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TRANSCRIPT
ANTIVIRAIS
INTRODUÇÃO
ESTRUTURA DO VÍRUS
Descoberta: Dmitri Ivanowsky (1892)MOSAICO DO TABACO
1935: Isolamento do vírus
material
genético
capsídeo
glicoproteína
envoltório
ÁCIDOS NUCLEICOS
DNA RNAMensageiroRibossômico
Transportador
Molde na síntese de DNA e RNA
Dupla héliceÚnica héliceDupla hélice
Vírus de DNA Doença
Poxvírus varíola
Herpes vírus Herpes simples,
Herpes zoster
Adenovírus Faringite, conjuntivite
Papilomasvírus conjuntivite
Vírus de RNA Doença
Ortomixovírus Influenza
Paramixovírus Sarampo, caxumba
Rabdovírus Raiva
Picornavírus Resfriados, meningite,
poliomelite
HIV
(retrovírus) AIDS
O
OH OH
OH
O
OH
OH1´
2´3´
4´5´
1´
2´3´
4´5´
PENTOSE (RIBOSE)
PENTOSE(DESOXIRIBOSE)
PIRIMIDINAS PURINAS PIRIMIDINAS PURINAS
OH P
OH
O
FOSFATO
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
DNA RNA
ADENINA (A)
GUANINA (G)
CITOSINA (C)
TIMINA (T)
URACIL (U)
BASE NUCLEOSÍDEO NUCLEOTÍDEO
ADENOSINA
GUANOSINA
CITIDINA
TIMIDINA (DNA)
URIDINA (RNA)
ADENILATO (AMP)
GUANILATO (GMP)
CITIDILATO (CMP)
TIMIDILATO (TMP)
URIDILATO (UMP)
N
NH N
N
O
NH2
O
OH
OH1´
2´3´
4´5´
GUANOSINA
N
NH N
NH
O
NH2
GUANINA (G)
OH P
OH
O
O
N
NH N
N
O
NH2
O
OH
1´
2´3´
4´5´
GUANILATO
FOSFATO
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS
Alvos bioquímicos para a pesquisa de
agentes antivirais
1. Adsorção
2. Penetração (cloroquina)
3. Desencapsulamento (amantadina,
rimantadina)
4. Síntese de ácidos nucleicos e
proteínas (análogos de nucleosídeos,
inibidores da transcriptase reversa,
inibidores de protease, inibidores de
integrase)
5. Montagem do vírus
6. Liberação do vírus
ANÁLOGOS DA GUANOSINA
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PURINAS
O
NH
N
O
O
OH
OH
O
NH
N
O
O
OH
OH
I
O
NH
N
O
O
OH
OH
F
F
F
TIMIDINAIDOXURIDINA TRIFLUORURIDINA
BIOISÓSTEROS
Primeiro anti-herpético
Tratamento de herpes oftálmico
Alta toxicidade
Menor toxicidade em relação à idoxuridina
Tratamento de herpes zoster e vaginal
ANÁLOGOS DA TIMIDINA
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PIRIMIDINAS
MECANISMO DE AÇÃO DO ACICLOVIR
O
NN
NH
O
NH2
N
HOCH2
ACICLOVIR
O
R
HOCH2
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
=
O
R
OCH2
TIMIDINA QUINASE
VIRAL
P
O
R
OCH2
GMP QUINASE
CELULAR
O
R
OCH2
PP
PPP
FOSFATASES
CELULAR
ACICLOVIR
MONOFOSFATO
ACICLOVIR
DIFOSFATO
ACICLOVIR
TRIFOSFATO
DNA polimerase viral
O
OH
NN
NH
O
NH2
N
OCH2
3´
5´PPP
DESOXIGUANOSINA TRIFOSFATO
O
O
O
O
P
P
P
P
G
O
O
P
P
CG
T A
CG
O
P
P
5´
3´ 5´
Inibiçãocompetitiva
“template” “primer”
Término da cadeia de DNA
COMPLEXO SEM FUNÇÃO
INCORPORAÇÃO NA FITA DO “PRIMER”
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
(SIDA/AIDS)
AGENTE ETIOLÓGICO:VÍRUS HIV
ESQUEMA DO CICLO DE REPLICAÇÃO VIRAL
VÍDEO
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRETROVIRAIS
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE PROTEASE
INIBIDORES DE INTEGRASE
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
Compostos não-Nucleosídeos
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
Antagonistas de receptores CCR5
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAISINIBIDORES DE FUSÃO
Processo de Fusão
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-
Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
ENFUVIRTIDA
(Fuzeon®)
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
APLAVIROC
GlaxoSmithKline
VICRIVIROC
Schering-Plough
MARAVIROC
Pfizer
INIBIDORES DE FUSÃO
Antagonistas de receptores CCR5
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
N
BrN
N
CH3
O
N+
CH3
CH3
O
CH3
O
N
OCH
3
CF3
N
N
CH3
O
N
NCH3
CH3
CH3
NH
O
F
F
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
TRANSCRIPTASE REVERSA
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
O
NH
N
O
O
OH
OH
CH3
O
NH
N
O
O
OH
CH3
N3
O
NH
N
O
O
OH
CH3
TIMIDINAZIDOVUDINA
ESTAVUDINA
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de pirimidinas - TIMIDINA)
Biodisponibilidade: 63% Biodisponibilidade: 80%
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
O
NH
O
O
CH3
OH
N3
TIMIDINAQUINASECELULAR O
NH
O
O
CH3
O
N3
P
O
NH
O
O
CH3
O
N3
PP
O
NH
O
O
CH3
O
N3
PPP
ALONGAMENTO DA CADEIA DE DNA
O
NH
O
O
CH3
OH
OH
O
NH
O
O
CH3
O
OH
PPP
TIMIDINAZIDOVUDINA
TIMIDINAQUINASECELULAR
O
NH
O
O
CH3
O
OH
P
O
NH
O
O
CH3
O
OH
PP
TRANSCRIPTASEREVERSA
X
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
ABACAVIR
NH
N
N
NH2
NH
OH
Alta estabilidade
Metabólito ativo: carbovir trifosfato
Potente (ciclopropil) inibidor da transcriptase reversa
Biodisponibilidade oral: > 70%
Boa penetração no SNC
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de purinas - GUANOSINA)
O
OH
OH
N
N N
N
NH2
O
OH
N
N N
N
NH2
ADENOSINA DIDANOSINA
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de purinas – ADENOSINA)
Ativo da na forma trifosforilada
Meia vida > 12 horas
Comercializados em associação com
antiácidos (sensibilidade em meio ácido)
O
N
N
NH2
O
OH OH
OHO
N
N
NH2
O
OHS
O
N
N
NH2
O
OH
S
O
N
N
NH2
O
OH
F
CITIDINALAMIVUDINA ZALCITIBINA
EMTRICITABINA
O
S
N
N
NH2
O
OH
F
RACIVIR
ENSAIO CLÍNICO
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de pirimidinas – CITIDINA)
Fármaco potenteAtivo na forma trifosforilada
Biodisponibilidade: 80%Dificuldade em atravessar a BHE
Associação com zidovudina
APROVADO PELO
FDA PARA O
TRATAMENTO DE
INFECÇÃO PELO
HIV EM OUTUBRO
DE 2001
N
N N
N
NH2
O
CH3
P
O
OH
OH
N
N N
N
NH2
O
CH3
P
O
O
O
O
O
O
O
O
OTENOFOVIR
VIREAD ®DIISOPROXIL DE TENOFOVIR
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de NUCLEOTÍDEOS
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
• INTERAÇÃO ESPECÍFICA E DE ALTA AFINIDADE COM A TRANSCRIPTASE
REVERSA DO HIV;
• A PRINCIPAL VANTAGEM DOS NNRTIs SOBRE OS INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS
É QUE NÃO NECESSITAM DE UMA ETAPA DE ATIVAÇÃO INTRACELULAR
(FOSFORILAÇÃO);
• NÃO INTERAGEM COM O SÍTIO ATIVO NA ENZIMA TRANSCRIPTASE REVERSA,
MAS SIM COM O SÍTIO ALOSTÉRICO FIXANDO A ENZIMA EM UMA
CONFORMAÇÃO INATIVA;
• EMBORA OS NNRTIs SEJAM QUIMICAMENTE DIVERSIFICADOS, ESTES
COMPOSTOS APRESENTAM O MESMO MODO DE AÇÃO À TRANSCRIPTASE
REVERSA (APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA CRUZADA A ESTA CLASSE DE
FÁRMACOS).
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Compostos não-Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
N
NH
NN
O
NN
NH
N
NH
O
NH
S
O
O
CH3SO
2OH
NH
O
F3C
Cl
O
NEVIRAPINA
(Viramune®)
EFAVIRENZ
(Sustiva®)
DELAVIRDINA
(Rescriptor®)
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Compostos não-Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE INTEGRASE
RALTEGRAVIR
Drugs Fut 2007, 32(2): 118
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
Ser Gln Asn Tyr Pro Val ValRCONH CONHR
N
O
NH
Asn
OH
CO-Val
N
OH
NH
R
CO-R
Sítio de clivagem
heterolítica
SUBSTRATO
(ligação peptídica)
INIBIDOR
(peptidomimético)N
OH
NH
R
CO-R
Hidroxietilamina
(bioisóstero)
Hidrólisável
Ñ-Hidrólisável
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
OH
N
N N
O
NH
NH
OOH
INDINAVIRIC50 = 0,56 nM
N
O
NH
NH
O
CONH2
OH
N
NH
O
SAQUINAVIRIC50 < 0,4 nM
OH
N
NH
O
NH
SOCH
3
OH
NELFINAVIRKi 2,0 nM EC50 0,008-0,02uM
OH
N
S
NH2
O
O
NH
O
OO
AMPRENAVIRIC50 12-80 nM
O
N
S
NH2
O
O
NH
O
OO
P
O
O
OCa
2+
FOSAMPRENAVIR
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
OH
NN
NH
N
O
NH
O
OO
NH
O
O
ATAZANAVIR
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
ESQUEMA DE TRATAMENTO
Inibidores da
transcriptase reversa
análogos de
nucleosídeos
Inibidores de
protease
Inibidores da transcriptase
reversa não análogos de
nucleosídeos
NRTIsZIDOVIDINADIDANOSINAZALCITABINAESTAVUDINALAMIVUDINA
ABACAVIR
PIsSAQUINAVIRRITONAVIRINDINAVIRNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR
NNRTIsNEVIRAPINA
DELAVIRDINAEFAVIRENZ
IFENFUVIRTIDEMARAVIROC
Inibidor de fusão
IIRALTEGRAVIR
Inibidor de Integrase
Saquinavir: Invirase®
IndinavirR: Crixivan®
Ritonavir: Norvir®
Nelfinavir: Viracept®
Amprenavir: Agenerase®;
Lopinavir: Aluviran®;
Kaletra®: Lopinavir + Ritonavir
Atazanavir:Reyataz®
Enfuvirtide, Fuzeon Zidovudina:AZT, azidotimidina;
Retrovir®
Didanosina: dideoxinosina;
Videx®
Zalcitibina: dideoxicitidina, ddC,
Hivid®
Lamivudina: 3TC; Epivir®
Estavudina: Zerit®
Succinato de Abacavir: Ziagen®
Combivir®: Lamivudina +
Zidovudina
Trizivir®:
Abacavir+Lamivudina+Zidovudina
Viread ®: Tenofovir disoproxil
Nevirapina:
Viramune®
Delavirdina:
Rescriptor®
Efavinrez: Sustiva ®