art. frênica art. aorta art. renal v. suprarrenais
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CÓRTEX ADRENALGLICOCORTICÓIDESMEDULA ADRENAL
Objetivos da aula:1. Aspectos anatomofuncionais2. Biossíntese dos glicocorticóides e sua importância clínica3. Metabolização dos glicocorticóides4. Eixo hipotálamo-adrenal5. Mecanismos de ação dos glicocorticóides6. Efeitos fisiológicos7. Medula adrenal8. Biossíntese, ação e efeitos das catecolaminas
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CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS
O CÓRTEX ADRENAL
art. frênicaart. aorta
art. renalv. suprarrenais
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O CÓRTEX ADRENAL
Aldosterona
Cortisol/Corticosterona
DHEA/Androstenodiona Adr/NAdr
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Córtex AdrenalGlomerulosa Fasciculata Reticularis
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BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS
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HO
O
ColesterolPregnenolonaProgesterona
Etapas iniciais da biossíntese da CORTISOL
Mitocôndria: CYP450scc (desmolase)
Citosol: 3b-ol D4-desidrogenaseO
21-Hidroxilase (CYP21) OH11-Hidroxilase (CYP11)
HO
17-Hidroxilase
OH
11-Desoxicortisol (E)Cortisol (F)
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HOCOLESTEROL
17-OH PREGNENOLONA DEHIDROEPIANDROSTERONA
HO
O
ANDROSTENODIONA
DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL
CORTICOSTERONA
P-450SCC
PREGNENOLONA
P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20);
CORTISOL P-450C11 = 11 -Hidroxilase
17-OH PROGESTERONA
P-450C17
P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20);
P-450C18
ALDOSTERONA
P-450C18 = 18 Hidroxilase
3--HSD
PROGESTERONA
C
CH3
O=
O
3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase
P-450C21
P-450C21 = 21 Hidroxilase
---OHC
CH3
O=
O
O
O
P-450C17,20P-450C17
P-450C11 P-450C11
---OH
O
C =O
CH2OH
O
C =O
CH2OH
CHO ---OH
O
=O
CH2OHC =HO
O
O
CH2OH
CH
=O
C =HO
O
O
CH2OH
P-450C17,20
C
HO
CH3
O= C
HO
CH3
O=---OH
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LDL
CE
P450scc
Pregn
17OHPregn
17OHProg
11DesoxiCort
Cort17OHase
3olDH/5isom
21OHase
AcetilCoA
MITOCÔNDRIA
Gotícula Lipídica
Retículo Endopl
SAPSTP
StAR
LDL-R
BIOSSÍNTESE DO CORTISOL
Membrana Plasmática
Col
Éster
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Ações do ACTH no Córtex da AdrenalAC
TH
Pregn
Fatores Nucl
LDL-REnzimas EsteroidogênicasAdrenodoxina (AdrX/AdrX red)STP – SAP – StARCiclo das Pentoses (NADPH)
Col-EsterCol
CE
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Metabolização do Cortisol
CortisolCortisona11-Hidroxi-
esteróide desidrogenase
(11HSD)
11HSD1
11HSD2
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REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS
GLICOCORTICÓIDES
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O Eixo Hipotálamo-
Hipófise-Adrenal
AH
PV
CRH
ACTH
FF
III V
NH
NSQ
Sistema Límbico
Outras Áreas
ACTH
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Efeitos do Stress
Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios,
exposição ao frio... Stress mental: ansiedade
Hipotálamo
Intensifica o Eixo HHA
ACTH
CORTISOL
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Pró-Ópio-Melanocortina (POMC)
GENE
RNAm
PRECURSORPOMC
PROCESSAMENTO
ESTÍMULOS NÍVEIS DE CORTISOL HIPOGLICEMIA CRH ADH
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H. Liberador de Corticotropina (CRH)
Maior secretagogo fisiológico de ACTH; Região amino-terminal requerida para atividade biológica; Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo
paraventricular hipotalâmico; Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o
sangue portal-hipofisário; Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e
glicocorticóides.
CRH
AMPcAdeno-Hipófise POMC
ACTH
ACTH
AC
PKA a
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Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol
Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH
Interações com o Sistema Imune
Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de
CRH e ACTH
ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT Secreção em pulsos: 6-9/d Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnosRitmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental.
Corti
sol (
ng/m
L)
8 11 14 17 20 23 2 5
15
12
9
6
3
Horário do dia
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MECANISMO CELULAR E
MOLECULAR DE AÇÃO DOS
GLICOCORTICÓIDES
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O Receptor de Glicocorticóides
Membro da família de receptores nucleares e atua
diretamente como fator de transcrição por ligação ao DNA
ou indiretamente por modular a atividade de outros fatores
de transcrição.
Constitui uma cadeia polipeptídica única, bastante estável,
de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.
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Regulação da Expressão do gene do Receptor de Glicocorticóides
Supra-regulado = AMPc
Infra-regulado = glicocorticóides
Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gene GR, e a transcrição do gene que codifica GRF-1 parece ser supra-regulada por glicocorticóides
Glicocort. = repressor na expressão do gene GR
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aaa
MembrPlasm Membr.
Nuclear
DNAHRE TATA
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Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides
Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II
Mecanismos propostos:
- Interferência com outros fatores de transcrição
- Ação direta por se ligar a elementos responsivos
negativos
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AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS
GLICOCORTICÓIDES
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Sua AÇÃO é necessária E
FUNDAMENTAL para que ações de outros
hormônios ocorram normalmente.
Ação Permissiva
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Os GC [G]pl e regulam a ação da
insulina por:
mobilização de substratos p/
gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)
gliconeogênese
ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-
Pase (enz chave da gliconeog)
transcrição da PEPCK
Metabolismo de Carboidratos
glicose
GC
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efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)
síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina.
inibe utilização periférica da glicose
Metabolismo de Carboidratos
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PROTEÓLISE
Metabolismo de Proteínas
FÍGADO
CORTISOL
aminoácidos
CAPTAÇÃOGlicose e AA
SÍNTESE PROTÉICA
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Adipócito
TAGGLY
FÍGADO
Expr gên LHS
Expr gên βadrR.
FFA
GC
diversos tecidos exceto SNC
Sensibilidade INS Musc. Esq
Tec. AdipFígado
transporte glicoseMusc. EsqTec. Adip.
Metabolismo Lipídico
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Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica
situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas...
HHA CRH ACTH glicocorticóides
aumentam a resistência do organismo
inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória
inibe a liberação de enzimas lisossômicas inibe a liberação de histamina
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reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos:- vasodilatação
- da permeabilidade capilar = edema- migração de leucócitos
inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno inibem a resposta imune mediada por células
suprime a produção de linfócitos produção de Interleucinas = febre
aumentam a resistência do organismo ao stress
ações metabólicas
ações antiinflamatórias esupressoras da imunidade
inibe respostas necessáriaspara o combate à lesões celulares
e infecções
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Outros efeitos
n° receptores -adrenérgicos no coração n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular
efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo
função osteoclástica maturação e síntese de surfactante no feto
síntese de colágeno nos fibroblastos taxa de filtração glomerular Clearance de H2O livre
ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e
mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro
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MEDULA ADRENAL
células originárias do tecido neuroectodérmico
Células cromafins
Catecolaminas:adrenalinanoradrenalina
tirosina
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Células da medula adrenal
NA 10%(grânulos densos)
Adr 90%
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AÇÕES BIOLÓGICAS
• FC, força de contração e vasodilatação coronariana;
• vasodilatação periférica em músculos ativos;
• vasoconstrição periférica em músculos pouco ativos;
• lipólise, gliconeogênese e glicogenólise muscular e hepática;
• sudorese;
• inibe secreção de insulina;
• estimula secreção de glucagon.
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4 MG/DIA
60-100 MICROG/DIA
30 MICROG/DIA
5 MICROG/DIA
Normetanefrina
METABOLIZAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
Ácido Vanil-Mandélico
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DISTRIBUIÇÃO E EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
FÍGADO 2 1 Glicogenólise Gliconeogênese
PÂNCREAS 2 Secreção INS Secreção INS
TRATO GI 2 Motilidade Contr. Esfíncteres
PUPILA 1 Contr. M. Dilatador
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