日皮会誌:103 (11), 1437-1443, 1993 (平５）

Apoptosisを生じたＡＭ。Ｌ特異疹

大倉

溝口

光裕＊

昌子＊

碇　　優子＊

野村箕智子＊＊

　　　　　　　　　　要　　旨

　Apoptosisはnecrosisとは違った細胞死であり，近

年programmed cell deathでの細胞死として注目さ

れている．急性単球性白血病(ＡＭ。Ｌ)患者(49歳男性)

に化学療法(エノシタビソ,ダウノルビシソノルカプト

プリソ,プレドユゾロソ)施行中に浸潤がある紅斑ない

し紅色丘疹が四肢,躯幹に出現し,病理学的にＡＭ。Ｌ

の特異疹であった．皮疹の電顕的検索で腫瘍細胞に細

胞質･核･核クロマチンの凝集などのapoptosisに特徴

的所見が認められた. apoptosisは様々な要因で生ず

るが，経過や皮疹の酵素抗体法の所見などから自験例

では治療の影響により生じた可能性が考えられた．

　　　　　　　　　　緒　　言

　現在細胞死はnecrosisとapoptosisの２型に分類

されている. Apoptosisは1972年にKerrら1)により提

唱された細胞死の一つで，その特徴として電顕的には

細胞質の凝縮，核，核クロマチンの凝縮か起こり，生

化学的にはＤＮＡのタクレオソーム単位の切断が起こ

るとされている．近年, apoptosisはprogrammed cell

ｄｅａthでの細胞死として注目され，盛んに研究がなさ

れるようになった．

　今回，急性単球性白血病(acute monocytic leuke-

mia,以下ＡＭ。Ｌ)の特異疹に電顕的にapoptosis特有

の所見が得られたので，症例の詳細と共に報告する.

　Apoptosisは多種多様の要因で生じ，皮膚科では

basal　cell　ｃａｒｃｉｎｏｍａ２)やsuperficial　spreading

ｍｅｌａｎｏｍａ３)の自然酒槌の際に認められたとの報告が

　゛聖マリアンナ医科大学皮膚科学教室（主任　溝口

　昌子教授）

　¨聖マリアソナ医科大学第３内科学教室（主任　染

　谷一彦教授）

*¨聖マリアソナ医科大学第２病理学教室（主任　打

　越敏之教授）

平成５年５月５日受付，平成５年７月31日掲載決定

　特掲

別刷請求先:（〒216)川崎市宮前区菅生２丁目16番１

　号　聖マリアソナ医科大学皮膚科学教室　大倉　光

　裕

馬場夕力子＊

高桑　俊文＊＊＊

あるが，自験例のように白血病の特異疹にみられた報

告はない．

　　　　　　　　　　症　　例

　患者：49歳，男性．

　主訴：全身倦怠感．

　家族歴：特記すべきことなし．

　既往歴：特記すべきことなし．

　現病歴：昭和63年11月初旬より全身倦怠感が出現

し，近医にてＡＭ。L, FAB分類M5と診断され，精査

加療目的にて昭和63年11月26日当院第３内科入院と

なった．内科入院時の主な検査所見は，末梢血白血球

数1,500/μ1で特に芽球の出現は認めなかった．骨髄で

図１　右大腿部の皮疹ト半米粒人から爪甲大の茶褐色

　の浸潤を触れる紅斑ないし庄疹が散在して見られ

　た．

図２　皮疹の強拡大．

1438 犬倉　光裕ほか

図３　皮膚病変部ＨＥ染色：真皮上層から下層にか

　けて大型で核に異型性がある白血球の芽球様の細胞

　が浸潤していた．またpyknosisを生じた細胞も認

　めた．

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図４ 皮膚病変部浸潤細胞のCDllc陽性所見．

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図５　皮膚病変部電顕（×3,000):右下に円形の大きな細胞で，核が大きく，細胞質に電子密度が

　高い特殊穎粒様物質を含んでいる腫瘍細胞がみられ, AM, Ｌ細胞と考えられる．また上方には，

　細胞表面が平滑化し,細胞質･核･核クロマチンが凝縮したapoptosisとなった細胞が認められた.

　apoptosisとなった細胞もＡＭ。Ｌ細胞と同様の穎粒を含んでいた．

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Apoptosisを生じたＡＭ。Ｌ特異疹

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は有核細胞数92,000/μ1,骨髄芽球と単芽球を合わせて

50.4%をしめた．芽球は, peroxidase陽性，非特異的

エステラーゼ陽性でＮａＦにて阻害され，単球の性状

を示めした．ＡＭ。Ｌ，ＦＡＢ分類M5と診断され，エノ

シタビソ，ダウノルビシソ・メルカプトプリン・プレ

ドエゾロソ療法（以下ＢＨ-ＤＭＰ療法）が施行された．

ＢＨ-ＤＭＰ療法第３クールの途中第70病日頃より，上

肢・下肢・躯幹に皮疹を生じ，増数増大したため第74

病日に当科受診した．第３クールの薬剤投与量はエノ

シタビソ250mgX5day,ダウノルビシソ40mgXlday,

メルカプトプリン100mgX4day,プレドエゾロソ40

mgX5dayであった．

　当科初診時現症：上肢・下肢・躯幹に半米粒天から

爪甲大の茶褐色の浸潤を触れる紅斑ないし紅色丘疹

が，散在して見られた（図１，図２）．

1439

　皮膚生検：BH-DMP療法第３クール終了２日後

(第75病目)に大腿の皮疹より行った．

　皮膚病変部ＨＥ染色：真皮上層から下層にかけて

緻密な細胞浸潤が見られた．浸潤している細胞は大型

で細胞質に富み，核は大きく楕円形で一部は不整形で

異型性を示し，白血球細胞の芽球様であった．また，

pyknosisとなった細胞が認められた．リンパ球の浸潤

はほとんど見られなかった(図3).骨髄所見と合わせ，

ＡＭ。Ｌの皮膚浸潤(特異疹)と診断した．

　皮膚病変部酵素抗体法：病変部はCDllb, CDllc,

CD14, CD15が陽性を示し(図4, CDllcの陽性所見)，

浸潤細胞は主に骨髄球，単球系の細胞と考えられた.

CD4, CD8, CD22は陰性を示し，病変部はリンパ系の

細胞がほとんど認められないことが確認された．

　皮膚病変部電顕：大型の細胞で核が大きく，細胞質

1440 大倉　光裕ほか

図７　皮膚病変部電頭（×3,000）:apoptotic body と呼ばれる小体となった細胞がマクロファージ

　に貪食されていた．

内に小型で電子密度が高い多数の特殊穎粒様物質を含

む組織球様の腫瘍細胞が認められ,ＡＭ。Ｌ細胞と考え

られた。また細胞表面が平滑化し細胞質が凝集し，核

および核クロマチンが凝縮してapoptosisとなった細

飽か見られた. Apoptosisを示した細胞は腫瘍細胞238

個中41個で約17.2%であった｡

　Apoptosisとなった細胞はＡＭ。Ｌ細胞同様の特殊

穎粒様物質を含んでいることから，ＡＭ。Ｌ細胞が

apoptosisとなったと判断した（図５）。

　別の視野では核クロマチンが半月状に凝縮し，核，

細胞質は凝縮しているが，細胞質の小器管は比較的保

たれているapoptosisの初期と思われる細胞が見られ

た（図６）。

　また違う視野では細胞が分断され，いわゆる

apoptotic body と呼ばれる球状の小体となり，マクロ

ファージに貪食されている像が観察された(図７)．こ

れはapoptosisの後期にみられる所見である．

　別の視野では細胞膜が崩壊し細胞内物質が流出して

いるnecrosisを起こした細胞も見られ,ＡＭ。Ｌ細胞は

apoptosisだけでなく，ごく少数ではあるが，一部は

necrosisも生じていた．リンパ球様細胞は認められな

かった．

　経過：皮膚生検後も皮疹は拡大増多傾向を示した．

そのため電子線18Gy施行したところ皮疹は消退し

た．

　　　　　　　　　　考　　按

　1972年Kerrら1)は形態学的観察からnecrosis (壊

死)と全く異なる細胞死を見出し, apoptosisと命名し

Apoptosisを生じたＡＭ。Ｌ特異疹

　　　　　　　　表１　apoptosis特徴

生化学的

　　ＤＮＡのフクレオソーム単位での切断

電顕的

　初期

　　（1）細胞表面の微絨毛の消失

　　（2）細胞質，核，核クロマチンの凝縮

　　（3）細胞質内小器官，細胞膜の保持

　後期

　　（1）細胞表面の大小の突起を形成

　　（2）細胞は断片化し, apoptotic body と呼ばれる小体を

　　　　形成

　　（3）マクロファージや近接の細胞に貧食される

た. Necrosisとapoptosisとの違いは, necrosisがミ

トコンドリア，細胞質の膨化などの細胞０膨化と細胞

質膜の崩壊という特徴を持つのに対して, apoptosis

は細胞縮小と核の凝縮を特徴とした細胞死である．ま

たaccidental cell deathの場合はnecrosisの過程を

経て死滅するが, programmed cell death の大部分は

apoptosisの過程を経て死滅すると言われている. Ne-

crosisは病理的環境における受動的な細胞死で細胞に

とっては他殺と言うべき死であるのに対し, apoptosis

は細胞自らの持つプログラムに従った自殺とも言える

死である.

　Apoptosisは生化学的特徴と電顕的形態学的特徴に

より定義されている．具体的には，生化学的特徴とし，

ＤＮＡの著明な切断，すなわちフクレオソームの単位

での切断がある．また電顕的形態学的特徴として，初

期は細胞表面の敵絨毛消失・細胞質・核・核クロマチ

ンの凝縮を見るが，細胞質内小器官，細胞膜は保持さ

れている．細胞は次第に細胞表面の大小の突起を形成

し，凝縮した細胞は断片化して, apoptotic body と呼

ばれる小体となる．最終的には，マクロファージや近

接の細胞に貪食される（表１λ

　今回自験例では病変部の電顕的観察で上記の初期か

ら後期に至る様々な段階のapoptosisの特徴が認めら

れた．またapoptosisを起こした細胞に周囲のＡＭ。Ｌ

細胞と同様な特殊穎粒を認めたため，ＡＭ。Ｌ細胞が

apoptosisを起こしたと考えた. Apoptosisを示した細

胞は腫瘍細胞238個中41個で約17.2%であったが,図６

にみられるようにapoptosisの後期には細胞が分断さ

れ，貪食されているので実際はもっと多いと考えられ

る．

　現在までapoptosisを認めた細胞例は，正常細胞の

1441

　　　　　表２　Apoptosisが認められた例

正常成熟組織の細胞回転

胚発生

ホルモソ依存性の萎縮，（去勢後の前立腺の萎縮,卵巣摘出後

　乳房, Progesteroneによる子宮内膜, Glucocorticoidによ

　る胸腺，ＡＣＴＨ除去後の副腎など）

細胞性免疫(Cytotoxic Ｔ cell,NK cell,Lymphotoxinな

　ど）

悪性腫瘍（腎細胞癌，子宮癌，乳癌，基底細胞腫2），悪性黒色

　腫3））

低線量Ｘ線，温熱

薬剤投与(Glucocorticoid, Retinoid acid, PGE2, Ca=・

　Ｍａ２゛ionophore, Cycloheximid, Actinotnycin　Ｄ，

　Tetrachlodibenzo-p-dioxin, Deazaacycloterahydroflate

　など）

文献4），5）を参照して作成した

一部・グルココルチコイド投与後胸腺・悪性腫瘍細胞

などがあり，Ｘ線の照射，制癌剤，細胞性免疫機序4)5)

などが要因となって生じている．症例報告としては

basal　cell　carcinomaの自然消W＼ superficial

spreading melanoma の自然消徒3)などがある．このよ

うにapoptosisは多種多様の要因により，多様な細胞

に認められている(表２)．またprogrammed　cell

deathの大部分がapoptosisの形を取るとされてお

り, apoptosisの発生は，何らかの要因があると，ある

過程を介して自己の細胞の自爆装置，言い換えれば

programmed cell death のトリガーを引くために生じ

るのではないかと推測される．

　自験例では数視野で複数以上apoptosisが認められ

ているため,何等かの誘因があり生じたと考えられる．

自験例では皮膚生検以前にはＸ線照射はしておらず，

ＨＥ染色，酵素抗体法での細胞表面マーカー検索でも

リンパ球はほとんど認められないため, cytotoxic Ｔ

cellの関与も考えにくい．また，ＡＭ。Ｌでは，腫瘍細

胞の自然退縮が起こりにくいので自然退縮によるもの

も疑いにくい，自験例で誘因を考えるならば，グルチ

コイドや制癌剤の影響で生じた可能性が最も高いと考

える．すでに胸腺リンパ球のグルココルチコイドによ

るapoptosisの発生6)~9)については，多数の研究が成

されている．グルココルチコイドによる胸腺リンパ球

でのapoptosisでは，細胞内遊離Ｃａ２’の持続的上昇が

認められ，Ｃａ２＋の上昇がエソドスクレアーゼを活性化

し, DNAの断片化を起こすこと8)が解明されている．

また一般には蛋白合成阻害剤であるシクロヘキシミド

やＲＮＡ合成阻害剤であるアクチノマイシソＤなど

1442 大倉　光裕ほか

はapoptosisを抑制する7”o川）．しかし，逆にapoptosis

を起こすこともあり12)13)自験例で使用したエノシタ

ビソ・ダウノルビシソ・メルカプトプリソのような

ＤＮＡ合成阻害剤や核酸合成阻害剤でも, apoptosisを

起こす可能性かあると思われる．

　同じ薬剤や放射線でも量によってapoptosisになっ

たり, necrosisになったりすることがある．自験例は

apoptosis発生前にＸ線照射を行っていないが，

apoptosisを生じた特異疹がＸ線照射により消槌して

いる点も興味深い．

　ＡＭＯＬは白血病の中でも特異疹を生じやすい疾患

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

　1) Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR :　Apoptosis :

　　　Ａ basic biological phenomenon with widerang-

　　　ing implications in tissue kinetics,ＢｒＪ Ｃａｎｃｅｒ，

　　　26 : 239-257, 1972.

　2) Curson C, Weedon Ｄ :　Spontaneous regression

　　　in basal cell carcinomas, / CｕtａｎＰａｉｈｏｉ，ら:

　　　432-437, 1979.

　3）中村保夫，清水正之，浜口次生：顕著な部分的自然

　　　消極を伴ったSuperficial spreading melanoma

　　　の１例，臨皮，35 : 289-290, 1981.

　4) Wyllie AH, Kerr JFR, Currie AR :　Cell death :

　　　The significant of apoptosis, 7厨j?ev Cytol, 58：

　　　251-306, 1980.

　5）平峯千春，向笠晶子,北條憲二：Ｔ細胞の胸腺内ア

　　　ポトーシスの機構，臨床免疫, 24(1):52-69,1992.

　6) Wyllie AH :　Glucocorticoid-induced tymocyte

　　　apoptosis is associated with endgenous endonu･

　　　clease activation, Ｎａtｕｒｅ,284: 555-556, 1980.

　7) Cohen JJ, Duke RC :　Gluticoid activation of ａ

　　　calucium-dependent endnuclease in tymocyte

　　　nulei leads to cell death, / Ｉｍｍｕｎｏｌ，n2 :

　　　38-42, 1984.

　8) McConkey DJ, Nicotera P, Hartzell Ｐ,Bellomo

　　　G, Wyllie AH, Orrenius S :　Glucocorticoids

　　　activate ａsuicide process in tymocytes through

として知られているが,今回我々が調べ得た限りでは，

ＡＭＯＬを含め白血病の特異疹にapoptosisが見られ

たという報告は無く，自験例が最初の症例である．今

後apoptosisが臨床においては注目されるようになれ

ば，様々な症例で報告される様になると思われる.

　Apoptosisは最近急速に研究か進んでいるか，まだ

不明な部分が多く, apoptosisの症例の積み重ね,研究

か必要であると思われる.

　Apoptosisの解明は，ひいては悪性腫瘍の治療にお

いても役立つものと考える．

献

　　　　an elevation of cytosolic ｃａ２゛concentration,

　　　　Ａｒch ＢtｏｃｈｅｍＢｉｏｂｈｙｓ,269: 365-370, 1989.

　　9) McConkey DJ, Orrenius S, Jondal Ｍ :　Cellular

　　　　signalling　in　programmed　cell　death

　　　　(apoptosiｓ), Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｔｏｄａｙ,11:120べ21, 1990.

　10) Yamada Ｔ， Ohyama Ｈ ；　Radiation-induced

　　　　interphase death of rat tymocytes is internally

　　　　programmed (apoptosis), Int　Ｒａｄｉａｉ　Biol.　53:

　　　　65-75, 1988.

　11) Willie AH, Morris RG, Smith AL, Dunlop Ｄ:

　　　　Chromatin cleavation in apoptosis : Association

　　　　with condensed chromatin morphology and

　　　　dependence on macromolecular synthesis, /

　　　　Path, 142 : 67-77, 1984.

　12) Searle J， Lawson TA, Abbott PJ, Harmon Ｂ，

　　　　Kerr JFR :　An electron-microscope study of

　　　　the mode of cell death induced by cancer･

　　　　chemotherapeutic　agents　in　population　of

　　　　proliferating normal and neoplastic cells, /

　　　　Path, 116 : 129-138, 1974.

　13) Martin SJ, Lennou sv, Bonham AM, Cotter

　　　　TG : Induction of apoptosis (programmed cell

　　　　death)in human leukemic HL-60 cells by inhibi･

　　　　tion of RNA or protein synthesis, J Immunol,

　　　　145 : 1859一1867, 1990.

Apoptosisを生じたＡＭ。Ｌ特異疹

　　　　　　　　　Apoptosis Occurs in AMoL Skin Invasion

Mitsuhiro Okura*, Yuko Ikari*, Takako Baba*. Masako Mizoguchi*, Machiko Nomura**

　　　　　　　　　　　　　and Toshifumi Ｔａｋａｋｕｗａ＊＊＊

　　　　　Department of Dermatology, St.Marianna University School of Medicine

　　　　　　　　　　　　　(Director: Prof.Masako Mizoguchi)

　　　**Department ofⅢInternal Medicine, St.Marianna University School 0f Medicine

　　　　　　　　　　　　　(Director: Prof. Kazuhiko Someya)

　　　　　***Department ofII Pathology, St.Marianna University School 0fMedicine

　　　　　　　　　　　　(Director: Prof. Toshiyuki Uchikoshi)

　　　　　　　　(Received May 5,1993; accepted for publicationJuly,31 1993)

1443

　　Apoptosis is a distincttype of celldeath which differsmorphologically and biochemically from necrosis. We

reported ａ case of AMoL with specificskin eruptions in which apoptosis was found by electron microscopic

examination.

　　The eruption occurred right after chemotherapy with enocitabine, daunorubicin, mercaptopurine, and

prednisolon. Radiation therapy was not administrated. Histologicaland immunohistological studies revealed that

mainly AMoL cellshad infiltratedin the lesions;lymphocytes and natural killercellswere not found. There are

many factorswhich induce apoptosis.In this case,chemotherapy most likelymediated the apoptosis ofAMoL cells.

　　(Jpn J Dermatol 103: 1437～1443,1993)

Key words:　apoptosis, acute monocytic leukemia (AMoL)