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Aplicação das células mesenquimatosas na transplantação
de medula óssea
Projecto IPOFG,IST- IBB, LT
Apoios: APCL, JMS
2008
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Doenças potencialmente tratáveis com transplantação de medula óssea
• Leucemias agudas• Leucemias crónicas• Mieloma multiplo• Linfomas• Anemia aplástica• Hemoglobinopatias• Doenças metabólicas decorrentes de deficits
enzimáticos no sistema monocítico-macrofágico• Doenças auto-imunes
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Células estaminais hematopoiéticasBone graft
Multipotentialstem cell
Hematopoieticstem cell
Platelets
ErythrocytesEosinophil
Neutrophil
Megakaryocyte
Basophil
T lymphocyte
Natural killer cell
Dendritic cell
B lymphocyte
Lymphoid progenitor cell
Myeloid progenitor
cell
Monocyte
Marrow
Bone
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Células estaminais hematopoiéticas
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Células estaminais na medula óssea
• Células hematopoiéticas eritrocitos, leucocitos, plaquetas
• Células mesenquimatosas
fibroblastos, adipocitos, osteoblastos, condroblastos
• Células estaminais epiteliais
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Estroma medular e nicho MSC-HSC
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TMO3 passos fundamentais
• Preparação do doente: condicionamento
• Colheita e infusão de células do dador
• “Follow-up” com profilaxia e tratamento dos riscos e complicações
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Colheita de células no dador
• Medula óssea
• Células progenitoras colhidas em veia periférica
• Sangue de cordão umbilical
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Recuperação da medula óssea
Dia 0Dia + 30
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A TMO como modalidade de tratamento
• Sucesso variável:
entre <20% e > 80%
• Depende da doença e do estado do doente
• Análise das causas de insucesso (mortalidade)
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Causas de morte após transplantação hematopoiética
RRT15%
Infection15%
GVHD15%
Other15%
Relapse40%
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Como melhorar os resultados da TMO?* potencial para as MSC
1. Optimizar as medidas de suporte
2. Reduzir a toxicidade da preparação *
3. Melhor selecção do dador
4. Escolha apropriada da origem das células (MO, SP, SCU)
5. Maior eficácia no controlo de GHVD *
6. Melhor tratamento das recaidas
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Transplantação de medula óssea: a doença do enxerto vs hospedeiro
Na realidade 2 transplantes num só:
1. Tx progenitores hematopoiéticos
2. Tx do sistema imunitário:
- problemas de rejeição do enxerto
- reacção do enxerto vs hospedeiro
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Doença do enxerto contra hospedeiro
Transplante renal: rejeição doenxerto
Transplante medula: rejeição de ambos
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Doença do enxerto vs hospedeiro: importância dos linfocitos T do dador
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T regs atenuam a reacção GVHD
Nem todos os linfocitos T são prejudiciais(Treg - CD4+CD25+FoxP3+)
Wood, 2003, Nature Reviews Immunology 3:199-210
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Doença do enxerto vs hospedeiroGVHD
• Expressão aguda: - 1 a 4 semanas após o transplante - clinica: pele, tubo digestivo, figado
• Expressão crónica: - 3 meses após o transplante - limitada ou extensa
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Como abordar a doença do enxerto vs hospedeiro?
• Profilaxia: medicamentos imunossupressores, remoção dos linfocitos T
• Tratamento: corticóides, imunossupressores, fotoferese extracorporal, MSC
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Transplantação de medula óssea e MSC
• As células mesenquimatosas do hospedeiro persistem após o Tx
• Situações de “engraftment” das celulas msenquimatosas do dador:
- transitórias
- reduzida expressão (< 5%)
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Potencial das MSC em TMO
• Células imunologicamente não reactivas, possibilidade de utilizar dadores não compatíveis (third party)
• Capacidades imunomoduladoras, regenerativas e facilitadoras do enxerto
• Possibilidade de utilização a fresco ou congeladas
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EBMTEstudos em curso com MSC
• Tratamento de GVHD
• No contexto de tx haploidênticos
• No tx de sangue de cordão umbilical
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Experiência no IPO
• Tratamento de GVHD agudo:
• Como facilitadoras de enxerto:
- linfohistiocitose hemofagocitica
- sindrome de Hurler
• Tratamento de GVHD crónico
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MSC no tratamento de GVHD agudo
• Doente de 49 anos com leucemia aguda, transplantada em 10/08/07 com irmã compativel. Ao dia + 16 desenvolve GVHD grau III, com resposta parcial a corticóides, MMF e fotoferese extracorporal. Progressão da doença hepática, infusões de MSC da dadora nos dias + 94 e + 98 com resolução do quadro.
Clinicamente bem 10 meses após Tx.
• Doente de 38 anos com leucemia aguda, transplantada em 07/12/07 com irmão compatível. Ao dia + 22 GVHD grau III, resposta parcial ao tratamento. Infusão de células MSC nos dias + 84 e + 87 . Falecida no dia + 89 por pneumonia viral.
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MSC como facilitadoras de enxerto
• linfohistiocitose hemofagocitica21 meses, diagnóstico de LHL desde 08/07, irmão compativel, transplantada
em Março 2008. Infusão de MSC do pai nos dias 0 (1.8x106/kg) e 4 (1.5x106/kg). Neutrófilos > 0.5x109/L no dia + 14.
• sindrome de Hurler2 anos, irmão parcialmente compatível, transplantada em Abril 2008, infusão
paterna de MSC 1.7x106/kg no dia 0 e 1.4x106/kg no dia 4. Neutrófilos > 0.5x109/L no dia + 14.
Em ambos os casos: excelente tolerância à infusão, funcionamento rápido do enxerto, quimerismo completo antes do dia + 20, ausência de GVHD.
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MSC no tratamento de GVHD crónico
• Doente de 17 anos, transplantado em Maio 2001 por leucemia aguda. Doença enxerto vs hospedeiro aguda evoluindo para crónica extensa resistente a todos os tratamentos.
Infecções recurrentes por bactérias, virus e fungos, caquexia progressiva.
Infusão de células mesenquimatosas da dadora em 17/06/08 e 20/06/08 nas doses de 1.2 e 1.0x106/kg.
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Projecto MSC em TMO
• IPOFG:M Abecasis,
I Ferreira,
N Miranda,
G Teixeira,
FL Costa
E Fernandez
H M Rato
• IST / IBBJ Sampaio Cabral
C Lobato
F Santos
P Z Andrade
• LTH Trindade
J Jeixeira