφανίζονται και σε δύο

άλλες δυσλιπιδαιμίες (οικογενής διαταραχή της apo-B, οικογενής

δυσβηταλιποπρωτεϊνεμία), αλλά και σε εγκεφαλονωτιαία ξανθωμάτωση (εναποθέσεις

χολεστανόλης ) και β-σιτοστερολαιμία. Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου

είναι τα ξανθελάσματα (εναπόθεση χοληστερόλης στα βλέφαρα) και το γεροντότοξο -

Αrcus Cornile- (εναπόθεση χοληστερόλης στον κερατοειδή )(7).Τα ξανθελάσματα και

το γεροντότοξο δεν αποτελούν ειδικά γνωρίσματα της οικογενούς

υπερχοληστερολαιμίας αλλά παρατηρούνται και σε άλλες δυσλιπιδαιμίες ή ακόμα και

σε νορμολιπιδαιμικά άτομα.

5. Διαγνωστικά κριτήρια

5.1. Κριτήρια Simon Broome

● Βέβαιη διάγνωση

Ολική χοληστερόλη >260mg/dl σε παιδιά 290mg/dl σε ενήλικες

LDL χοληστερόλη >190mg/dl

Ξανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού

● Πιθανή διάγνωση

Ολική χοληστερόλη >260mg/dl σε παιδιά 290mg/dl σε ενήλικες

LDL χοληστερόλη >190mg/dl

Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού κάτω των 50 ετών ή σε

συγγενή 1ου βαθμού κάτω των 60 ετών ή δυσλιπιδαιμία σε συγγενή 1ου ή 2ου βαθμού

με ολική χοληστερόλη >290mg/dl.

5.2. Κριτήρια του Dutch

Στα κριτήρια του Dutch βαθμολογούνται τα κλινικά και εργαστηριακά

χαρακτηριστικά του ασθενή και στη συνέχεια προστίθενται. Ανάλογα με το ύψος της

βαθμολογίας η διάγνωση χαρακτηρίζεται σαφής, πιθανή ή ενδεχόμενη.

DNA μετάλλαξη ή χοληστερόλη >330mg/dl 8 βαθμοί

Ξανθώματα τενόντων 6 βαθμοί

LDL χοληστερόλη 250mg/dl-326 mg/dl 5 βαθμοί

Γεροντότοξο < 45 έτη 4 βαθμοί

LDL χοληστερόλη 190mg/dl-246mg/dl 3 βαθμοί

Ξανθώματα ή πρώιμο γεροντότοξο σε συγγενή 1ου βαθμού

ή LDL χοληστερόλη >95η εκατοστιαία θέση στην παιδική ηλικία

ή πρώιμη στεφανιαία νόσο 2 βαθμοί

1ου βαθμού συγγενής με πρώιμη στεφανιαία νόσο

ή ατομικό ιστορικό LDL χοληστερόλης 155-190mg/dl

ή πρώιμης στεφανιαίας νόσου 1 βαθμός

>8 βαθμοί σαφής διάγνωση, 6-8 βαθμοί πιθανή, 3-5 βαθμοί ενδεχομένως

πρόκειται για οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

5.3. Τροποποιημένα κριτήρια Μεγάλης Βρετανίας

Στην ταξινόμηση αυτή το κάθε εύρημα έχει τον αριθμό του. Η παρουσία των

αναλόγων αριθμών χαρακτηρίζει τη διάγνωση ως σαφή ή πιθανή ή ενδεχόμενη.

1. DNA μετάλλαξη

2. Ξανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενή ή 1ου/2ου βαθμού

3. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού < 50 ετών ή σε

συγγενή 1ου βαθμού 290mg/dl

5. Ολική χοληστερόλη > 260mg/dl σε παιδιά < 16 ετών και > 290mg/dl σε

ενήλικες

6. LDL χοληστερόλη > 155mg/dl σε παιδιά < 16 ετών και > 190mg/dl σε

ενήλικες

Σαφής διάγνωση (5+6)+1, πιθανή: (5+6)+2 και ενδεχομένως οικογενής

υπερχοληστερολαιμία (5+6)+(3+ 4).

6. Θεραπεία

6.1. Φαρμακευτική αντιμετώπιση

Η φαρμακευτική θεραπευτική προσέγγιση της FH στοχεύει κατά κύριο λόγο

στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης αφενός και αφετέρου

στην παρεμπόδιση της απορρόφησής της από το έντερο.

6.1.1. Στατίνες

Οι σημαντικότεροι φαρμακευτικοί υπολιπιδαιμικοί παράγοντες σήμερα είναι

οι στατίνες, δηλαδή οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, που είναι απαραίτητη

για τη σύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε

λειτουργική αύξηση των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα LDL και

τα κατάλοιπα VLDL σωματίδια προσλαμβάνονται από τους παραπάνω υποδοχείς με

αποτέλεσμα την μείωση της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, η οποία υπολογίζεται

από 30-60%, ενώ παράλληλα προκαλούν αύξηση της HDL χοληστερόλης από 5 -

15%, και η δράση τους στα τριγλυκερίδια ποικίλλει, με πιθανότητα ελάττωσης έως

και 35%.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι στατίνες διαθέτουν πέρα από την δράση τους

στα λιπίδια και μία σειρά άλλων δράσεων (πλειοτροπικές). Καταρχάς, έχει σημειωθεί

σημαντική δράση στο ενδοθήλιο, του οποίου βελτιώνουν την λειτουργικότητα, μέσω

της αύξησης του μονοξειδίου του αζώτου που είναι ο βασικός ρυθμιστής της

φυσιολογικής λειτουργίας του ενδοθηλίου (8,9). Επιπλέον, από σειρά μελετών έχει

αποδειχθεί ο ρόλος των στατινών στην αναστολή της συσσώρευσης των

αιμοπεταλίων, μεταβάλλοντας τη σύσταση της βιολογικής τους μεμβράνης όσον

αφορά τη χοληστερόλη, και κατά συνέπεια τη ρευστότητά της (10,11). Επίσης,

αναστέλλουν την έκκριση του ιστικού παράγοντα ( tissue factor TF), τη δραστικότητα

του υποδοχέα PAR-1 της θρομβίνης κατά 46-55% (12) , ενώ σε ορισμένες μελέτες

βρέθηκε ελάττωση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης (α), που σχετίζεται με τα μείζονα

καρδιακά επεισόδια (13). Αντικείμενο μελέτης έχουν αποτελέσει και οι

αντιοξειδωτικές δράσεις των στατινών, αφού έχει παρατηρηθεί ότι είναι μόρια ικανά

να αναστρέψουν την ανασταλτική δράση των οξειδωμένων LDL σωματιδίων (14),

όπως και να αναστέλλουν την ικανότητα των μακροφάγων να οξειδώνουν τα LDL

σωματίδια. Τέλος, στο πλαίσιο των πλειοτροπικών, θα πρέπει να αναφερθεί και η

αντιφλεγμονώδης δράση τους, η οποία ενδεχομένως συμβάλλει και στην βελτίωση

άλλων νοσημάτων (όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το βρογχικό άσθμα, τα αγγειακά

εγκεφαλικά επεισόδια). Χαρακτηριστικά, έχει διαπιστωθεί ότι οι στατίνες ελαττώνουν

τα επίπεδα της C αντιδρώσας - πρωτεΐνης στον άνθρωπο, ενώ έχει παρατηρηθεί

μείωση της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χυμοκινών (15).

Οι στατίνες αποτελούν φάρμακο εκλογής στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά

χορηγούνται και σε μία πλειάδα άλλων νοσημάτων , όπως η κοινή πολυγονιδιακή

υπερχοληστερολαιμία, η στεφανιαία νόσος καθώς και τα ισοδύναμα αυτής

(σακχαρώδης διαβήτης, συμπτωματική νόσος καρωτίδων, ανεύρυσμα κοιλιακής

αορτής, περιφερική αγγειοπάθεια) και η δευτεροπαθής υπερχοληστερολαιμία σε

νεφρωσικό σύνδρομο.

Στις παρενέργειες των στατινών συμπεριλαμβάνεται η τοξική δράση στο ήπαρ και

στους μυς. Επομένως, επιβάλλεται να ελέγχεται το επίπεδο των τρανσαμινασών και

της CPK κατά τακτά χρονικά διαστήματα, πάντα σύμφωνα με τις οδηγίες χορήγησης

και τις προφυλάξεις που παρατίθενται στο NCEP-ATP III.

6.1.2. Ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων

Ευρέως διαδεδομένη είναι η χρήση των φαρμάκων με ανασταλτική δράση

στην απορρόφηση της χοληστερόλης από τον εντερικό αυλό, όπως οι ρητίνες

δέσμευσης των χολικών αλάτων (χολεστυραμίνη, κολεσεβελάμη) .Οι ρητίνες

δεσμεύουν τα χολικά άλατα που εκκρίνονται στο έντερο με τη χολή, εμποδίζοντας

την επαναφορά τους στο ήπαρ, γεγονός που προκαλεί αυξημένη μετατροπή της

χοληστερόλης σε χολικά άλατα και συνεπώς την αποβολή της στα κόπρανα. Επίσης η

μειωμένη συγκέντρωση της χοληστερόλης στην κυκλοφορία οδηγεί στην αύξηση της

έκφρασης των υποδοχέων της LDL στα ηπατοκύτταρα και συνεπώς την αυξημένη

ηπατική της πρόσληψη, με συνέπεια την μείωση των επιπέδων της LDL

χοληστερόλης στο πλάσμα, ενώ επίσης αυξάνει τον μεταβολισμό των VLDL και

καταλοίπων VLDL, μειώνοντας έτσι την μετατροπή τους σε LDL, και προκαλώντας

περαιτέρω ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στην κυκλοφορία. Οι

ρητίνες δέσμευσης χολικών αλάτων χορηγούνται όταν υπάρχει αύξηση των επιπέδων

της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, και κυρίως όταν αυτή είναι μεμονωμένη, στις

πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες, όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (χωρίς

υπερτριγλυκεριδαιμία) και η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (όπου μπορεί να

συνδυαστούν με φιβράτες και νικοτινικό οξύ). Επίσης, οι ρητίνες είναι το μόνο

υπολιπιδαιμικό φάρμακο που μπορούν να χορηγηθεί σε εγκύους και παιδιά ηλικίας

6.1.3. Εζετιμίμπη

Η εζετιμίμπη δρα μειώνοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης από τις

εντερικές λάχνες αλλά με μηχανισμό διαφορετικό από εκείνο των ρητινών.

Παράλληλα όμως αυξάνει την ενδοηπατική σύνθεση της χοληστερόλης, με

αποτέλεσμα να μην παρατηρείται η αναμενόμενη μείωση των επιπέδων, τόσο της

ολικής όσο και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Αυτός είναι ο λόγος που η

εζετιμίμπη σπάνια χορηγείται ως μονοθεραπεία (όταν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο) (17). Ο συνήθης τρόπος

χορήγησής της είναι σε συνδυασμό με στατίνες, οπότε και επιτυγχάνεται ελάττωση

των επιπέδων της LDL έως και 60% λόγω διπλής δράσης στη χοληστερόλη (μείωση

της εντερικής απορρόφησης αλλά και της ενδοηπατικής σύνθεσης).

7. Θεραπευτικοί στόχοι

Στους ασθενείς με ετερόζυγη μορφή FH, στους οποίους η υπολιπιδαιμική δίαιτα

είναι ανεπαρκής για την μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης στο πλάσμα, η

έναρξη της δίαιτας πρέπει να συνδυάζεται με την έναρξη χορήγησης υπολιπιδαιμικού

φαρμάκου, συνήθως στατίνης. Σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν συνιστάται διαiτητική

παρέμβαση ενώ αντίθετα κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική σε παιδιά πάνω από 2 ετών.

Μετά την ηλικία των 10 ετών συνιστάται η φαρμακοθεραπεία, ιδιαίτερα σε παιδιά με

επίπεδα LDL >190mg/dl. Η χορήγηση στατινών σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 10

ετών πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα (δεν υπάρχουν

συγκεκριμένες οδηγίες, έχουν όμως δημοσιευτεί μελέτες στις οποίες αναφέρεται η

χορήγηση τους). Η ομόζυγη μορφή FH γενικότερα αντιμετωπίζεται σε εξειδικευμένα

κέντρα.(Θα πρέπει στο σημείο αυτό να σημειωθεί ότι έχει εντοπιστεί μία μοναδική

παγκοσμίως μορφή ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας στην Βορειοδυτική

Ελλάδα, στα Τζουμέρκα, που παραδόξως απαντάει στη θεραπεία με στατίνες, σαν να

ήταν ετερόζυγη μορφή. Συγκεκριμένα, πρόκειται για ασθενείς οι οποίοι φέρουν την

μετάλλαξη τύπου V (μετάλλαξη G1775A ) και παρουσιάζουν σημαντική μείωση της

LDL χοληστερόλης και της apoB με την θεραπεία με στατίνες (18).

Οι θεραπευτικοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής καθορίζονται από τις οδηγίες

του NCEP ATPIII:

Σε ασθενείς με κανέναν ή 1 παράγοντα κινδύνου LDL χοληστερόλη

επίδραση είναι πολύ πτωχή, με συνέπεια οι ασθενείς να οδηγούνται σε μη

φαρμακευτικές θεραπείες, όπως πλασμαφαίρεση (LDL αφαίρεση) ή μεταμόσχευση

ήπατος.

8. Νεώτερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, μελέτες και αποτελέσματα

Η επιτακτική ανάγκη για μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους

ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά και στους υπόλοιπους ασθενείς με

άλλες μορφές υπερχοληστερολαιμίας που αδυνατούν να επιτύχουν το θεραπευτικό

στόχο με τους γνωστούς φαρμακευτικούς παράγοντες, έχει οδηγήσει στην μελέτη

διαφόρων φαρμάκων με πιθανή υπολιπιδαιμική δράση.

8.1. Αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου (squalene synthase inhibitors)

Η συνθετάση του σκουαλενίου είναι ένα από τα ένζυμα που συμμετέχουν στη

σύνθεση του μορίου της χοληστερόλης, και συγκεκριμένα το πρώτο βήμα της

σύνθεσής της από τα ηπατοκύτταρα, κατά το τελικό στάδιο της βιοσύνθεσής της(19)).

Άλλα ένζυμα, τα οποία δρουν μετά τη συνθετάση του σκουαλενίου (squalene

synthase) είναι η εποξειδάση του σκουαλενίου ( squalene epoxidase) και η κυκλάση

του οξειδοσκουαλενίου (oxidosqualene cyclase). Οι αναστολείς των παραπάνω

ενζύμων μελετώνται ως προς την ικανότητά τους να μειώνουν τα επίπεδα της LDL

χοληστερόλης καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (μυοπάθεια), που σχετίζονται με

την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης. Η οξική λαπακουιστάτη (lapaquistat

acetate), ένας αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που έχει χορηγηθεί σε

κλινικές μελέτες, αποδείχτηκε ότι μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης και των

τριγλυκεριδίων του πλάσματος, ελαττώνοντας τις λιποπρωτε νες που περιέχουν

apoB100. Επίσης παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει την ανάπτυξη της αθηρωμάτωσης και

των ξανθωμάτων, καθώς επίσης προκαλεί και μείωση της συσσώρευσης των

οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών, των μακροφάγων και των εξωκυττάριων λιπιδίων σε

πειραματόζωα (20).Η οξική λαπακουιστάτη, έδειξε αύξηση της συγκέντρωσης

κολλαγόνου και συνέβαλλε στην μετατροπή των αθηρωματικών στεφανιαίων πλακών

από ασταθείς, πλούσιες σε μακροφάγα και λιπίδια σε σταθερές ινομυώδεις βλάβες.

Επίσης κατέστειλλε την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης της θεμελίου ουσιάς 1

(matrix metalloproteinase-1) και του αναστολέα του ενεργοποιητή 1 του

πλασμινογόνου (plasminogen activator inhibitor-1) στην πλάκα και αύξησε τα

επίπεδα του συνενζύμου Q10 στην περιφέρεια, γεγονός που συνοδευόταν από

βελτίωση της σύστασης της στεφανιαίας πλάκας. Ωστόσο, αν και το lapaquistat ήταν

ο μόνος αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που χρησιμοποιήθηκε σε

κλινικές μελέτες στη φάση ΙΙΙ στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, παρουσίασε

ηπατοτοξικότητα, με αποτέλεσμα να μην μελετηθεί παραπάνω (19,21). Αντίθετα, ένα

άλλο μόριο της ίδιας κατηγορίας, το EP2300, κατά τη δοκιμή του σε κουνέλια δεν

παρουσίασε άνοδο των τρανσαμινασών, αλλά και καμία άλλη μορφή τοξικότητας, με

αποτέλεσμα να παρέχει ελπίδες αφότου προηγηθούν οι απαραίτητες κλινικές μελέτες

(22). Oι αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου ξεκινούν ουσιαστικά τώρα να

μελετώνται σε κλινικές δοκιμές, και τα αποτελέσματα της δράσης τους στην μείωση

της LDL χοληστερόλης αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

8.2. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων - Phospholipid

transfer protein (PLTP) inhibitors (MTP)

Μία άλλη κατηγορία μορίων που μελετώνται στα πλαίσια της ανακάλυψης

νέων υπολιπιδαιμικών παραγόντων, είναι οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης

των τριγλυκεριδίων (23). Οι ΜΤΡ είναι εξίσου απαραίτητες με τις apoB για το

σχηματισμό των λιποπρωτεϊνών στα ηπατοκύτταρα HepG2 αφού η δράση τους

έγκειται στην μεταφορά των λιπιδίων στις apoB (24). Η δέσμευση μεταξύ ΜΤΡ και

apoB είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την έκκριση της apoB. Η μείωση της

έκκρισης της apoB μπορεί να επιτευχθεί είτε μέσω ενός ανταγωνιστή που εμποδίζει

την συνένωση των ΜΤΡ-apoB, είτε μέσω καθοδηγούμενων μεταλλάξεων που

εμποδίζουν την απαραίτητη συνένωση των ΜΤΡ-apoB. Τα τελευταία χρόνια έχουν

πραγματοποιηθεί κλινικές έρευνες προκειμένου να μελετηθεί η χορήγηση

αναστολέων των ΜΤΡ κυρίως σε μικρές δόσεις, ή σε μορφή μη συστηματικά

απορροφήσιμη (25). Από μία μελέτη όπου συγκρίθηκε η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη

ή με αυξανόμενη δόση αναστολέων των ΜΤΡ, και ο συνδυασμός των δύο παραπάνω,

διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία προκαλούσε παρόμοιες αλλά

σημαντικότερες μειώσεις ανάλογα με την δόση, ενώ η κύρια αιτία διακοπής ήταν η

αύξηση των τρανασμινασών (26). Παρόμοια ικανοποιητικά αποτελέσματα ως προς

την μείωση της LDL χοληστερόλης προέκυψαν και από μελέτη όπου χορηγήθηκε ο

αναστολέας των ΜΤΡ, BMS-201038 σε ασθενείς ομόζυγους για οικογενή

υπερχοληστερολαιμία, με παρουσία όμως και σε αυτή την περίπτωση εναπόθεσης

λίπους στο ήπαρ και υψηλές τιμές τρανσαμινασών (27). Συνεπώς, παρά την

αποτελεσματικότητά τους στην ελάττωση των τιμών των λιπιδίων στο πλάσμα, η

κλινική χρήση τους περιορίζεται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης

στεατοηπατίτιδας, οδηγώντας στην χορήγηση μικρότερων δόσεων ή μη συστηματικά

απορροφήσιμων μορφών.

8.3. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεϊνης των φωσφολιπιδίων - Phospholipid

transfer protein (PLTP) inhibitor

Η μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων προάγει την ανταλλαγή των

ουδέτερων λιπιδίων και των φωσφολιπιδίων μεταξύ των λιποπρωτεΐνών του

πλάσματος. Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων της χοληστερόλης [Cholesteryl ester

transfer protein (CETP)] διευκολύνει την απομάκρυνση των εστέρων της

χοληστερόλης από τα σωματίδια της ΗDL, μειώνοντας κατά συνέπεια τα επίπεδα της

HDL χοληστερόλης στο πλάσμα. H αναστολή της CETP με φαρμακολογικούς

παράγοντες μιμείται την κατάσταση που υπάρχει σε γενετική ετερόζυγο ένδεια CETP.

Ο αναστολέας της CETP τορκετραπίμπη, ο οποόις δοκιμάστηκε σε κλινικές μελέτες,

αποσύρθηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών ,που συμπεριλάμβαναν αύξηση των

ηπατικών τρανσαμινασών, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και κοιλιακά συμπτώματα

(28).

H μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων [phospholipid transfer protein (PLTP)]

είναι υπεύθυνη για την μεταφορά των φωσφολιπιδίων από τις πλούσιες σε

τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες στα σωματίδια της HDL, αυξάνοντας τα επίπεδά της (29).

Συνεπώς, διαδραματίζουν βασικό ρόλο στον μεταβολισμό των σωματιδίων της HDL

αλλά και της apoΒ λιποπρωτεΐνης, επηρεάζοντας τη συγκέντρωση, τη σύσταση της

απολιποπρωτεΐνης και το μέγεθος των λιποπρωτεΐνικών σωματιδίων στο πλάσμα (30).

Από πειράματα σε ποντικούς έχει φανεί ότι η γενετικά καθορισμένη έλλειψη των

PLTP επηρεάζει την έκκριση των apoB από το ήπαρ, ενώ μελέτες σε ανθρώπους

έδειξαν ότι η δραστηριότητα των PLTP σχετίζεται με το γήρας, τον διαβήτη και τη

στεφανιαία νόσο. Οι δύο μηχανισμοί μέσω των οποίων πιθανώς αναστέλλεται η

διαδικασία της αθηροσκλήρωσης κατά την γενετική ένδεια των PLTP είναι 1) η

ελάττωση της παραγωγής, άρα και των επιπέδων της apoB λιποπρωτεΐνης και 2) η

αύξηση της αντιοξειδωτικής δράσης. Οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των

φωσφολιπιδίων βρίσκονται ακόμα στη φάση των κλινικών μελετών, αποτελώντας ένα

πιθανό μελλοντικό υπολιπιδαιμικό φάρμακο για τους ασθενείς με οικογενή

υπερχοληστερολαιμία.

8.4. Διπλός αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων και της

μικροσομιακής μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων - Dual inhibitors for

phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer protein.

Οι διπλοί αυτοί αναστολείς διαφέρουν δομικά από τους εκλεκτικούς

αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων. Σε ανθρώπινα ηπατικά

κύτταρα, διαπιστώθηκε ότι οι διπλοί αναστολείς είναι πιο αποτελεσματικοί στην

μείωση της έκκρισης της apoB σε σχέση με τους απλούς αναστολείς των PLTP και

των MTP. Επιπλέον, οι διπλοί αναστολείς ελάττωσαν σημαντικά την έκκριση των

τριγλυκεριδίων από τα ηπατοκύτταρα. Σε απουσία των PLTP οι διπλοί αναστολείς

μείωσαν περαιτέρω την έκκριση της apoB, ενώ οι εκλεκτικοί αναστολείς των PLTP

δεν είχαν καμία επίδραση (31).

8.5. Αναστολείς της ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολ-ακετυλτρανσφεράσης (ACAT) -

Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitors

Ο θεραπευτικός στόχος σε αυτή την περίπτωση είναι η αναστολή του

ενδοκυττάριου ενζύμου ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολ-ακετυλτρανσφεράσης

(ACAT), που είναι υπεύθυνο για την εστεροποίηση της χοληστερόλης με λιπαρά

οξέα. Οι εστέρες χοληστερόλης που παράγονται στο ήπαρ αποτελούν τον λιπιδικό

πυρήνα των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνών (VLDL). Από μελέτες έχει

φανεί ότι τα β-VLDL σωματίδια ή τα υπολείμματα των χυλομικρών προκαλούν

αύξηση των εστέρων χοληστερόλης στο εσωτερικό των κυττάρων και διεγείρουν την

περαιτέρω σύνθεση από-Β. κατά τη διάρκεια της τελευταίας 30ετίας η χρήση των

αναστολέων του ενζύμου ACAT με σκοπό την ελάττωση της απορρόφησης των

λιπιδίων έχει μελετηθεί εκτενώς , ενώ παρουσιάζει ενδιαφέρον και η ανάπτυξη

αναστολέων του ACAT για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Έχουν βρεθεί δύο

ισομορφές του ACAT, το ACAT 1, παρόν σε πολλά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων

των μακροφάγων, και το ACAT 2 που δρα στο έντερο και το ήπαρ. Στα εντερικά

κύτταρα προωθεί την ενσωμάτωση της προσλαμβανόμενης με την τροφή

χοληστερόλης στα χυλομικρά, ενώ στα ηπατοκύτταρα η εστεροποίηση της ελεύθερης

χοληστερόλης προηγείται της ενσωμάτωσής της στα σωματίδια VLDL (32-35).

Φαίνεται λοιπόν ότι οι αναστολείς του ACAT αποτελούν μία νέα θεραπευτική

πρόκληση για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας. Το γεγονός μάλιστα ότι

δρουν με διαφορετικό μηχανισμό σε σχέση με τις στατίνες, καθιστά έναν ενδεχόμενο

συνδυασμό τους πιθανόν πιο αποτελεσματικό ως προς το υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα

με τη χρήση μικρότερων και ασφαλέστερων δόσεων. Ανασταλτικοί παράγοντες για

την χρησιμοποίηση των αναστολέων του ACAT, όπως η πτωχή βιοδιαθεσιμότητα και

η τοξική επινεφριδιακή δράση τους, παράλληλα με την περιορισμένη

αποτελεσματικότητά τους, σε σχέση με την αναμενόμενη σε διάφορες κλινικές

μελέτες, και η εμφάνιση ανεπιθύμητων δράσεων, καθιστούν αναγκαία την διενέργεια

περισσότερων κλινικών ερευνών για τους πολλά υποσχόμενους αυτούς

υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (36).

8.6. Μιπομερσένη

Η μιπομερσένη, ανήκει σε μία νέα κατηγορία φαρμάκων , τα λεγόμενα

antisense oligonucleotides (ASO). Η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος

προσφέρει τη δυνατότητα, πέρα από την φαρμακευτική αναστολή ορισμένων

πρωτεϊνών, (όπως για παράδειγμα στην περίπτωση των στατινών που αναστέλλουν

την HMG-CoA αναγωγάση), της στοχευμένης δράσης έναντι ορισμένων πρωτεϊνών,

ανεξάρτητα από την λειτουργία που επιτελούν. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της χρήσης

των συμπληρωματικών ολιγονουκλεοτιδίων [antisense oligonucleotides (ASO)] στο

mRNA της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Με την είσοδο του ASO στο κύτταρο και την

ένωσή του με το συμπληρωματικό του RNA, αναστέλλεται η έκφραση του γονιδίου

μέσω διαφόρων μηχανισμών, που έχουν σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της

βιοσύνθεσης της συγκεκριμένης πρωτεΐνης (37). Ένας περιορισμός της θεραπείας με

ASO, τουλάχιστον προς το παρόν, είναι η αδυναμία της χορήγησής τους από του

στόματος. Η ενδοφλέβια θεραπεία, αν και αποτελεσματική δεν είναι ιδιαίτερα εύκολη

για μακροχρόνια χρήση. Ευτυχώς, τα υποδορίως χορηγούμενα ASO χαρακτηρίζονται

από ταχεία και αποτελεσματική απορρόφηση, με ποσοστό 83% της χορηγούμενης

δόσης να φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία.

Η μιπομερσένη αποτελεί ένα antisense oligonucleotide δεύτερης γενιάς, που

απευθύνεται στην απολιποπρωτεΐνη B-100 (apoB100) και είναι το μόνο ASO που έχει

μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές, σε ομόζυγους ασθενείς με οικογενή

υπερχοληστερολαιμία. Η χορήγηση της έχει βρεθεί να μειώνει τη σύνθεση της LDL

χοληστερόλης, αποτελώντας ένα σημαντικό θεραπευτικό όπλο για τους ασθενείς με

FH (38). Πράγματι, από κλινικές μελέτες φάσης 3, φάνηκε ότι η μιπομερσένη

ελάττωσε σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σε ομoζυγώτες και

ετεροζυγώτες FH που ήδη λάμβαναν την μέγιστη δόση υπολιπιδαιμικής θεραπείας

(39,40).

Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της μιπομερσένης ήταν τοπικές αντιδράσεις,

αυξημένες τιμές των ηπατικών ενζύμων, συμπτώματα παρόμοια με εκείνα της κοινής

γρίπης. Οι αντιδράσεις στα σημεία της τοπικής έγχυσης του φαρμάκου

παρουσιάστηκαν στην πλειονότητα των ασθενών, με τη μορφή ήπιου ερυθήματος που

εμφανιζόταν σε διάστημα 24 ωρών από την χορήγηση του φαρμάκου και υποχωρούσε

συνήθως αυτόματα τις επόμενες 2-5 ημέρες. Επιπλέον, αναφέρθηκαν υψηλές τιμές

τρανσαμινασών (κατά κύριο ALT 3 φορές υψηλότερη από τα ανώτερα φυσιολογικά

επίπεδα), χωρίς όμως να συνοδεύονται σε καμία περίπτωση από αύξηση της

συγκέντρωσης της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Οι σχετικές μελέτες έδειξαν ότι η

μείωση των επιπέδων της apoB και της LDL χοληστερόλης με τη χορήγηση

μιπομερσένης είναι δοσοεξαρτώμενη, γεγονός που ισχύει και για τις ανεπιθύμητες

ενέργειες. Συγκεκριμένα, σε μία μελέτη που συμπεριέλαβε 36 ασθενείς διαπιστώθηκε

ότι σε άτομα που χορηγήθηκε μεγαλύτερη δόση (400mg) παρουσιάστηκαν συχνότερα

ερύθημα, ναυτία, κεφαλαλγία, μυϊκή κόπωση και νασοφαρυγγίτιδα, συμπτώματα που

μειώθηκαν αισθητά σε εκείνους που έλαβαν μικρότερη δόση (200mg), χωρίς αυτό να

επηρεάζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Έτσι, στην πρώτη

ομάδα η μείωση της apoB, της LDL, και της ολικής χοληστερόλης ήταν κατά 47,4%,

40,7% και 40% αντίστοιχα με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων των VLDL κατά

60% και των ολικών τριγλυκεριδίων κατά 43%, ενώ στην ομάδα της χαμηλότερης

δόσης η μείωση της apoB, της LDL, της ολικής χοληστερόλης, των VLDL και των

τριγλυκεριδίων ήταν 42,4%, 33,9%, 27%, 30% και 27% αντίστοιχα. Σε άλλη μελέτη

αναφέρεται πτώση της LDL χοληστερόλης κατά 21% με δόση 200mg/εβδομαδιαίως

και κατά 34% με δόση 300mg/εβδομαδιαίως με ταυτόχρονη ελάττωση της apoB κατά

23% και 33% αντίστοιχα μετά από θεραπεία 6 εβδομάδων (41). Θα πρέπει να

σημειωθεί ότι σε κάποιους ασθενείς σημειώθηκε αύξηση των ενδοηπατικών

τριγλυκεριδίων χωρίς όμως να παρατηρηθεί στεατοηπατίτιδα (42).

Από τα παραπάνω στοιχεία φαίνεται ότι η μιπομερσένη που αναμένεται να

κυκλοφορήσει προσεχώς, με αναμενόμενο ιδιαίτερα υψηλό κόστος, μπορεί να

αποτελέσει μία νέα θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση των ασθενών με

ανθεκτική δυσλιπιδαιμία, όπως οι πάσχοντες από FH.

8.7. LDL-Αφαίρεση

Η απορρόφηση της LDL και της Lp(α) με πολυακρυλικό/πολυακρυλαμίδιο

(DALI), αποτελεί σήμερα την πιο απλή διαδικασία LDL αφαίρεσης. Η μέθοδος DALI

εφαρμόστηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς το 1994 και εισήχθη στην καθημερινή

κλινική πράξη το 1996. Αποτελεί το πρώτο σύστημα LDL αιμοδιάλυσης, αφού είναι

ικανό να απορροφήσει τις LDL και Lp(α) κατευθείαν από το πλήρες αίμα χωρίς να

είναι απαραίτητος ο διαχωρισμός του πλάσματος. Αυτό το γεγονός απλοποιεί την

εξωσωματική κυκλοφορία, καθιστώντας ιδιαίτερα εύχρηστο το σύστημα. Παράλληλα,

μειώνει σημαντικά τη διάρκεια της θεραπευτικής διαδικασίας, κυρίως κατά τη

λειτουργία με υψηλές ταχύτητες ροής αίματος (43). Χαρακτηρίζεται από υψηλή

εκλεκτικότητα και ικανότητα απομάκρυνσης των λιποπρωτεϊνών (με μέγιστη αυτή

των 8gr LDL ανά συνεδρία). Η ταχύτητα ροής αίματος είναι μεταβλητή (συνήθως 60-

80ml/min) και η διάρκεια της θεραπείας είναι 2 ώρες. Όλοι οι ασθενείς φέρουν

φλεβική γραμμή διαμέσου της οποίας το αίμα κατευθύνεται σε φίλτρο (απορροφητική

γέλη πολυακρυλικού/πολυακρυλαμιδίου) ικανό να κατακρατά την LDL ( 44). Στη

συνέχεια, γίνεται επανεισαγωγή του κεκαθαρμένου σε LDL αίματος στον ασθενή σε

περιφερική φλέβα, σε συνδυασμό με ηπαρίνη για την αποφυγή θρομβώσεων. Καθώς

η διαδικασία της LDL αφαίρεσης με την χρησιμοποίηση μικρότερων φίλτρων

(DALI -500), δεν ήταν ικανή να απομακρύνει επαρκή ποσότητα LDL χοληστερόλης ,

λόγω εξάντλησης των φίλτρων μετά την προσρόφηση του 65% του συνολικού όγκου

αίματος. Η λύση στο συγκεκριμένο πρόβλημα δόθηκε από την εισαγωγή στη

θεραπευτική διαδικασία της LDL-αφαίρεσης μεγαλύτερων φίλτρων (DALI-750), που

επιτρέπουν μείωση της LDL χοληστερόλης (με αρχικές τιμές πριν τη συνεδρία 179

+/- 44 mg/dl) κατά 73.4 +/- 7.7%., ελάττωση της Lp(a) (με αρχική τιμή πριν τη

συνεδρία 43 +/- 33 mg/dl) κατά 69.5 +/- 8.3% αλλά και αύξηση της HDL

χοληστερόλης (με αρχική τιμή 47 +/- 15 mg/dl) κατά 16.3 +/- 8.0% με μακροχρόνια

θεραπεία(45). Η διαδικασία πραγματοποιείται πάντα υπό στενή ιατρική

παρακολούθηση του ασθενούς για τον ενδεχόμενο κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών

αντιδράσεων

9. Γονιδιακή θεραπεία

Όπως φαίνεται από τα παραπάνω, οι θεραπευτικές μέθοδοι που εφαρμόζονται

σήμερα διαθέσιμες δεν είναι αρκούντως αποτελεσματικές, ειδικότερα για τους

ασθενείς με βαρειά μορφή της νόσου, καθιστώντας την οικογενή

υπερχοληστερολαιμία ιδανικό πεδίο έρευνας για την ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας

στο μέλλον (46).

Βιβλιογραφία

1. Soutar A.K."Familial hypercholesterolemia and LDL receptor mutations". J Intern

Med 1992, 231:633-641

2. Davignon J. and Genest J.."Genetics of lipoprotein disorders". Endocrinol Metab

Clin N Am 1998, 27:521-550

3. Brown S.M and Goldstein L. J "A receptor pathway for cholesterol homeostasis"

Science 1986, 232:34-47

4. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register

Group."Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia".Br Med

J 1991, 303:893-896

5. Dammerman M and Breslow L.J "Genetic basis of lipoprotein disorders"

Circulation 1995, 91:505-512

6. Kolovou G, Daskalova D, Mastorakou I, Anagnostopoulou K, Cokkinos DV.

Regression of Achilles tendon xanthomas evaluated by CT scan after hypolipidemic

treatment with simvastatin. A case report. Angiology 2004, 55(3):335-339

7. Bhatnagar D. Diagnosis and screening for familiar hypercholesterolaemia:finding

the patients,finding the genes. Ann Clin Biochem 2006, 43 (Pt 6):41-56

8. Davidson MH. Clinical significance of statin pleiotropic effects:hypotheses versus

evidence. Circulation 2005, 111(18): 2280-2281

9. Landmesser U, Engeberding N, BahlmannFH, et al. Statin-induced improvement of

endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularisation, left

ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires

endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004, 110(14):1933-1939

10. Shanahan CM, Cary NR, Salisbury JR, Proudfoot D, Weissberg PL, Edmonds

ME. Medial localization of mineralization-regulating proteins in association with

Monckeberg’s sclerosis: evidence for smooth muscle cell-mediated vascular

calcification. Circulation 1999,100:2168-2176

11. Wada H. Mori Y, Kaneko T, et al. Elevated plasma levels of vascular endothelial

cell markers in patients with hypercholesterolemia. Am J Hematol 1993, 44 (2):112-

116

12. Serebruary VL, Miller M, Pokov AN, et al. Effect of statins on platelet PAR-

1thrombin receptor in patients with the metabolic syndrome (from the PAR-1

inhibition by statins [PARIS] study). Am J Cardiol 2006, 97(9):1332-1336

13. Miettinen TA, Pyorala K, Olsson AG, et al. Cholesterol-lowering therapy in

women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings

from the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4s). Circulation 1997, 96(12)

4211-4218

14. Jiang JL, Jiang DJ, Tang YH, Li NS, Deng HW, Li YJ. Effect of simvastatin on

endothelium-dependent vaso-relaxation and endogenous nitic oxide synthase

inhibitor. Acta Pharmacol Sin 2004, 25 (7):893-901

15. Chang JW, Yang WS, Min WK, Lee SK, Park JS, Kim SB. Effects of simvastatin

in high-sensitivity C-reactive protein and serum albumin in hemodialysis patients. Am

Kidney Dis 2002, 39(6):1213-1217

16. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini

AP, Hayman LL, Daniels SR. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in

children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association

Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of

Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing.

Circulation 2007, 115:1948-1967.

17. Knoop RH, Tsunehara C, Retziaff BM, et al. Lipoprotein effects of combined

ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in

hypercholesterolemic subjects : a pilot study. Metabolism 2006, 55(12):1697-1703

18. Miltiadous G, Xenophontos S, Bairaktari E, Ganotakis M, Cariolou M, Elisaf M.

Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients

with molecularly defined familial hypercholesterolaemia. Pharmacogenet Genomics

2005, 15(4):219-225.

19. Seiki S, Frishman WH. Pharmacologic inhibition of squalene synthase and other

downstream enzymes of the cholesterol synthesis pathway: a new therapeutic

approach to treatment of hypercholesterolemia. Cardiol Rev 2009, 17(2):70-76

20. Shiomi M, Yamada S, Amano Y, Nishimoto T, Ito T Br. Lapaquistat acetate, a

squalene synthase inhibitor, changes macrophage/lipid-rich coronary plaques of

hypercholesterolaemic rabbits into fibrous lesions. J Pharmacol 2008,154(5):949-957.

21. Elsayed RK, Evans JD.Emerging lipid-lowering drugs: squalene synthase

inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2008, 13(2):309-322

22. Tavridou A, Manolopoulos VG. EP2300 compounds: focusing on the

antiatherosclerotic properties of squalene synthase inhibitors. Curr Pharm Des 2009,

15(27):3167-3178

23. Nachimuthu S, Raggi P. Novel agents to manage dyslipidemias and impact

atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006, 6(3):209-217

24. Wetterau, J. R., and D. B. Zilversmit. A triglyceride and cholesteryl ester transfer

protein associated with liver microsomes. J Biol Chem 1984, 259:10863–10866.

25. Wierzbicki AS, Hardman T, Prince WT. Future challenges for microsomal

transport protein inhibitors Curr Vasc Pharmacol 2009, 7(3):277-286.

26. Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, Sasiela WJ, Rader DJ Inhibition of

microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with

moderate hypercholesterolemia Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008, 5(8):497-505

27. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A, Millar

JS, Ikewaki K, Siegelman ES, Gregg RE Inhibition of microsomal triglyceride

transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007, 356(2):148-156

28. Joy T, Hegele RA The end of the road for CETP inhibitors after torcetrapib? Curr

Opin Cardiol 2009, 24(4):364-367

29. Masson D, Jiang XC, Lagrost L, Tall AR.The role of plasma lipid transfer proteins

in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J Lipid Res 2009, 50 Suppl:S201-206

30. Jiang XC The effect of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism

and atherosclerosis. Front Biosci 2002, 7: d1634-1641

31. Luo Y, Shelly L, Chang G, Jiang X. Identification and characterization of dual

inhibitors for phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer

protein. J Pharmacol Exp Ther 2010, 335(3):653-658.

32. Luo Y, Shelly L, Sand T, Reidich B, Chang G, Macdougall M, Peakman MC,

Jiang XC. Pharmacologic inhibition of phospholipid transfer protein activity reduces

apolipoprotein-B secretion from hepatocytes J Pharmacol Exp Ther 2010, 332

(3):1100-1106

33. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase

inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin

Investig Drugs 2003, 4 (9):1095-9

34. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase

inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin

Investig Drugs 2003, 4(9):1095-1099

35. Leon C, Hill JS, Wasan KM. Potential role of acyl-coenzyme A:cholesterol

transferase (ACAT) Inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerosis drugs. Pharm

Res 2005, 22(10):1578-1588

36. Carlos Leon, John S Hill, Kishor M Wasan. Potential role of Acyl-Coenzyme A:

Cholesterol Transferase(ACAT) inhibitors as Hypolipidemic and Antiaterosclerosis

drugs. Pharmaceutical Research, Vol. 22, No. 10, October 2005

37. Tiffany Thomas, Henry Ginsberg. Development of Apolipoprotein B Antisense

Molecules as a Therapy for Hyperlipidemia. Curr Atheroscler Rep 2010, 12:58-65

38. Visser ME, Kastelein JJ, Stroes ES. Apolipoprotein B synthesis inhibition: results

from clinical trials. Curr Opin Lipidol 2010, 21(4):319-323

39. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for

hypercholesterolemia. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4(9):1095-1099.

40. Akdim F, Stroes ES, Sijbrands EJ, Tribble DL, Trip MD, Jukema JW, Flaim JD,

Su J, Yu R, Baker BF, Wedel MK, Kastelein JJ. Efficacy and safety of mipomersen,

an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving

stable statin therapy. J Am Coll Cardiol 2010, 55(15):1611-1618

41. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, Baker BF, Stroes ES, Yu R, Flaim JD, Su J,

Stein EA, Kastelein JJ. Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor,

on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia.

Am J Cardiol 2010, 105(10):1413-1419.

42. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for

hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother 2010, 11(15):2569-2572.

43. Bosch T Direct adsorption of lipoproteins from whole blood by DALI apheresis:

technique and effects. Ther Apher 2001, 5(4):239-243.

44. Dräger LJ, Julius U, Kraenzle K, Schaper J, Toepfer M, Zygan K, Otto V,

Steinhagen-Thiessen E. DALI-the first human whole-blood low-density lipoprotein

and lipoprotein (a) apheresis system in clinical use: procedure and clinical results. Eur

J Clin Invest 1998, 28(12):994-1002.

45. Jansen M, Banyai S, Schmaldienst S, Goldammer A, Rohac M, Hörl WH, Derfler

K. Direct adsorption of lipoproteins (DALI) from whole blood: first long-term clinical

experience with a new LDL-apheresis system for the treatment of familial

hypercholesterolaemia. Wien Klin Wochenschr 2000, 112(2):61-69.

46. Rader DJ. Gene therapy for familial hypercholesterolemia. Nutr Metab

Cardiovasc Dis 2001, 5:40-44.