APROBACION F.D.A.APROBACION F.D.A.

NUEVAS APLICACIONES NUEVAS APLICACIONES DE YASMIN:DE YASMIN:

STPM - SDPMSTPM - SDPMACNE E HIRSUTISMOACNE E HIRSUTISMODESEMPEÑO SEXUALDESEMPEÑO SEXUAL

RICARDO MARTIN O. MD MSc

Qué esperan las mujeres de un Qué esperan las mujeres de un Anticonceptivo?Anticonceptivo?

Efectivo Seguro Mínimos efectos secundarios

– Peso– Piel – Presión arterial– PMS – Calidad de Vida

Reversible Buen control de ciclo

STPM / SDPM PerspectivaSTPM / SDPM Perspectiva

– 45 % nunca han hablado con su médico

– 84% nunca oyeron del STPM/SDPM

– 24% con síntomas severos no consultó

– 24 % con síntomas severos • MD NO PRESTÓ ATENCION

Why do so few women seek help? 2000 J Wom Repr Gender Based-Medicine

STPM / SDPM DefiniciónSTPM / SDPM Definición

– Desorden psicoendocrino– Crónico– Leve - Severo– Pobremente entendido– Aparición Sistemática– Caracterizado síntomas

• físicos y psicológicos

Interfiere actividades diarias y relaciones

interpersonales

Cronje et al. Hum Rep 2004, Sep 19 (9)

S P MS P MSDPMSDPM

Trastorno Disfórico PremenstrualTrastorno Disfórico Premenstrual

Los síntomas afectivos son Los síntomas afectivos son predominantes y severospredominantes y severos

- Irritabilidad, ánimo bajo, ansiedad,- Irritabilidad, ánimo bajo, ansiedad, depresión, desconcentracióndepresión, desconcentración

Alteraciones funcionalesAlteraciones funcionales

Síntomas físicosSíntomas físicos - sensibilidad mamaria, embotamiento- sensibilidad mamaria, embotamientoPrevalencia: Prevalencia: 3-5%3-5%

Síndrome premenstrualSíndrome premenstrualLos síntomas físicos son Los síntomas físicos son predominantespredominantes - sensibilidad mamaria, - sensibilidad mamaria, embotamiento,embotamiento,Los síntomas afectivos son menos Los síntomas afectivos son menos severosseverosPocá o ninguna alteración funcionalPocá o ninguna alteración funcionalPrevalencia: Prevalencia: 70-80%70-80%

Los síntomas aparecen regularmente durante la semana anterior al inicio de la menstruación (fase luteal del ciclo menstrual) y desaparecen con la llegada

de la menstruación

Sintomatología PremenstrualSintomatología PremenstrualUn espectro de síntomas físicos y afectivosUn espectro de síntomas físicos y afectivos

IMPACTOIMPACTO

La mayoría de mujeres en edad reproductiva los ha sentido

Los síntomas pueden ser los suficientemente severos para causar un efecto negativo que se extiende a familiares y colegas

1Sveinsdóttir H & Bäckström T. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 405–13 2Wittchen HU, et al. Psychol Med 2002; 32: 119–323Hylan TR, et al. J Womens Health Gend Based Med 1999; 8: 1043–52

ESTUDIO EN L.A.-EUROPAESTUDIO EN L.A.-EUROPA

Clasificación de SPM según ACOGClasificación de SDPM según DSM-IV

– PREGUNTAS:• Alguna vez ha sentido los síntomas• En caso +, si ellos interferían con su vida

diaria• Si usan AO

4085 pacientes1American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin 2000; 15: 1–92American Psychiatric Association 1994. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM). 4th Edition. Washington, DC

IMPACTOIMPACTO

SPM– L.A. : 46.9% EU: 33.1%

SDPM – L.A. : 6.0% EU: 2.5%

Backstroem T et al World Congress on Hum Repr. Italy Marzo 2005

IMPACTOIMPACTO

Signos Físicos

Signos Emocionales

EL SPM Y/O SDPM AFECTA LASEL SPM Y/O SDPM AFECTA LASACTIVIDADES DIARIASACTIVIDADES DIARIAS

0 20 40 60 80 100

Germany

UK

Italy

Spain

France

Hungary

Brazil

Mexico

Women (%)

75.3%

83.2%

78.4%

71.4%

75.3%

83.3%

82.9%

72.6%

ACTIVIDADES DIARIAS MASACTIVIDADES DIARIAS MAS COMUNMENTE AFECTADAS COMUNMENTE AFECTADAS

0 20 40 60 80 100

Desempeño Laboral

Colegio/Universidad

Labores domésticas

Familia

Contacto conamigo/colegas

Vida Sexual

Actividades en tpo libe

Mujeres (%)

PMDD

PMS

64.9%

76.2%

25.2%

32.2%

59.9%

76.6%

70.9%

89.2%

44.2%

64.3%

47.2%

63.6%

48.6%

62.0%

“ “Los síntomas afectan mi vida diaria”Los síntomas afectan mi vida diaria”

0 20 40 60 80 100

Mucho

Bastante

Un poco

Nada

Mujeres (%)

Non OC users

OC users20%

23%

45%

49%

23%

8%

10%

19%

ConclusionesConclusiones

El SPM y SDPM afectan la actividad diaria Impacto mucho mayor en mujeres con SDPM El impacto se ve especialmente alrededor de

los compañeros de trabajo y de la familia Los anticonceptivos orales mejora

diferencialmente este problema Las mujeres estudiadas en L.A. presentan

una incidencia mayor de esta patología que en Europa

Backstroem T et al World Congress on Hum Repr. Italy Marzo 2005

Síndrome Disfórico Síndrome Disfórico PremenstrualPremenstrual

SDPMSDPM

FACTORES DE RIESGO– EDAD

– ANT DE ENF PSIQUIATRICA (70%)

– GENETICOS

– BAJA PARIDAD

– FACTORES SICO-SOCIALES

Kaur G. et al. Clev Clin J Med 2004;71:303

SDPM FisiopatologíaSDPM Fisiopatología

Compleja Interacción– Producción esteroides ováricos– Péptidos opioides endógenos– Neurotransmisores centrales

• Serotonina• GABA

– Prostaglandinas– Sistema autónomo

• Disminución actividad NE en fase lútea

Brain Res 2004 sep 10,1020(1-2)lCrt Rev Neurobiol 2003;15(3-4)

Neuropsych 2004;501(1)

SDPMSDPM

RESPUESTA ANORMAL A NIVELES NORMALES DE ESTEROIDES

NIVELES BAJOS DE NEUROTRANSMISORES– SEROTONINA BAJA– MEJORIA CON INHIBIDORES DE LA

RECAPTACION– MENOS ENDORFINAS

STPM / SDPM - DxSTPM / SDPM - Dx

SPM SDPM

# síntomas 1 5 – 11

Dx ICD-10 DSM-IVCompromiso

social no requerido requeridoPuntuación sintomática no requerido requerido

ICD-10 Int Statist Classif of Disease 10th revisionDx&Stat Manual of Mental Disorders 4th

SINTOMASSINTOMAS5 o más síntomas:

Animo deprimidoTensión y/o ansiedad marcadasLabilidad afectiva marcadaIrritabilidad / mal genioMenos interés en actividades diariasFalta de energíaCambios en el apetitoCambios en patrón de sueñoSensación de pérdida de controlDificultad para concentraciónSíntomas somáticos

Los síntomas interfieren con la vida diariaSe deben confirmar con la puntuación en por lo

menos 2 ciclos DSM-IV

STPM / SDPM - Dx DiferencialSTPM / SDPM - Dx Diferencial

ENF TIROIDEAMIGRAÑA

SIND FATIGA CRONICACOLON IRRITABLE

ANEMIAENDOMETRIOSIS

DESORDENES PSIQUIATRICOSABUSO DE DROGAS - ALCOHOL

ICD-10 Int Statist Classif of Disease 10th revisionDx&Stat Manual of Mental Disorders 4th

SINDROME DISFORICO SINDROME DISFORICO PREMENSTRUALPREMENSTRUAL

– Impacto en calidad de vida

• Actividades diarias (incumplen 7.2 d/mes)

• Alteración vida social (>50% reducción)

• Afecta relaciones pareja, hijos, amigos

• Ausentismo laboral (2.5 d/mes)

Endicott et al, 2000 J Wom Health Med Gender Based-Med

Dean et al. 2004 Jul 46(7) J Occup Envir Med

STPM / SDPMSTPM / SDPMTerapéuticaTerapéutica

Cambios en estilo de vidaReducir ingesta de sal, azúcar, cafeína,

productos lácteos y alcoholDieta fraccionadaEjercicioYogaRelajación y manejo del stressDisminuir tareas en fase lútea

Kaur G. et al. Clev Clin J Med 2004;71:303

STPM / SDPMSTPM / SDPMTerapéuticaTerapéutica

Inhibidores de recaptación de SerotoninaFluoxetinaSertralina

Inhibidores de la OvulaciónAnálogos GnRHAnticonceptivos combinados DRSP+EE

Cambio de Estilo de vida Placebo

Saudi Med J 2004 Jun 25(6)

STPM/SDPM TerapéuticaSTPM/SDPM Terapéutica

Serotonina:– Regulación del apetito– Control del impulso

Debido a interacción entre Estrógeno y sistema serotoninérgico

Mejoría en grupo DRSP+EE– Acné– Apetito– Impulso por comer

Freeman EW. 2004, CNS Drugs 18(7)

Admon continua

Análogos GnRH + add back– Eficacia OR : 0.78 – Más eficaz para síntomas físicos que

comportamentales– Add-back

• no reduce la eficacia• Reduce efectos colaterales de GnRH-a

Inhibidores de OvulaciónInhibidores de OvulaciónGnRH-análogosGnRH-análogos

2004 Wyatt et al. BJOG jun 111(6)Metanalisis

Cambios Estilo de VidaCambios Estilo de Vida

Ejercicio Reducción de stress Evitar consumo de

– Grasas– Comida “paquete”– Comidas alta concentración de carbohidratos– Sal– Cafeína– Cigarrillo

BJOG 2004, jun 111(6) Nagata et al

Journal Of Women’s Health & Gender-based MedicineJournal Of Women’s Health & Gender-based MedicineVolume 10, Number 6, 2001, Mary Ann Liebert, IncVolume 10, Number 6, 2001, Mary Ann Liebert, Inc

Tratadas con DRSP/EE mostraron un significativo cambio respecto a la basal de los 22 items

Diferencia significativa en (p=0.027):– Apetito– Acne– Ansiedad de comer

Diferencias consistentes en:– Estado depresivo– Labilidad emocional

Inhibidores de OvulaciónInhibidores de OvulaciónACO: Drosperinona + Etinil EstradiolACO: Drosperinona + Etinil Estradiol

MEDICAMENTOS APROBADOS POR MEDICAMENTOS APROBADOS POR LA F.D.A.LA F.D.A.

Riñón Hígado

Suprarrenal

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina IIALDOSTERONA

(retiene sodio y agua)

(vasoconstricción)

(sed y sal)

RENINA

Estrógenos

Sistema Renina-Angiotensina-Sistema Renina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona

Sistema Renina-Angiotensina-Sistema Renina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona

DROSPIRENONA

EFECTOS CLINICOS DE LA ACTIVIDADEFECTOS CLINICOS DE LA ACTIVIDADANTIMINERALOCORTICOIDEANTIMINERALOCORTICOIDE

Hígado

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Glándula suprarrenal

Aldosterona

Riñón

Menor retención de sodio y agua

Volumen plasmático

Peso

Síntomas relacionados con la retención de agua

Sin modificación de la tensión arterial

Bloquea la Aldosterona a Nivel receptor

DRSP

The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2003;8:37–51The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2003;8:37–51

Inhibidores de OvulaciónInhibidores de OvulaciónDRSP+EEDRSP+EE

Boschitsch E et al. Eur Contracept Rep Health Care.5(Suppl 3) 2000:34-40

EE/DRSP disminuyó en el COPE EE/DRSP disminuyó en el COPE (calendar of premenstrual experiences)(calendar of premenstrual experiences)

CO

PE

sco

re

Línea de baseCiclo 3

20

15

10

5

0

Día después de comienzo del sangrado

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1

Día antes del sangrado

Comparación con PlaceboComparación con Placebo

Efficacy of a New Low-Dose Oral Contraceptive with Drospirenone in Premenstrual Dysphoric Disorder

Yonkers K et al

Obstet & Gynecol Sept 2005;106:492

Comparación con PlaceboComparación con Placebo

Estudio aleatorizado doble ciego multicéntrico– 450 pacientes con Yasmin o placebo– Daily Record of Severity of Problems

DRSP– 48% de pacientes mejoraron la

sintomatología por lo menos un 50%– RR para grupo placebo: 1.7

Obstet & Gynecol Sept 2005;106:492

Comparaciones- vs LNGComparaciones- vs LNG

Contraception 2005;71:1-7

AFECTO NEG RETENCION CONCENTRACION OTROS

Soledad Mastalgia Insomnio ApetitoAnsiedad Aumento peso Olvido BienestarAlt Animo Edema senos Confusión PeloLlanto Alt piel Pobre juicioIrritabilidad Alt ConcentraciónTensión DistraídaTristeza Poco coordinaciónDesasosiego Accidente menores

Comparaciones – Cambios TotalesComparaciones – Cambios Totales

Soledad-Ansiedad-Animo-Llanto-Irritabil -Tensión- Triste- Tranquil

Puntajes

Comparaciones-Retención HídricaComparaciones-Retención Hídrica

Insomn Olvido Confus Juicio Concentr Distraida Coordina

RETENCION HIDRICA

AFECTO NEGATIVO

Comparaciones- TotalesComparaciones- Totales

Sentirse bien Apetito Pelo

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

YASMIN® es mas eficiente en el manejo de la sintomatología premenstrual y de SDPM que el placebo y que otros combinados

Mejora la sintomatología física del SPM y afectiva del SDPM

Es el único ACO recomendado por la Cleveland Clinic Foundation para esta indicación.

– Es una condición determinada por el exceso de actividad androgénica en el organismo femenino que se manifiesta, entre otros sectores, a nivel de la unidad pilo-sabácea, determinando:• Acné

• Hirsutismo

• Seborrea

Hiperandrogenismo en la mujerHiperandrogenismo en la mujer

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

INSULINA

LH

TECA HIGADO

SHBGT total T libre

– El exceso de actividad androgénica puede estar determinando por un incremento en:

• Los niveles de andrógenos circulantes• La respuesta del organismo (con niveles

androgénicos normales)

Hiperandrogenismo en la mujerHiperandrogenismo en la mujer

– Por lo tanto, esta condición exige un tratamiento integral, que solucione, tanto un exceso de andrógenos circulantes, como un posible exceso en la forma en que el organismo de la mujer responde a las hormonas masculinas.

– Cualquier OC combinado puede determinar cierta mejoría en un cuadro de hiperandrogenismo, debido a que todos ellos reducen los niveles de andrógenos circulantes, por 2 mecanismos:

OC´s & Tratamiento del OC´s & Tratamiento del hiperandrogenismohiperandrogenismo

• Efecto antigonadotropo ( producción ovárica de andrógenos)

SHBG ( andrógenos libres en plasma)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

CPA

DRSP

CMA

Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: 99-110 Stölzer W. et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, estrogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985

Potencia antiandrogénica (Hershberger test)

Comparación de Potencia Antiandrogénica entre Progestinas

Comparación de Potencia Antiandrogénica entre Progestinas

SHBG media Study 90030PHASE III

0

50

100

150

200

250

300

pre 1 3 6 post

Treatment Cycle

SHBG (MMOL/L (n = 20)

LNG

DRSP

Efectos del Mecanismo Efectos del Mecanismo AntiandrogénicoAntiandrogénico

Efectos del Mecanismo Efectos del Mecanismo AntiandrogénicoAntiandrogénico

ANDROGENOS CIRCULANTES

ORGANOS

BLANCO

SEBO

INFLAMACION

COLONIZACION MICROBIANA

SEBO

INFLAMACION

COLONIZACION MICROBIANA

DROSPIRENONADROSPIRENONADROSPIRENONADROSPIRENONA

( SHBG )

Receptores androgénicos

El acné y su manejo con Yasmin®El acné y su manejo con Yasmin®

Efecto antiandrogénico de Yasmin sobre acné y producción de sebo

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Ciclos

% d

e c

am

bio

Producción de sebo

N° de lesiones de acné

*

*

(*) Comparado a la basal, p= 0.0001

Boschitsch E, et al, Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 (suppl 3): 34-40

Boschitsch E . Eur Contracept Rep Health Care.5(Suppl 3) 2000:34-40

EFECTO EN PRODUCCION DE SEBOEFECTO EN PRODUCCION DE SEBO0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

1 3 6 9

%

C

AM

BIO

P

RO

MED

IO

*

*

Comparado con la basal

* p < 0.0001

ciclos

Efecto en Acné y SeborreaEfecto en Acné y Seborrea

EFECTO SOBRE ACNE

Efecto de DRSP vs. CPA en Acné y Seborreavan Vloten, Haselen, Zuuren, Gerlinger, Heithecker

Oral Contraceptives for Acne and SeborrheaCutis, Vol. 69, April 2.002

Efecto de DRSP vs. CPA en Acné y Seborreavan Vloten, Haselen, Zuuren, Gerlinger, Heithecker

Oral Contraceptives for Acne and SeborrheaCutis, Vol. 69, April 2.002

Efecto de DRSP vs. CPA en Acné y Seborreavan Vloten, Haselen, Zuuren, Gerlinger, Heithecker

Oral Contraceptives for Acne and Seborrhea- Cutis, Vol. 69, April 2.002

Perfil HormonalPerfil Hormonal

CPA/EE

9 CICLOS

DRSP / EE

LH U/L

0.0065

6390

6.23

55.5

8.85

van Vloten W A, Cutis 69;2002:1-15

9 CICLOSBASAL BASAL

T total nmol/L

T libre nmol/L

DHEA-S nmol/L

Androstenediona nmol/L

SHBG nmol/L

1.31

1.38

0.94

0.0023

4320

6.68

184.2

4.99 1.09

1.24

0.0074

6943

8.88

58.9

1.05

0.0028

4166

6.59

190.3

Revisión Sistemática de la Literatura sobre ensayos clínicos

Aleatorizados en los cuales se compararan AO con placebo o con otro AO en el tratamiento de acné

vulgaris en mujeres en los últimos 10 años

Am J Clin Dermatol 2004 Dic;5:1

EE+DRSP = EE+Ciproterona

> EE+DSG>

EE+GSD

>EE + CMA

EE + LNG

> placebo

Am J Clin Dermatol 2004 Dic;5:1

CONCLUSIONLos AOC con Ciproterona o Drospirenona son

el tratamiento de elección en Acné e Hirsutismo, y su potencia clínica es similar como

Anti-androgénicos periféricos.

Insulina

Testosterona

HIGADO

SHBG

T LIBRE

Estradiol

Androstenediona

EstronaAromatasa

TECA

GRANULOSA

COLESTEROL

PREGNENOLONA PROGESTERONA

17-OH-PROGESTERONA

ANGIOTENSINOGENO

Síndrome de Ovario Poliquístico

AUMENTO MASA GRASAAUMENTO MASA GRASA

HIPERTROFIA e HIPERPLASIADEL ADIPOSITO

MOLECULAS PRO-INFLAMATORIAS

LEPTINA

ALDOSTERONA

Fact Necr Tumoral α

ANGIOTENSINA II

INTERLEUKINA-6

DAÑO

VASCULAREstimulación

Simpática HTA

Sharma AM. Acta Diabetol. 2005 Apr;42 Suppl 1:S3-8

MANEJOMANEJO

1. MANIFESTACIONES CUTANEAS: ACNÉ-HIRSUTISMO

a. Anticonceptivos Las combinaciones de E+P siguen siendo eltratamiento predominante en acné en SOP

b. Los estrógenos inhiben secreción de LHc. Inducen producción de SHBG hepáticad. Disminuyen la cantidad de T libree. La Drospirenona +EE “es ideal para el tratamiento

del acné e hirsutismo del SOP”

Guido M et al J Endocrinol Clin Metab 2004;89:2817-23

MANEJOMANEJO

CONTROVERSIAS:

1. Los ACO mejoran el acné e hirsutismo, pero aalgunos de ellos tienen efectos sobre la

tolerancia a la glucosa.La Drospirenona no altera la CTG ni la resistencia

a la InsulinaLa Ciproterona es la progestina más potente

La Drospirenona tiene el segundo lugar, pero además aumenta la SHBG y tiene efecto

antimineralocorticoide

TRATAMIENTOS ACTUALES Ehrmann D.NEJM 2005;352:1223

PORCENTAJE CAMBIO PORCENTAJE CAMBIO RELATIVO DE PESORELATIVO DE PESO

Ibanez L, De Zegher F., Ibanez L, De Zegher F., Hum Reprod. 2004Hum Reprod. 2004

-1-0,8-0,6-0,4-0,2

00,20,40,60,8

total fat abdominal fat lean body mass

abso

lute

chabge

(Kg)

REDISTRIBUCION GRASA

SEXUALIDAD Y YASMINSEXUALIDAD Y YASMIN

SEXUALIDADSEXUALIDAD

Base Planificación

n=80 3m 6m 9m Placer 3.6 3.8 3.7 3.8Frec 2.8 3.2 3.1 3.3Deseo 3.5 3.6 3.5 3.4Orgasmo 2.9 3.4 3.5 3.4Dispareunia 1.7 1.3 1.4 1.3

Carusso S. et al Contraception 2005;72:19

SEXUALIDADSEXUALIDAD

Carusso S. et al Contraception 2005;72:19

Conclusiones Conclusiones

Yasmin ® probó ser efectivo en mejoría de diferentes marcadores de desempeño

sexual Yasmin ® aumentó la libido, frecuencia de

coito y satisfacción Yasmin ® mejora la lubricación, deseo y

dispareunia, pero el efecto de DRSP es la responsable del resto de marcadores

Yasmin ® por consiguiente asegura mejor adherencia

Carusso S. et al Contraception 2005;72:19