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Cromossomos sexuais• Cromossomos sexuais desempenham um papel determinante na
especificação sexual primária (formação das gônadas)
• Genes localizados em ambos cromossomos sexuais e autossomos estão envolvidos na determinação e diferenciação sexual
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Cromossomo Y
• Meiose masculina: X e Y emparelham-se pelos segmentos terminais de seus braços curtos (Xp e Yp) recombinação
• Regiões pseudoautossômicas:
-Locais dos cromossomos X e Y praticamente idênticas entre si e sofrem recombinação como autossomos
• MSY (male specific region): 95% do Y
MSY
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Micrografia eletrônica:
Pareamento entre os cromossomos X e Y por suas
regiões pseudoautossômicas (extremidades do braço
curto) na prófase I da meiose I
Y X
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Cromossomo Y
• Pobre em genes: ~ 50 genes
• Funções importantes relacionadas ao desenvolvimento gonadal
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Determinação sexual:
•6ª semana de desenvolvimento: migração das células germinativas para
saliências genitais para formação das
gônadas
Cromossomo Y ausente: ovário
Cromossomo Y presente: testículos
Rota ovariana é seguida a menos que um
gene TDF (fator testículo-determinate)
como SRY (região determinante do sexo
em Y) ligado ao Y ajam como um
interruptor desvia desenvolvimento
para rota masculina
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
• Meiose masculina: Cromossomos X e Y recombinam as regiões
pseudoautossômicas (extremidades dos cromossomos)
• Recombinação fora desta região (1/20.000 nascimentos):
- Homens XX (46,XX): fenótipo masculino – alguma sequência do Y (SRY) translocado para o braço X
características: infertilidade, geralmente com genitália externa normal, 10-20% com ambiguidade genital
- Mulheres XY (46, XY): fenótipo feminino – perdeu SRY
características: infertilidade, gônada indiferenciada (não forma ovário ou testículo)
Perda de SRYGanho de SRY
• 1.098 genes (4% genes humanos)-Apesar do pequeno conteúdo gênico,
~10% das doenças mendelianas são ligadas
ao X (mais de 300 doenças) → “destaque
na Genética Médica”
Importância na FUNÇÃO
CEREBRAL
⇩Acúmulo de genes relacionados
com a neurocognição
⇩40% dos genes se expressam no
CÉREBRO
Cromossomo X
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Cromossomo X• Aneuploidia do X entre as anormalidades citogenéticas mais
comuns
• Inativação do Cromossomo X:
-células somáticas de mulheres normais: um dos cromossomos Xinativado no início do desenvolvimento (Corpúsculo de Barr) iguala a expressão de genes do X nos 2 sexos (compensação dedose)
-escolha aleatória de qual X será inativo (algumas células expressam Xherdados do pai e outras X herdados da mãe)
-curiosidade: antigamente a contagem dos corpúsculos foi usada como meio de avaliar o n°de cromossomos X para comprovação do sexo em atletas
• Inativação não-aleatória: inativação preferencial do X anormal -seleçãomenor impacto no fenótipo
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Devido à inativação do X, toda mulher é um mosaico de linhagens
celulares com diferentes cromossomos X ativos
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Centro de inativação do X• Cromossomos X inativados: descoberto centro de inativação do X
(braço Xq) contém gene XIST ativo (silencioso no X ativo)
• Produto do gene é um mRNA que permanece em associação com X inativo modificação na conformação da cromatina torna o cromossomo heterocromático, inativando a maioria de seus genes
75% genes estão permanentemente silenciados
25% dos genes escapam à inativação
15% produzem proteínas em níveis mais elevados em mulheres do que em homens
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
MOSAICISMO• Não-disjunção das cromátides irmãs nas primeiras divisões mitóticas (após
formação do zigoto)
• Mosaico de células: presença de 2 ou mais linhagens celulares diferentes no mesmo indivíduo (2 ou mais cariótipos)
• Eventos pós-zigóticos
• Causa desconhecida
• Até 2% dos indivíduos com Down são mosaico
Ex: zigoto com 2 células se divide em 4 células
2 cromátides de um cromossomo 21 não se separam na anáfase mitótica de
um zigoto inicial
46 cromossomos 46 cromossomos 45 cromossomos
(monossomia do 21)
47 cromossomos
(trissomia do 21)
Cariótipo 46/47,+21
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
QUIMERISMO• Raro em humanos: ~40 casos
• Presença de 2 ou mais populações de células geneticamente distintas emum único indivíduo teve origem em zigotos diferentes
• 2 óvulos fecundados por 2 espermatozoides se fundem antes do 4° dia degestação mistura informações genéticas sem que o indivíduo sofragrandes mutações
- se a fusão ocorrer após o 4° dia: gêmeos siameses (xifópagos)
• Quimera dispérmica: 2 zigotos de sexos diferentes que se fundem embrião quimérico pode desenvolver indivíduo com hermafroditismoverdadeiro (cariótipo XX XY)
• Apresenta ovários e testículos / órgãos genitais externos masculinos e femininos(ambiguidade genital)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Alterações Cromossômicas Numéricas:Aneuploidias envolvendo alossomos
Aneuploidia de cromossomos sexuais:
Possuir números errôneos de cromossomos sexuais é muito menos prejudicial do queter números errôneos de autossomos.
•Síndrome de Turner•Síndrome de Klinefelter•Triplo X•XYY
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome de Turner, Monossomia do X (45, X)
Apesar do desenvolvimento do ovócito necessitar de apenas um cromossomo X, a
sua manutenção requer os 2 na ausência de um segundo cromossomo X,
ovócitos se degeneram e ovários se atrofiam
Cromossomo X contém muitos locus que não sofrem
inativação manutenção ovários e fertilidade
Monossomia do X (44A +X0)= 45
(1 a cada 2000 mulheres)
•Normalmente de ocorrência esporádica
•Sexo feminino
•Ausência de corpúsculo de Barr
•Baixa estatura
•Ausência de mamas, Genitália infantil
•Inteligência normal
•Ausência de menstruação, útero pequeno
•Esterilidade
•Pescoço alado
•Hipoplasia do lado esquerdo do coração
•Geralmente, função intelectual preservada
(leve deficiência)
•Alto índice de abortos (99% dos fetos
morrem antes do nascimento)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
•Reconhecidas ao nascimento por suas
características fenotípicas distintas
•Pescoço alado
•Linfedema de mãos e pés (acúmulo de
fluído linfático)
•Tórax amplo (mamas espaçadas)
•Hipoplasia de unhas (Unhas
hiperconvexas)
• Implantação baixa cabelos
•Complicações posteriores: osteoporose,
Deficiência auditiva (defeito na forma da
cóclea – não ouvem algumas frequências
de som), Hipertensão, Estrabismo
•Tamanho reduzido dos dentes
permanentes → genes do cromossomo X
influenciam o tamanho das coroas
dentárias
TRATAMENTO: hormônios de crescimento, estrogênio e progesterona (desenvolvimento de características sexuais secundárias)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome de Klinefelter, (47, XXY)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
EXEMPLO: Síndrome de Klinefelter
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome de Klinefelter , Trissomia do 23 (44A + XXY)= 47
(1:1000 homens nascidos vivos, 1:2000 nascimentos totais, 1:300 abortos espontâneos)
•Indivíduos masculinos
•Presença de 1 corpúsculo de Barr
•Altos, magros com membros alongados
•Leve debilidade mental
•Testículos pequenos e atrofiados: características sexuais
secundárias não se desenvolvem
•Ginecomastia: risco grande de câncer de mama nestes pacientes
•Dorso e tórax estreitos
•Esterilidade (devido ao não desenvolvimento correto das
células germinativas)
•Genitália infantil
•Distribuição feminina de gordura corporal
•Dentes permanentes maiores do que o tamanho normal
•40-50% dos homens com klinefelter não apresentam
características físicas perceptíveis
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome de Klinefelter
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Aborto em Turner
Ginecomastia (XXY)
Aborto em Patau
Ginecomastia (XXY)
Turner (X0)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Fenda palatina Lábio leporino
Cíclope humanoLábio leporino/Fenda palatina
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome do Triplo X, (47, XXX)
Não há anormalidades fenotípicas (Multi-X)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Trissomia do X (47,XXX)
• 1:1000 nascimentos femininos
• 2 cromossomos X inativados
• Estatura maior que Turner
• Fenotipicamente normais, muitas vezes não são
diagnosticadas
• Geralmente férteis (algumas apresentam problemas)
• 70% problemas de aprendizagem
• Sofre influência da idade materna avançada
Cada cromossomo adicional adiciona
anomalias físicas e aumento do retardo
mental.
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome do duplo Y (47, XYY)
Meninos um pouco mais altos, no entanto proporcionais;
Leve perda de QI (10-15 pontos).
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Síndrome do duplo Y (47, XYY)• 1:1.000 nascimentos
• > 1% dos espermas de homens normais
contém 2 cromossomos Y
• Características clínicas
• Alta estatura
• Distúrbio de linguagem e/ou coordenação
• Geralmente, com inteligência normal,
alguns com retardo mental leve
• Desenvolvimento gonadal normal
• Fenótipo normal
• Problemas comportamentais maiores do que
os normaisGêmeos. O menor tem cromossomo XY
normal e o mais alto tem cromossomo
XYY.
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
FREQÜÊNCIAS DAS PRINCIPAIS ANOMALIAS
CROMOSSÔMICAS NA ESPÉCIE HUMANA
• Síndrome de Turner - 1 : 5000 mulheres
• Síndrome de Klinefelter - 1 : 1000 homens
• Síndrome do triplo X - 1 : 1000 nascimentos
• Síndrome do duplo Y - 1 : 1000 nascimentos
• Síndrome de Edwards - 1 : 7500 nascimentos
• Síndrome de Patau - 1 : 22700 nascimentos
•Síndrome de Down - 1:800 nascimentos
Profa. Dra. Viviane Nogaroto