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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO
GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA
ANA JÚLIA ALMEIDA AREDE
FATORES DE PROGNÓSTICO DO CARCINOMA
DAS CÉLULAS RENAIS
ARTIGO DE REVISÃO
ÁREA CIENTÍFICA DE UROLOGIA
TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:
DR. PEDRO NUNES
DR. PAULO AZINHAIS
MARÇO/2014
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células
Renais Artigo de Revisão
Autor: Ana Júlia Aredea Co-orientador: Dr. Paulo Azinhaisb
Orientador: Dr. Pedro Nunesc
Março de 2014
a Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal, Aluna
b Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra – Assistente Hospitalar de Urologia do Serviço de Urologia e de
Transplantação Renal c Serviço de Urologia do Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra – Assistente Hospitalar de Urologia e de
Transplantação Renal
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 2
RESUMO
Contexto e objetivos: O carcinoma de células renais (CCR) é a lesão sólida mais
frequente do rim, representando 2-3% de todos os carcinoma no mundo e é o tumor do foro
urológico com maior mortalidade.
O estadio tumoral, grau histológico de Fuhrman e a Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performance status (PS) são os três fatores de prognóstico mais reconhecidos
para o CCR. Nos últimos anos vários outros fatores anatómicos, histológicos, clínicos e
moleculares, capazes de prever de forma independente a sobrevida, foram propostos e
discutidos arduamente.
Contudo, a maior acuidade na previsão dos índices de sobrevida destes pacientes é
obtida recorrendo a modelos de prognóstico, algoritmos ou nomogramas, que conjugam
várias variáveis, antes ou após o tratamento, para doentes com CCR localizado ou
metastizado. Estes permitem a obtenção de informação mais detalhada do paciente, ajudando
no planeamento das melhores estratégias de tratamento e follow-up, adequar a seleção de
pacientes para ensaios clínicos e auxiliar na interpretação dos seus resultados. A finalidade
desta revisão da literatura foi efetuar uma análise sistemática dos principais avanços no
prognóstico do CCR nas últimas décadas.
Aquisição de evidência: O presente artigo de revisão foi feito com base numa
pesquisa bibliográfica de vários aspetos relacionados com o prognóstico do CCR, de modo a
obter uma visão ampla dos fatores e modelos de prognóstico a que os urologistas e
oncologistas mais frequentemente recorrem, descrevendo os mais importantes avanços
relacionados com esta temática nos últimos anos.
Síntese de evidência: Quatro modelos foram destacados nesta revisão da literatura. O
UCLA-Integrated Staging System (UISS) é talvez o modelo mais usado na prática clínica,
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enquanto o sistema Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN), com maior acuidade preditiva e
mais recente é apenas válido para o CCR convencional, sendo que ambos são direcionados
sobretudo para o CCR localizado. O modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) é o modelo mais utilizado para o CCR metastizado, mas dirigido aos doentes
submetidos a imunoterapia e por isso pouco adequado numa altura em que vigoram as
terapêuticas-alvo. Por isso, desenvolveu-se recentemente um modelo semelhante ao MSKCC,
mas adequado às novas terapêuticas sistémicas, o Database Consortium Model (DCM).
Conclusão: A história natural imprevisível do CCR reforça a necessidade de fatores
de prognóstico mais específicos na previsão individualizada do risco. Com a incorporação de
marcadores moleculares em modelos de prognóstico espera-se uma melhoria significativa na
previsão do comportamento tumoral a nível individual, ajudar na estratificação de pacientes
em categorias de risco mais sofisticadas, e ainda prever de forma individualizada a resposta às
novas terapêuticas-alvo.
Palavras-chave
Carcinoma de células renais, fatores de prognóstico, sistemas de estadiamento, modelos de
prognóstico, algoritmos, nomogramas, marcadores moleculares.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 4
ABSTRACT
Context and objectives: Renal cell carcinoma (RCC) is the most common solid lesion
in the kidney, representing 2-3% of all cancer cases worldwide and is the most lethal of
urologic malignancies.
Tumor stage, nuclear Fuhrman grade, and Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) performance status (PS) are the three most recognized prognostic factors on RCC. In
the last years, many other anatomical, histological, clinical, and molecular factors, able to
independently predict survival in RCC, have been proposed and discussed.
However, greater predictive accuracy of survival rates is achieved recurring to
prognostic models, algorithms or nomograms, which combine different features, before or
after treatment, for patients with localized or metastatic RCC. These allow to obtain more
detailed information of the patients, assistance in the planning of the best strategies of
treatment and follow-up, and to adequate recruitment and interpretation of results of clinical
trials. The purpose of this literature review was to perform a systematic analysis of the major
advances in the prognosis of renal cell carcinoma over the last decades.
Evidence acquisition: This review is based on research of the current science
literature about several aspects of the RCC prognosis, in order to achieve wider information
about prognostic factors and models which urologists and oncologists most frequently use,
describing the most important advances about RCC prognostication in the last years.
Evidence synthesis: Four models were highlighted in this literature review. The
UCLA Integrated Staging System (UISS) is probably the most used model in clinical practice,
while the Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN) score is more recent and it is the most
accurate one, but only useful on clear cell RCC, and both are mainly directed to localized
RCC. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) is the most used model on
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
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metastatic RCC, but it’s only directed to patients undergoing immunotherapy. This model
becomes unsuitable in the new era of targeted treatment. Therefore, it was recently developed
a similar model, but adequate to the new targeted therapy, the Database Consortium Model
(DCM).
Conclusions: The unpredictable natural history of RCC highlights the need for more
specific prognostic factors used to predict individual risk. The incorporation of molecular
markers into staging systems is expected to enhance the prediction of individual tumor
behaviors and help to stratify patients into more sophisticated risk categories, and also to
provide individual response to new targeted therapy.
Keywords
Renal cell carcinoma, prognostic factors, staging systems, prognostic models, algorithms,
nomograms, molecular markers
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 6
LISTA DE ABREVIATURAS E ACRÓNIMOS
AJCC – American Joint Committe on Cancer
AP – Acuidade preditiva
C-index – Índice de Concordância
CA IX – Anidrase Carbónica IX
cCCR – Carcinoma de células renais de células claras
CCR – Carcinoma das células renais
chCCR – Carcinoma de células renais cromófobo
cm – centímetros
DCM – Database Consortium Model
ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group
HIF-ɑ - Fator indutor de hipóxia
HTA – Hipertensão arterial
IFN-ɑ - Interferão alfa
IL-2 – Interleucina 2
LDH – Lactato desidrogenase
mCCR – Carcinoma de células renais metastizado
MSKCC – Memorial Sloan Kettering Cancer Center
mTOR – Proteína alvo da rapamicina em mamíferos
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
OMS – Organização Mundial de Saúde
pCCR – Carcinoma de células renais papilar
PCR – Proteína C-reativa
PDGF – Fator de crescimento derivado das plaquetas
PS – Performance status
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RMN – Ressonância Magnética
SSIGN – Stage, Size, Grade and Necrosis
TC – Tomografia Computorizada
TNM – Tumor, node, metastasis
UCLA – University of California, Los Angeles
UISS – University of California Los Angeles Integrated Staging System
VCI – Veia cava inferior
VEGF – Fator de crescimento vascular endotelial
VHL – Von hippel lindau
VS – Velocidade de sedimentação
µm – micrómetro
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
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ÍNDICE
I. CONTEXTO ................................................................................................................... 9
II. OBJETIVOS .................................................................................................................. 12
III. AQUISIÇÃO DE EVIDÊNCIA .................................................................................... 13
IV. SÍNTESE DE EVIDÊNCIA .......................................................................................... 14
A. Fatores de Prognóstico do Carcinoma de Células Renais ............................................. 14
a. Fatores de Prognóstico Anatómicos .......................................................................... 15
b. Fatores de Prognóstico Histológicos ......................................................................... 21
c. Fatores de Prognóstico Clínicos ................................................................................ 29
d. Fatores de Prognóstico Moleculares .......................................................................... 35
B. Modelos de Prognóstico do CCR .................................................................................. 38
a. Sistema de Estadiamento TNM ................................................................................. 42
b. University of California Los Angeles Integrated Staging System (UISS) ................ 46
c. Modelo Mayo Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN) .............................. 51
d. Modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) .................................. 56
e. Database Consortium model (DCM) ou modelo de Heng ........................................ 60
f. Outros modelos .......................................................................................................... 64
V. DISCUSSÃO ................................................................................................................. 75
VI. CONCLUSÃO .............................................................................................................. 80
VII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 81
VIII. ANEXOS ....................................................................................................................... 90
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I. CONTEXTO
O Carcinoma de Células Renais (CCR) é um tumor relativamente raro representando
2-3% de todos os carcinomas. Ainda assim, é a lesão sólida mais frequente do rim e
representa o carcinoma do foro urológico com maior mortalidade. Tem um pico de incidência
entre os 60 e os 70 anos e é mais comum no sexo masculino (1,5:1).1–4
Os principais fatores de risco identificados até ao momento estão relacionados com o
estilo de vida, nomeadamente o tabagismo, HTA e obesidade, sendo que apenas o tabagismo
é um fator de risco definitivamente comprovado.1 Tumores hereditários podem também ser
encontrados como parte de algumas entidades, nomeadamente: síndrome de Von Hippel
Lindau, carcinoma de células renais papilar hereditário, síndrome de Birt-Hogg-Dube,
leiomiomatose hereditária, esclerose tuberosa e translocação constitucional do cromossoma
3.5 A profilaxia mais eficaz consiste na evicção do fumo do tabaco e da obesidade.
1
Atualmente, de acordo com a OMS, são reconhecidos três subtipos histológicos do
CCR: células claras ou convencional (cCCR – 80-90%); papilar (pCCR – 10-15%) e
cromófobo (chCCR – 4-5%).1 Na prática clínica utiliza-se frequentemente a classificação de
Heidelberg, que acrescenta outros dois subtipos, CCR dos ductos colectores e CCR não
classificado, ambos com pior prognóstico, embora mais raros.6 O sistema de graduação
histológica mais utilizado é o de Fuhrman, definido pelo padrão histológico mais agressivo
encontrado na anatomia patológica.
Clinicamente existe uma tríade clássica que atualmente se encontra em apenas 6-10%
dos casos, representada por dor no flanco, hematúria macroscópica e massa renal palpável.
Outros sintomas mais inespecíficos podem surgir, nomeadamente sintomas paraneoplásicos
(20-30%), como por exemplo, HTA, perda de peso ou febre. Ainda assim, uma grande parte
dos CCR são assintomáticos e hoje em dia mais de 50-60% dos CCR são diagnosticados de
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forma acidental por achados imagiológicos,1,7,8
sendo que a sintomatologia é muitas vezes
sugestiva de doença avançada.
Neste contexto, perante a suspeita de uma massa abdominal, a abordagem mais correta
será o recurso à imagiologia, e neste caso, a Ecografia renal e a TC assumem um papel
dominante. A biópsia percutânea permite o diagnóstico histológico, determinando a
malignidade, o subtipo histológico e o grau de Fuhrman. É no entanto, dispensada em grande
parte dos doentes.
O CCR é um tumor altamente agressivo, e é o mais letal dos carcinomas do foro
urológico. Aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam-se com metástases na altura do
diagnóstico e 30-40% dos doentes submetidos a nefrectomia para a doença localizada irão
desenvolver recorrência local ou metástases à distância.2,9
O sistema de estadiamento TNM é o mais usado, patenteando o tamanho, a extensão
anatómica, ganglionar e à distância, pelo que tem um importante valor enquanto fator de
prognóstico.
Ao longo das últimas décadas, e com um melhor conhecimento da biologia básica do
CCR, tem sido feito um esforço na tentativa de aperfeiçoar o prognóstico destes doentes com
a introdução de novos, mais eficazes e mais preditivos fatores de prognóstico. Daí que hoje
em dia, estes fatores podem sumarizar-se em: anatómicos, histológicos, clínicos e
moleculares.1
No entanto, quando agrupamos estas variáveis em algoritmos ou nomogramas a sua
relevância prognóstica sobe exponencialmente. E por isso, foram desenvolvidos vários
modelos que combinam diversas variáveis independentes de prognóstico, que permitem: a) a
obtenção de estimativas de sobrevida com maior valor preditivo, b) otimizar o
aconselhamento e tratamento dos pacientes, c) definir estratégias de follow-up, d) selecionar
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pacientes para integrar determinados protocolos internacionais, e) facilitar a interpretação
desses ensaios clínicos. Entretanto, com a recente descoberta de marcadores moleculares,
espera-se num futuro próximo revolucionar o estadiamento do CCR e conseguir o
desenvolvimento de novas terapias baseadas em alvos moleculares.
Dado o crescente desenvolvimento da abordagem prognóstica nos pacientes com
CCR, este artigo pretende fazer uma revisão dos principais fatores e modelos de prognóstico
do CCR, fazendo uma apreciação da sua validade e ainda identificar aqueles com maior
potencial e expectativa futuros.
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II. OBJETIVOS
Este artigo de revisão tem como finalidade a revisão e análise sistemática da
informação existente na literatura científica atualmente disponível acerca dos principais
avanços das últimas décadas no prognóstico do carcinoma das células renais, nomeadamente
no que diz respeito aos fatores de prognóstico isoladamente mas também aos modelos
matemáticos, que têm como objetivo obter uma maior acuidade na previsão do prognóstico.
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III. AQUISIÇÃO DE EVIDÊNCIA
O presente artigo de revisão foi baseado numa pesquisa bibliográfica utilizando a base
de dados informática PubMed.
A referida pesquisa bibliográfica foi realizada com base na pesquisa das seguintes
palavras e expressões, com diversas combinações diferentes: renal cell carcinoma; renal cell
carcinoma prognostic factors; renal cell carcinoma prognostic models; renal cell carcinoma
grading systems e os limites aplicados foram: Humanos, English, Portuguese, Spanish,
publicados entre 1997 e 2014. Ao analisar os artigos, foi tido também em linha de conta o
fator de impacto das respetivas revistas num intervalo de 10 anos, assim como o conteúdo do
título e dos respetivos resumos.
Para além da referida base de dados, foram ainda consultados livros relacionados com
a especialidade de urologia, nomeadamente o Campbell-Walsh Urology e revistas de renome
da especialidade de urologia, designadamente a Acta Urológica e a European Association of
Urology.
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IV. SÍNTESE DE EVIDÊNCIA
A. Fatores de Prognóstico do Carcinoma de Células Renais
O prognóstico consiste numa previsão média, baseada na experiência, de como
determinada patologia poderá evoluir, auxiliando a tomada de decisão relativa a cada
paciente.
O CCR sempre foi uma neoplasia desafiadora no que toca à sua história natural pouco
previsível. Além disso, com a maior facilidade de acesso a meios complementares de
diagnóstico e desenvolvimento de novas terapêuticas, aliados a uma melhor compreensão da
biologia e fisiopatologia deste tumor, torna-se necessário investigar quais as alterações que
são verdadeiramente relevantes e a forma como estas podem gerar impacto na sobrevida dos
pacientes com CCR. Daí que tem sido feito um esforço na tentativa de aperfeiçoar o
prognóstico destes doentes com a introdução de novos, mais eficazes e mais preditivos fatores
de prognóstico.
Muitas variáveis de prognóstico têm sido estudadas no CCR, mas tal como noutros
tipos de neoplasias, muitos desses estudos são inconclusivos seja porque a amostra de doentes
é pequena ou porque são mal estruturados. Como resultado, poucos marcadores foram
efetivamente validados para uso na prática clínica, podendo estes sumarizar-se em fatores:
A. Anatómicos;
B. Histológicos;
C. Clínicos;
D. Moleculares. 1
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Neste seguimento, os 3 fatores de prognóstico que são maioritariamente utilizados na
prática clínica atual são o estadio tumoral (segundo o sistema de estadiamento TNM), o grau
histológico de Fuhrman, e a ECOG performance status.10,11
a. Fatores de Prognóstico Anatómicos
Os fatores anatómicos (tabela 1) que são indubitavelmente agrupados no sistema TNM
(anexo 1) incluem: o tamanho tumoral, a extensão tumoral, invasão da glândula suprarrenal, a
invasão venosa, a invasão ganglionar, a presença ou ausência de metástases à distância, entre
outros. Seguidamente é feita uma revisão crítica dos principais fatores de prognóstico
anatómicos.
o Tamanho do tumor primário
O tamanho do tumor primário (T) é um componente chave do sistema TNM e é ainda
um dos fatores de prognóstico mais importantes. Diversos estudos têm demonstrado o
impacto que esta variável tem na sobrevida dos pacientes com CCR.
Ke-Hung Tsui é dos poucos autores que defende o contrário.12
Realizou um estudo em
2000 (utilizando o sistema TNM de 1997), com 643 pacientes e numa análise multivariada
concluiu que o estadio do tumor primário não tinha, de forma independente, impacto na
sobrevida dos doentes.
O sistema TNM tem sofrido mudanças ao longo do tempo, especialmente no que diz
respeito aos valores de cut-off que definem o estadio do tumor confinado ao rim (T1-T2). Em
1997 o valor de cut-off do estadio T1 foi amplificado de 2.5 para 7 centímetros (cm), que
originou alguma controvérsia. Mas ainda que outros estudos sugiram outros valores de cut-off,
praticamente todos defendem a importância do tamanho do tumor primário não só enquanto
fator de prognóstico, mas também enquanto fator de elegibilidade para a realização de
nefrectomia parcial. Vários ensaios clínicos demonstraram a segurança de uma nefrectomia
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Ana Júlia Arede 16
parcial em tumores com menos de 4 cm. Em consequência disso, foi também feita em 2002
uma subdivisão do estadio T1, em T1a e T1b com valores de ≤4cm e >4cm, respetivamente.2
Outros estudos sugeriram ainda uma subdivisão do estadio T2 em T2a (<7cm e ≤
10cm) e T2b (>10cm), por se verificar que quando o tumor primário excede os 10 cm tem um
comportamento bastante mais agressivo, com um aumento do risco de progressão da doença.2
A verdade é que uma atualização do sistema TNM em 2009 (anexo 1) já faz esta divisão,
presente ainda nas guidelines de 2013.1 Não obstante, foi demonstrado que a subdivisão do
estadio T2 não altera a acuidade prognóstica.13
Mesmo que um maior tamanho do tumor primário esteja associado a um pior
prognóstico, é preciso ter em mente que ao longo do tempo diferentes cut-offs de definição do
estadio T têm sido usados. Esta noção é particularmente importante quando se comparam
diferentes estudos e ainda quando se pretende analisar um estudo em que os pacientes foram
recrutados durante um grande período de tempo.
o Envolvimento da gordura perirenal/do seio renal
A sobrevida aos 5 anos para o estadio T3 da doença, varia desde os 37% aos 67%, o
que reflete a grande amplitude desta categoria, que inclui várias situações clínicas,
abrangendo a extensão do tumor além da cápsula renal.2 Diferentes localizações do tumor
primário na gordura pélvica, têm sido associadas a diferentes prognósticos. Precisamente, um
dos pontos fracos do sistema TNM14
é a não discriminação do envolvimento da gordura
perirenal e a gordura do seio renal, ambas abrangidas no estadio T3a.
A invasão da gordura do seio renal parece conferir um pior prognóstico relativamente
à invasão da gordura que envolve a superfície externa do rim.15
E por isso, estas
características devem ser avaliadas de forma individual durante os exames histológicos.
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o Invasão da glândula suprarrenal
O atual sistema TNM engloba o envolvimento da glândula suprarrenal no estadio T4.
A versão de 2002 do sistema TNM incluía esta variável no estadio T3a, juntamente com a
invasão da gordura renal. No entanto, a invasão direta da glândula suprarrenal demonstrou
estar associada a um pior prognóstico dentro deste grupo, com resultados equivalentes aos
verificados para o estadio T4,16,17
e por isso a nova versão de 2009 do sistema TNM já
contempla esta variável no respetivo estadio (anexo 1). No entanto, há que ter atenção na
interpretação de dados que não estão atualizados segundo esta nova subclassificação, podendo
prejudicar a eficácia de determinados estudos.
É importante ainda a distinção entre um tumor que invade diretamente a glândula
suprarrenal de um depósito metastático. Os casos que correspondem a metástases devem ser
classificados como M1 e à partida terão um pior prognóstico. Mas, até ao momento, ainda não
foram realizados estudos que avaliem diretamente o valor prognóstico da invasão suprarrenal
por extensão direta versus disseminação hematogénica.
o Envolvimento venoso
O CCR invade o sistema venoso em 4-9% de novos casos,2 sob a forma de trombo
tumoral, sendo o tumor maligno mais frequentemente associado a trombose da VCI. Em
vários estudos, tem-se verificado que a presença de um trombo tumoral tanto na veia renal,
como na VCI, pode ser um fator independente de prognóstico.14
Segundo o sistema TNM, a
invasão da VCI num nível superior ao diafragma tem um prognóstico pior relativamente ao
envolvimento da VCI num nível inferior ao diafragma ou ao envolvimento da veia renal, e por
isso estão classificadas em estadios diferentes no sistema TNM de 2009 (T3c, T3b e T3a,
respetivamente).
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
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No entanto, o envolvimento vascular é ainda uma temática bastante controversa, uma
vez que algumas das conclusões retiradas ainda merecem ser melhor exploradas,
designadamente: a invasão da veia renal apenas piora o prognóstico para aqueles com tumores
de alto grau, ou a invasão vascular tem maior significado naqueles com doença confinada ao
rim do que nos doentes com doença metastizada.18
Outras das controvérsias existentes no
estadio TNM de 2002 era a diferença no prognóstico entre a invasão da VCI abaixo do
diafragma e a invasão da veia renal, ambas inseridas no grupo T3b. Após se ter demonstrado
que a invasão da veia renal tem melhor prognóstico que a invasão da VCI abaixo do
diafragma,19
estes dois grupos foram separados na nova versão do TNM de 2009, como
referido anteriormente.
A excisão do trombo tumoral é possível através da através da incisão da veia cava e
trombectomia. Nos casos de invasão da veia, de forma crónica, com estabelecimento de
circulação colateral, é possível a ressecção da veia cava inferior. Mas, ainda que este seja um
procedimento relativamente exequível, estes doentes apresentam um alto risco de recorrência
e morte devido a doença metastizada.2
o Envolvimento ganglionar
O risco global de haver envolvimento ganglionar é de aproximadamente 20% e a
sobrevida aos 5 anos dos doentes com metástases ganglionares varia entre os 11 e os 35%.
Doentes com doença metastizada ou envolvimento venoso têm uma incidência mais elevada,
que ronda os 45%.2
Dos vários estudos efetuados, uns defendem que não existem grandes diferenças na
sobrevida em pacientes com N1 ou N2, outros demonstram o contrário, e portanto, a
subclassificação N1-N2 permanece controversa. Outros demonstraram ainda que os pacientes
com extensão extraganglionar têm maior probabilidade de morrer por CCR. Terrone et al.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
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realizaram um estudo que demonstrou que a densidade ganglionar, definida pela razão entre
gânglios positivos e gânglios totais examinados, correlaciona-se melhor com o prognóstico do
que a atual classificação do sistema TNM.20
Proceder a uma linfadenectomia num doente com metástases ganglionares (e M0)
poderia ser eventualmente curativa. No entanto, nem os exames de imagem atuais são
completamente eficazes (dos gânglios detetados na imagiologia, só aproximadamente 40%
correspondem de facto a metástases ganglionares), nem a linfadenectomia faz parte dos
componentes da nefrectomia radical (pela imprevisibilidade subjacente à invasão
ganglionar).2
Um estudo realizado por Pantuck et al.,21
avaliou o impacto da linfadenopatia na
sobrevida e a sua relação com a imunoterapia. Este estudo concluiu que pacientes com
gânglios positivos têm menor taxas de resposta à imunoterapia. Mas mais importante,
pacientes com gânglios positivos que foram submetidos a linfadenectomia tiveram melhores
taxas de resposta e maior sobrevida que aqueles que não foram submetidos a este
procedimento.
Ainda assim, tanto a prática como a extensão da linfadenectomia estão longe de ter um
padrão aceite, e portanto é em grande parte baseada na preferência do cirurgião.
o Presença de metástases à distância
Os doentes com metástases à distância enfrentam um pior prognóstico, com uma
sobrevida média de 6-10meses e com taxas de sobrevida aos 2 anos de apenas 10-20%.2
O CCR metastiza mais frequentemente para os pulmões e osso, sendo que metástases
ósseas estão associadas a um pior prognóstico. Mas os dados mais recentes demonstram que é
o número de locais para onde o tumor metastiza que melhor dita o prognóstico, e não
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propriamente a localização.22
Análises multivariadas confirmaram que a doença metastizada
em mais do que um local ou órgão está associada a um pior prognóstico.
Já a excisão cirúrgica de metástases solitárias e a presença de metástases metácronas
(quando comparada a presença de metástases síncronas) também contribuem favoravelmente
para o prognóstico.
Apesar de tudo, a sobrevida dos pacientes com doença avançada tem melhorado, e isto
deve-se sobretudo à introdução da imunoterapia e das novas terapêuticas-alvo. Mas são
esperados resultados ainda mais favoráveis com um melhor conhecimento do timing ideal
para a realização de nefrectomia citorredutora.
Tabela 1 _ Fatores de prognóstico anatómicos para CCR. Tabela adaptada de Lam et al.2
Fator de Prognóstico Valor prognóstico
Tamanho do tumor
Primário
Componente chave do sistema TNM e permanece um dos
mais importantes fatores de prognóstico do estadio T
Envolvimento da gordura
perirenal/seio renal
Ambas relacionadas com pior prognóstico, mas quando
comparadas, a invasão do gordura do seio renal parece
estar associada a menor sobrevida
Invasão da glândula
suprarrenal
Atualmente classificada no estadio T4
Deve-se diferenciar a invasão direta dos depósitos
metastáticos da suprarrenal
Envolvimento venoso Invasão da VCI acima do diafragma (T3c) apresenta um
pior prognóstico comparado com a invasão da VCI abaixo
do diafragma (T3b) ou a invasão da veia renal (T3a)
Mesmo quando ressecado, a presença de trombo tumoral
está associado a alto risco de recorrência
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 21
Envolvimento ganglionar Associado a pior prognóstico
Doença com gânglios positivos não ressecados responde
mal à imunoterapia
A subclassificação N1-N2 permanece controversa
Extensão extraganglionar com pior prognóstico
Prática e a extensão da linfadenectomia sem padrões
definidos.
Presença de metástases à
distância
Associada a pior prognóstico
Prognóstico global depende sobretudo do número de
locais para onde o CCR metastiza
Imunoterapia e terapêuticas-alvo melhoram sobrevida
global
Metástases solitárias com melhor prognóstico que
metástases múltiplas
Metástases metácronas com melhor prognóstico que
metástases síncronas
b. Fatores de Prognóstico Histológicos
A importância da histologia na previsão das características biológicas e do
comportamento clínico do CCR tem sido reconhecida nas últimas décadas. O CCR é uma
doença que historicamente se designou como uma entidade única, mas que é hoje reconhecida
como uma entidade heterogénea, representando um grupo de subtipos histológicos, cada um
com características genéticas e morfológicas únicas e com diferentes evoluções clínicas, mas
com uma origem comum, o epitélio dos túbulos renais.
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Além das conhecidas variáveis de prognóstico anatómicas, numerosos fatores
histológicos (tabela 5) têm demonstrado impacto no prognóstico dos doentes com CCR, e por
isso, seguidamente é elaborada uma revisão crítica dos principais fatores de prognóstico
histológicos reconhecidos: grau de Fuhrman, subtipo histológico, características
sarcomatóides, necrose tumoral, invasão do sistema coletor e invasão microvascular.
o Grau de Fuhrman
O grau de Fuhrman, também designado de grau histológico ou grau histológico de
Fuhrman, é atualmente um dos fatores de prognóstico mais utilizados na prática clínica, sendo
considerado um fator independente de prognóstico.1,12
Após várias propostas terem sido feitas para se formar um sistema de classificação
com base no grau histológico, Fuhrman et al. criaram em 1982 um novo sistema, que foi
usado de forma praticamente universal nos anos subsequentes. Este sistema de classificação
baseia-se nas características histopatológicas do núcleo, designadamente o tamanho, a
irregularidade e ainda a proeminência do nucléolo. São reconhecidas 4 categorias diferentes,
cujas características se podem visualizar na figura 1, estando descritas na tabela 2.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 23
Figura 1 _ Graus de Fuhrman I-IV à microscopia. Figura de Novara et al.23
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 24
Tabela 2 _ Graus de Fuhrman
Grau Histológico segundo Fuhrman et al.
Grau I Núcleo arredondado e uniforme, com cerca de 10µm de diâmetro e
nucléolo ausente/pequeno.
Grau II Núcleo levemente irregular, com diâmetro de 15µm e nucléolo visível,
mas pequeno.
Grau III Núcleo moderadamente irregular, com diâmetro de 20µm e nucléolo
grande.
Grau IV Núcleo acentuadamente irregular/pleomórfico e formas multilobulares,
com cromatina agrupada e diâmetro maior que 20µm.
Das 4 categorias, o tipo I é o melhor diferenciado e associado a uma maior sobrevida e
o tipo IV o mais anaplásico estando associado a um pior prognóstico.
Apesar do vasto uso do grau de Fuhrman, a sua reprodutibilidade e sua variabilidade
de interpretação têm sido questionadas, sobretudo pela heterogeneidade do CCR e pela
subjetividade inerente aos patologistas.
No ano de 2000, Tsui et al. foram o primeiro grupo a demonstrar que o grau
histológico é um indicador independente de prognóstico, mesmo em pacientes com o mesmo
estadio patológico.12
Foram também relevantes as posteriores análises multivariadas que
demonstraram o significante impacto que o grau histológico tem na sobrevida dos doentes. No
entanto, existem ainda algumas dúvidas acerca da importância na divisão em 4 graus,
havendo quem defenda que agrupá-los em apenas duas ou três categorias poderia melhorar a
reprodutibilidade e a eficácia da previsão da sobrevida.24,25
Além disso, e apesar do seu
impacto bem definido no prognóstico dos doentes com CCR de células claras, o mesmo não
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 25
ocorre para os outros subtipos histológicos, necessitando de mais estudos para definir a sua
importância nos subtipos papilar e cromófobo.
O grau de Fuhrman mantém-se um dos fatores de prognóstico mais poderosos nos
doentes com CCR. Contudo, é ainda necessário uma melhor padronização dos critérios
nucleares para melhorar a reprodutibilidade inter- e intra-observador de modo a que haja um
melhor consenso entre uropatologistas.
o Subtipo histológico
Extensos estudos genéticos e patológicos têm resultado no reconhecimento das
variantes histológicas do CCR, que são discriminadas com base nas suas anormalidades
genéticas, histológicas (origem e padrão de crescimento celular) e as suas histórias naturais.
De acordo com a OMS, existem 3 subtipos histológicos major:
1. O CCR de células claras ou convencional (cCCR) é o mais comum, contando com
80-90% dos casos. É também o que está associado a pior prognóstico. (Fig.2)
Figura 2_A, CCR de células claras à macroscopia, onde é visível uma coloração típica
amarelo-dourado. B, CCR de células claras à microscopia, demonstrando uma rede vascular
delicada em ninhos homogéneos de células com citoplasma claro. Figura retirada de
Campbell-Walsh Urology8
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 26
2. O CCR papilar (pCCR) conta com 10-15% dos casos, tem taxas de sobrevida
superiores ao cCCR e é subdividido em dois tipos com base na aparência
morfológica:
2.1. Tipo 1: são tumores de baixo grau, com citoplasma cromofílico, associados a
um prognóstico favorável; (Fig. 3A)
2.2. Tipo 2: são sobretudo tumores de alto grau, com citoplasma eosinofílico e
com maior probabilidade de desenvolver metástases que o tipo 1. (Fig. 3B)
Figura 3_ CCR papilar à microscopia. A, CCR papilar tipo 1 demonstrando células
basofílicas com citoplasma escasso. B, CCR papilar tipo 2 com células eosinofílicas e
citoplasma granular abundante. Figura retirada de Campbell-Walsh Urology8
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 27
3. O CCR cromófobo (chCCR) é responsável por 4-5% dos casos e é o subtipo com
melhor prognóstico, apresentando maiores taxas de sobrevida.
Figura 4_ A, CCR cromófobo à macroscopia, tipicamente um tumor bem delimitado e de
aspeto homogéneo. B, CCR cromófobo à microscopia com células da variante clássica (tipo
“vegetal”) e células eosinofílicas. Aspetos característicos incluem citoplasma com bordos
bem definidos, halos perinucleares e núcleos em “passas de uva”. Figura retirada de
Campbell-Walsh Urology8
Apesar de um melhor prognóstico, tanto o pCCR como o chCCR apresentam uma
fraca resposta à terapêutica sistêmica (IL-2), quando comparados com o cCCR.
Os subtipos histológicos podem ainda ser classificados de acordo com as
recomendações da International Union Against Cancer (UICC) e do American Join Comiitte
on Cancer (AJCC). No fundo essa classificação baseia-se na classificação de Heidelberg, que
categoriza o CCR em 5 tipos. Além dos referidos anteriormente, fazem parte ainda desta
classificação o CCR dos ductos coletores e o CCR não classificado, ambos com um
prognóstico pior face ao cCCR.6
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 28
Em análises univariadas, existe tendência para um melhor prognóstico nos chCCR
versus pCCR versus cCCR. Contudo, e ao contrário do que acontece no grau de Fuhrman,
esta tendência não permanece quando se ajusta para o estadio patológico e grau histológico de
cada doente,10,26
sendo que de todos os estudos realizados não existe evidência
suficientemente forte para que este seja considerado um parâmetro independente de
prognóstico.
o Componente sarcomatóide
A existência de alterações sarcomatóides no CCR representa uma forma relativamente
rara de tumores de alto grau, caraterizada por um padrão de crescimento com células
fusiformes, evidente em menos de 5% dos casos de CCR. Este componente pode ser
encontrado em qualquer variante histológica e tem sido consistentemente associada a um pior
prognóstico sendo que o número de casos reduzidos tem sido uma limitação na demonstração
do seu valor enquanto fator independente de prognóstico. Apesar disso, a existência de um
componente sarcomatóide parece ter importância na previsão do fracasso à imunoterapia
sistémica.10
o Necrose tumoral
A necrose histológica é definida como a presença de qualquer grau de necrose
microscópica. Alterações degenerativas tais como hialinização, hemorragia ou fibrose não são
consideradas necrose. A presença e a extensão da necrose histológica tumoral parecem estar
associadas à presença de marcadores de doença avançada,2 sendo considerada um marcador
independente de mau prognóstico particularmente na doença localizada.25,27,28
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 29
o Invasão do sistema coletor
Dos vários estudos realizados na tentativa de saber o impacto no prognóstico da
invasão do sistema coletor, as principais conclusões a que se chegam é que além de estar
associado à presença de outras variáveis de mau prognóstico, é por si só um fator de mau
prognóstico nos carcinomas de baixo estadio (T1 e T2).2,29,30
o Invasão microvascular
Certos estudos demonstraram que a sobrevida livre de recorrência após nefrectomia é
menor na presença de invasão microvascular.31
O pior prognóstico associado à invasão
microvascular pode estar relacionado com o acesso direto das células tumorais aos vasos
sanguíneos com disseminação e metastização à distância.
c. Fatores de Prognóstico Clínicos
Na maioria dos casos, só se recorre aos fatores de prognóstico histológicos quando é
realizada nefrectomia, embora em alguns centros se realize biópsia em todos os doentes. No
entanto existe uma vasta gama de fatores de prognóstico clínicos (tabela 5) que podem ser
usados na maioria dos pacientes. Por este motivo, foram desenvolvidas escalas de prognóstico
baseadas nos sintomas no momento de diagnóstico que determinam o PS (performance status)
dos doentes, como a escala de Karnofsky ou a ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group). Além do PS, outros sintomas e sinais são considerados importantes para o
prognóstico, sobretudo na doença metastizada, nomeadamente: modo de apresentação,
presença de caquexia, parâmetros hematológicos e parâmetros inflamatórios.
o PS (Performance status)
O PS é atualmente reconhecido como um dos principais fatores independentes de
prognóstico.12
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 30
As escalas utilizadas para aferir o PS dos doentes – ECOG-PS e Escala de Karnofsky
– representam a tradução do impacto global de múltiplos sinais e sintomas, sejam eles
objetivos ou subjetivos, da patologia subjacente.
Atualmente, a escala mais frequentemente utilizada no CCR é a ECOG-PS (tabela 3),
que define o PS enquanto a capacidade para realizar as atividades da vida diária (tais como,
trabalho doméstico e cuidados pessoais). Esta escala é representada por um sistema de
pontuação de 0-4, estratificando os pacientes com base no seu status funcional, em
ambulatório. A ECOG-PS tem demonstrado ser um excelente preditor da sobrevida tanto na
doença localizada como na metastizada, sendo considerada em muitos estudos um dos mais
valiosos fatores independentes de prognóstico.12
Além disso, e muito importante, é o facto dos
pacientes com menor grau terem maior probabilidade de responder à terapêutica sistémica.32
Tabela 3 _ Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Escala ECOG Performance Status
Grau ECOG
0 Totalmente ativo, capaz de realizar todas as atividades sem restrição
1 Com sintomas mas em ambulatório
Apenas limitado à atividade extrema, mas apto a realizar qualquer trabalho de
caráter leve (por exemplo, trabalhar num escritório)
2 Em ambulatório e apto a realizar cuidados pessoais, porém incapaz de realizar
atividades laborais
Capaz de deambular> 50% do horário vígil
3 Capacidade limitada nos cuidados pessoais permanecendo> 50% do horário
vígil sentado ou deitado
4 Completamente dependente
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 31
Impossível a realização de cuidados pessoais e totalmente confinado ao leito
A escala de Karnofsky (tabela 4) é uma escala semelhante, embora não tanto utilizada
no CCR, que difere da ECOG-PS sobretudo no esquema de pontuação na medida em que
doentes com maior grau têm, neste caso, um melhor status funcional.
Tabela 4 _ Escala de Karnofsky
Escala de Karnofsky
Grau PS
100 Normal, sem queixas e sem evidência de doença
90 Atividade normal, com poucos sintomas de doença
80 Atividade normal com esforço, mas poucos sintomas
70 Não requer assistência para cuidados pessoais, mas é incapaz de realizar
atividades normais
60 Requer assistência ocasional, mas consegue realizar a maioria dos seus
cuidados pessoais
50 Requer assistência considerável e frequentes cuidados médicos
40 Incapacitado, requer cuidados especiais e assistência
30 Severamente incapacitado, indicada hospitalização embora a morte não seja
iminente
20 Muito doente, necessária hospitalização e necessário tratamento ativo de
suporte
10 Moribundo, processo de morte a progredir rapidamente
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 32
Por estes motivos, estas escalas são bastante utilizadas enquanto critério de
elegibilidade para esquemas de terapêutica sistémica (pacientes em estadio M1), sendo que
aqueles com menor performance status são os que mais rapidamente são excluídos e
direcionados para cuidados paliativos de suporte e bem-estar. Estas escalas são ainda úteis na
introdução de doentes em ensaios clínicos.
o Modo de apresentação
A apresentação clássica do CCR, representada pela tríade: dor no flanco, hematúria
macroscópica e massa abdominal palpável, é hoje em dia um achado raro, e isso deve-se
sobretudo ao uso difuso das técnicas de imagiologia, nomeadamente a ecografia, TC e RMN,
que permitem a identificação de pequenas massas, mesmo antes do paciente apresentar
qualquer sintoma. E por isso, atualmente mais de 50-60% destes doentes têm o seu
diagnóstico de forma incidental.1,7,8
É então razoável, pensarmos num melhor prognóstico
relativamente a estes doentes.
Existem vários sintomas que podem ser motivados pela presença do tumor, e destes
fazem parte:
Sintomas localizados, nomeadamente os sintomas da tríade clássica e
varicocelo;
Sintomas sistémicos, tais como perda de peso e edemas dos membros
inferiores;
Sintomas paraneoplásicos, tais como anemia, disfunção hepática e
hipercalcémia.
A presença de sintomas à apresentação tem sugerido ter de facto algum impacto no
prognóstico. Assim, alguns grandes estudos foram realizados nesse sentido, sendo agora claro
que o aumento na deteção incidental do CCR levou a uma alteração do prognóstico, tendo
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 33
agora uma maior tendência para baixos estadios, nomeadamente tumores confinados ao rim,
demonstrando a propósito, a correlação existente entre apresentação sintomática, doença
agressiva e pior prognóstico.33,34
À parte disso, um dos estudos demonstrou que a diferença
observada na sobrevida, quando ajustado a outras variáveis (nomeadamente o estadio), não se
verificava,34
enquanto o outro evidenciou que o modo de apresentação é de facto um fator
independente de prognóstico,33
isto é, mantém as diferenças observadas na sobrevida mesmo
quando ajustado a outras variáveis. Daí que mais estudos são necessários para se poder
concluir acerca do seu valor enquanto variável independente de prognóstico.
o Caquexia
A caquexia, pode ser definida como a presença de hipoalbuminémia, perda de peso,
anorexia e mal-estar geral, e está relacionada com pior sobrevida tanto em pacientes com
doença localizada como em pacientes com doença metastizada.35
o Parâmetros hematológicos
Valores diminuídos de hemoglobina sanguínea mostraram ter impacto no prognóstico,
com valores abaixo do nível normal a diminuir a probabilidade de sobrevida.14
Relativamente à contagem de plaquetas há evidências que pode afetar o prognóstico,
particularmente a trombocitose, tendo um impacto negativo na sobrevida tanto nos doentes
com doença localizada como no mCCR.14,36
Esta situação pode ser explicada porque os
constituintes sanguíneos produzem VEGF (fator de crescimento vascular endotelial) e PDGF
(fator de crescimento derivado de plaquetas), que podem, por sua vez, promover o
crescimento tumoral.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 34
o Parâmetros inflamatórios
É reconhecido atualmente que juntamente com a progressão da doença está inerente
uma interação complexa entre o tumor e resposta inflamatória. Os marcadores inflamatórios,
apesar de inespecíficos, estão frequentemente elevados no CCR, e dos vários parâmetros de
fase aguda (VS, PCR, haptoglobina, ferritina, α1-antitripsina e orosomucóide) todos
demonstraram ter um certo valor prognóstico em análises univariadas. No entanto, apenas a
PCR e a VS (mais consistentemente) demonstraram ter relevância prognóstica em análises
multivariadas, ou seja, enquanto fatores independentes de mau prognóstico.2,14
No entanto, os
valores de cut-off não estão bem definidos, o que pode ser uma limitação na utilização na
prática clínica.
Tabela 5 _ Fatores de prognóstico histológicos e clínicos do CCR. Tabela adaptada de Lam et
al.2
Fatores de Prognóstico Valor Prognóstico
Grau de Fuhrman Quatro categorias, baseadas no tamanho e contorno do
núcleo e na proeminência do nucléolo
Tumores de alto grau com pior prognóstico
Subtipo Histológico Subtipo cromófobo associado a um prognóstico mais
favorável
pCCR tipo 2 relacionado com um pior prognóstico quando
comparado ao pCCR tipo 1
Quando ajustado ao estadio do tumor e grau histológico não
tem grande impacto na sobrevida
Subtipo convencional é o que responde melhor à
imunoterapia
Característica Representa uma forma de alto grau do CCR caraterizada por
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 35
Sarcomatóide um padrão de crescimento em células fusiformes
Associada a um pior prognóstico
Necrose tumoral Presença e extensão de necrose histológica relacionadas com
pior prognóstico
Invasão do sistema
colector
Associado a um pior prognóstico em tumores de baixo
estadio (T1-T2)
Invasão microvascular Associada a maior risco de progressão da doença, recorrência
e morte
Performance Status Menor PS associado a um pior prognóstico
Sintomas paraneoplásicos Sintomas relacionados com caquexia incluindo
hipoalbuminémia, perda ponderal, anorexia e mal-estar geral
representam pior prognóstico
Trombocitose Fator independente de mau prognóstico
Resposta inflamatória Elevação da VS e PCR relacionadas com pior prognóstico
d. Fatores de Prognóstico Moleculares
Com o uso mais frequente da imagiologia, como a ecografia, a TC e a RMN, métodos
que estão continuamente a melhorar, a proporção de CCR descobertos de forma acidental tem
subido de forma exponencial, pelo que os sinais e sintomas podem não estar presente na altura
do diagnóstico. Assim o melhor conhecimento dos mecanismos moleculares pode:
Ajudar a estratificar doentes assintomáticos;
Ajudar a esclarecer a heterogeneidade biológica subjacente à variedade clínica;
Levar a um prognóstico mais individualizado;
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 36
Identificação de biomarcadores com uma boa acuidade para prever a resposta à
terapêutica sistémica atual, que apesar de eficaz, é também tóxica.
Mas, é no desenvolvimento de terapêuticas-alvo (direcionadas especificamente para os
componentes moleculares alterados) que está inerente um dos seus principais interesses.
Nas últimas duas décadas, a descoberta de alguns dos mecanismos moleculares
relacionados com o cancro, tem aumentado o nosso conhecimento acerca das vias moleculares
alteradas nas células neoplásicas. Alguns biomarcadores estão associados a características
clinicas e/ou patológicas, enquanto outros já demonstraram o seu importante efeito nos
índices de sobrevida e no prognóstico global, tendo potencial para acrescentar um importante
valor aos modelos de prognóstico.
Os marcadores moleculares podem ser encontrados ora no próprio tecido tumoral, ora
no sangue, urina ou gânglios linfáticos. Até à data os principais marcadores moleculares que
demonstraram potencial para melhor a acuidade do prognóstico estão sumarizados na tabela 6.
Tabela 6 _ Fatores de prognóstico moleculares do CCR
Biomarcador Características
Gene Von Hippel-Lindau
(VHL)
Gene supressor tumoral
Inativo em 60-80% dos CCR esporádicos37
e em
praticamente todos os casos de Sindrome de Von Hippel-
Lindau
Associado ao cCCR
Fator indutor de Hipóxia
(HIF-α)
Aumentado nos casos de CCR, sobretudo de cCCR
O HIF-α está muitas vezes aumentado na mutação do
gene VHL
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 37
Importante papel na angiogénese
Quando aumentado, melhor resposta à terapêutica
sistémica (sunitinib)
Papel no prognóstico ainda incerto
Fator de crescimento
vascular endotelial (VEGF)
Importante papel na angiogénese
Regulado pelo HIF-α
Níveis elevados associados a uma menor sobrevida
Anidrase carbónica IX (CA
IX)
Ausente em tecidos normais, e presente em mais de 90%
dos cCCR.2,37
Papel na regulação do pH intracelular e extracelular
durante a hipoxia.
Curiosamente, níveis aumentados estão associados a uma
maior sobrevida tanto para o CCR localizado como para
o mCCR
Proteína alvo da rapamicina
em mamíferos (mTOR)
Envolvida na regulação do crescimento celular
Papel no prognóstico ainda incerto
Inibidores da mTOR têm sido agentes de escolha no
tratamento do mCCR
Survivina Inibidor da apoptose
Expressa em todos os subtipos histológicos do CCR
Níveis aumentados associados a um fraco prognóstico
B7-H1 Molécula implicada na estimulação das células T, que
inibe a imunidade antitumoral
Níveis elevados associada a maior risco de morte por
CCR
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 38
Estes biomarcadores têm sido avaliados enquanto potenciais preditores do prognóstico,
mas ainda sem grande utilidade na prática clínica, principalmente porque são altamente
dependentes de procedimentos laboratoriais sofisticados, não acessíveis a qualquer clínico.
Além disso, precisam de estudos mais aprofundados porque ainda são considerados pouco
sensíveis.32
B. Modelos de Prognóstico do CCR
Um sistema de estadiamento para tumores malignos, tal como o CCR, utiliza várias
características tumorais para estratificar os doentes em categorias clinicamente significantes.
Tradicionalmente, o sistema mais utilizado para prever os resultados dos pacientes com CCR
sempre foi o sistema TNM.
A limitação do sistema TNM em determinar o prognóstico, a despeito da privação de
importantes dados anatomopatológicos e aquando da presença de sinais e sintomas, levou à
investigação de novas variáveis de prognóstico. Estas, individualmente podem não ter melhor
precisão prognóstica que o sistema TNM. No entanto, vários modelos matemáticos têm sido
propostos nas últimas décadas no sentido de desenvolver melhores ferramentas de
prognóstico, integrando várias variáveis clínicas e patológicas disponíveis e incluindo
pacientes com doença localizada e/ou metastizada, e deste modo disponibilizar o máximo e a
melhor informação possível acerca do prognóstico.
Assim, um modelo de prognóstico ideal deve ter a capacidade de:
Traduzir de forma eficaz as características mais importantes do tumor;
Ajudar o clínico na seleção apropriada das opções terapêuticas;
Estratificar o risco de progressão da doença ou morte do doente;
Permitir a avaliação dos resultados do tratamento;
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 39
Definir estratégias de follow-up;
Simplificar a comparação de dados de diferentes centros;
Determinar os critérios de seleção para entrada em ensaios clínicos (sobretudo ensaios
em fase III);
Ajudar na interpretação de ensaios clínicos.
Apesar da sua vasta utilidade, é necessário ter em conta que cada sistema novo, se
clinicamente relevante, deve basear-se em fatores de prognóstico prontamente disponíveis e
estatisticamente significantes, deve ser reprodutível, ter valor igual ou superior aos sistemas já
disponíveis, deve ser validado por outros estudos e ser passível de ser controlado quanto à sua
qualidade.
Assim, uma das principais vantagens destes modelos é que estes podem estimar com
maior acuidade a sobrevida dos doentes com CCR que, por exemplo, o sistema de
estadiamento TNM. Por isso, cada um deve ser submetido a uma validação interna, utilizando
a amostra do estudo que originou o modelo. Esta validação determina a sua acuidade preditiva
(AP), habitualmente através do Índice de Concordância (C-index) e pode ser expressa em
valores percentuais, onde 100% traduz uma precisão ideal e 50% uma escolha ao acaso. A
figura 7 sumariza a AP de uma das principais variáveis de prognóstico, o grau de Fuhrman, e
dos principais sistemas de prognóstico, onde se pode verificar que todos têm maior acuidade
que o tradicional sistema TNM. Contudo, também se verifica que todos eles têm um C-index
inferior a 100%, sugerindo que um esforço deve ser conduzido no sentido de melhorar a
eficácia destes sistemas e de novos que possam ser estruturados futuramente.
No entanto, um modelo de prognóstico não deve ser introduzido na prática clínica até
ser demonstrada a sua validade na população em geral. A validação externa consiste na
avaliação da performance de um modelo numa amostra independente daquela usada para
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 40
desenvolver o mesmo modelo. Isso implica a demonstração de uma boa AP, que vá de
encontro ou que seja superior à determinada pela validação interna.
De referir ainda que no processo de validação externa, existe ainda um passo
complementar de aferição do poder de discriminação que é designado de calibragem do
modelo, ou seja, de que forma as probabilidades previstas vão de encontro aos atuais
resultados.
Infelizmente, um processo de validação adequando é difícil de implementar, e
consequentemente, muitos modelos são produzidos, mas poucos são efetivamente validados.
Figura 5 _ Acuidade Preditiva relativa ao grau de Fuhrman, Estadio TNM 2002 e principais
modelos de prognóstico
Os modelos matemáticos disponíveis podem ser distinguidos com base:
Na sua estrutura (nomogramas/algoritmos);
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
AP mínima Grau de Furhman
Estadio TNM 2002
UISS Sorbellini SSIGN DCM AP máxima
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 41
No endpoint (Sobrevida global, sobrevida livre de recorrência, sobrevida cancro-
específica);
Na população alvo (mCCR/doença não metastizada ou pré/pós-tratamento);
Nas variáveis integradas (anatómicas, histológicas, clínicas e moleculares).
Estes aspetos vão justificar as suas diferentes aplicações clínicas.
De acordo com a sua estrutura, os modelos utilizados no CCR podem ser classificados
como algoritmos (ou sistemas integrados) e nomogramas.
Os algoritmos permitem a estratificação de pacientes em diferentes categorias, com
base nas características do modelo que o doente apresenta, e por isso, são importantes
ferramentas não apenas no planeamento do follow-up pós-operatório, mas também para a
design e interpretação de ensaios clínicos. (Fig. 6)
Pelo contrário, os nomogramas são uma representação gráfica de uma análise
multivariada, que calcula em valor percentual a probabilidade de sobrevida de cada paciente
de forma individual. Umas das suas propriedades mais apeladoras é a facilidade em conjugar
várias variáveis simultaneamente. Além disso, os cálculos necessários são simples de realizar
existindo um software disponível e gratuito para os assistentes ou ainda em sites da Internet
(www.nomograms.org). Permitem assim providenciar informação específica a determinado
doente, sem a necessidade de estratificação em grupos de prognóstico. Por esta razão, a sua
aplicação serve sobretudo para aconselhamento pós-operatório ou para planeamento do
follow-up e portanto são muito úteis na prática clínica (Fig. 7).
Ainda que os modelos matemáticos providenciem uma maior AP que as variáveis
individuais, o seu uso na prática clínica e nos ensaios clínicos ainda não é universal. Ainda
assim, um estudo realizado por Cindolo et al. concluiu que os modelos cuja população alvo
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 42
são aqueles submetidos a nefrectomia têm substancialmente melhor poder de discriminação
que aqueles dirigidos para a população que ainda não foi submetida a cirurgia; concluiu ainda
que ambos os modelos de Kattan et al. e UISS são funcionais numa perspetiva clínica.38
Para pacientes candidatos a cirurgia existem vários modelos (UISS, SSIGN, MSKCC,
nomograma de Kattan, entre outros) que preveem o prognóstico com base nas características
pós-nefrectomia, enquanto outros fazem uso de características pré-operatórias (Modelo de
Cindolo et al. e o modelo deYaycioglu et al.).
Ainda acerca da população alvo, lembrar que existem modelos direcionados para
pacientes com doença localizada, como é o caso do sistema de Leibovich, outros para doença
metastizada, nomeadamente o MSKCC e o modelo de Heng, e ainda aqueles que podem ser
utilizados em qualquer estadio da doença, como por exemplo o SSIGN e o UISS (apesar de
melhor AP para a doença localizada).
De seguida, é elaborada uma revisão dos modelos de prognóstico com maior interesse
na atualidade, incluindo o sistema de estadiamento TNM.
a. Sistema de Estadiamento TNM
Os sistemas de estadiamento utilizados nos carcinomas são essenciais não apenas para
planear o tratamento, mas também para prever o prognóstico, avaliar resultados de tratamento
e permitir uma linguagem universal entre centros médicos nacionais e internacionais.
Atualmente, o sistema TNM (anexo 1), que é definido pela extensão local do tumor primário
(T), envolvimento dos gânglios regionais (N) e a presença de metástases à distância (M), é
globalmente aceite para o estadiamento de diversos tumores sólidos, incluindo o CCR.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 43
Mas foi em 1958 que Flocks and Kadesky propuseram pela primeira vez uma
classificação do CCR de acordo com a extensão anatómica do tumor e o resultado foi o
seguinte:
Estadio I: tumor limitado à capsula renal;
Estadio II: Invasão do pedículo renal e/ou gordura renal;
Estadio III: Envolvimento dos gânglios regionais;
Estadio IV: Metástases à distância;
Em 1969 Robson et al. propuseram um novo sistema de estadiamento que incluía:
Estadio I: tumores localizados;
Estadio II: Invasão da gordura perirenal;
Estadio IIIA: Invasão da VCI ou veia renal;
Estadio IIIB: Invasão dos gânglios regionais;
Estadio IVA: Extensão além da fáscia de Gerota;
Estadio IVB: Metástases à distância.
Este sistema foi bastante usado até ao início dos anos 90, altura em que foi
progressivamente substituído pelo sistema TNM proposto pela UICC e pelo AJCC.
O sistema TNM acabou por sofrer várias alterações nas últimas décadas, sendo a sexta
alteração no ano de 2002 quando se subdividiu o estadio T1 em 2 grupos (T1a≤4cm e
T1b>4cm mas ≤7cm). Esta atualização teve como principal objetivo facilitar a identificação
de doentes apropriados para realizar nefrectomia parcial eletiva. A mais recente alteração,
proposta pela associação europeia de urologia,1 foi em 2009, com as seguintes alterações:
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 44
Subdivisão do estadio T2 em T2a (<7cm e ≤10cm) e T2 b (>10cm) por se verificar
que quando o tumor primário excede os 10 cm tem um comportamento mais
agressivo.
Tumores com extensão à Veia Renal foram reclassificados como T3a;
Tumores com envolvimento da glândula suprarrenal ipsilateral foram reclassificados
como T4 se a invasão for contígua, ou como M1 se não for contígua;
Evidências recentes têm demonstrado a fraca utilidade da discriminação de N1 e N2
relativamente à invasão ganglionar, pelo que esta subdivisão já não se encontra nas guidelines
propostas pela NCCN (National Comprehensive Cancer Network) em 2014.39
Essa alteração
ainda não consta nas guidelines europeias de 2013.
A tabela 7 sumariza as principais alterações sofridas ao longo dos anos pelo sistema
TNM.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 45
Tabela 7 _ Alterações sofridas pelo sistema TNM nos últimos anos
Classificação do tumor
TNM 1987 TNM 1997 TNM 2002 TNM 2009
T1 Tumor ≤2,5 cm* Tumor ≤7cm*
T1a Tumor ≤4cm * Tumor ≤4cm * T1b Tumor >4cm
mas ≤7cm * Tumor >4cm mas ≤7cm *
T2 Tumor >2,5cm * Tumor >7cm * Tumor >7cm *
T2a Tumor >7cm mas ≤10cm*
T2b Tumor >10cm
T3 Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota
Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota
Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota
Extensão do tumor às veias principais ou tecidos perinéfricos mas não à suprarrenal e não para além da Fáscia de Gerota
T3a Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos
Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos
Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos
Extensão do tumor à veia renal ou aos seus ramos segmentares ou invasão direta dos tecidos perirenais
T3b Envolvimento da Veia Renal
Envolvimento da Veia Renal ou da VCI abaixo do diafragma
Envolvimento da Veia Renal ou da VCI abaixo do diafragma
Envolvimento da VCI abaixo do diafragma
T3c Envolvimento da VCI abaixo do diafragma
Envolvimento da VCI acima do diafragma
Envolvimento da VCI acima do diafragma
Envolvimento da VCI acima do diafragma
T4 Extensão além da Fáscia de Gerota
Extensão além da Fáscia de Gerota
Extensão além da Fáscia de Gerota, incluindo extensão contígua para a glândula suprarrenal ipsilateral
T4a Extensão além da Fáscia de Gerota
T4b Envolvimento da VCI acima do diafragma
* No seu maior diâmetro, limitado ao rim.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 46
O sistema TNM de 2002 para o CCR foi validado por várias instituições, enquanto
excelente ferramenta de estratificação de pacientes de acordo com a sobrevida cancro-
específica e demonstrando ter uma excelente acuidade preditiva.40
Ao invés, a versão de 2009
ainda não foi muito explorada, e um dos poucos estudos que existe defende que, apesar de
esta versão continuar a ter um bom poder estatístico na previsão da sobrevida, não demonstra
uma acuidade preditiva superior ao sistema TNM de 2002.13
Ainda assim, é de considerar que qualquer sistema de estadiamento deve ser
modificado ao longo do tempo de modo a melhorar a precisão prognóstica e a manter-se
adequado às necessidades da prática clínica.
b. University of California Los Angeles Integrated Staging System (UISS)
O sistema UISS é um algoritmo de prognóstico que foi estruturado pela primeira vez
em 2001, por Zisman et al.,32
através de uma análise retrospetiva de 661 pacientes, tratados na
UCLA (University of California at Los Angeles) entre 1989 e 1999. Todos os pacientes foram
submetidos a nefrectomia (radical ou parcial) e a maioria dos pacientes com doença
metastizada foram tratados também com IL-2 recombinante. A formação deste sistema
combinou três das mais importantes variáveis de prognóstico, todas qualificadas como fatores
independentes de prognóstico e todas usadas previamente na prática clínica:
Estadio do tumor, determinado de acordo com o sistema TNM de 1997 (I-IV);
Grau histológico de Fuhrman (1-4);
Performance Status, através da ECOG PS (0 ou ≥1).
Ao requerer apenas três variáveis de prognóstico formulou-se um modelo preciso mas
ao mesmo tempo simples e menos dados-dependente.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 47
Numa primeira análise estatística foram determinados 5 grupos (I-V) (tabela 8),32
cada
um com um risco de morte superior ao grupo anterior. Mas, após nova análise em 2002,
realizada também por Zisman et al.41
essas categorias foram simplificadas, através de uma
subdivisão em doença localizada (NOMO) e metastizada, sendo que a última incluía também
invasão ganglionar (N1/N2/M1), e na formação de 3 grupos de risco para cada subdivisão:
risco baixo (LR), risco intermédio (IR) e risco alto (HR).
Tabela 8 _ UISS original e grupos de risco correspondentes. Tabela de Zisman et al. 41
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 48
Figura 6 _ "Decision box A e B" elaboradas por Zisman et al.41
Com base na figura 6 proposta por Zisman et al. em 2002, três passos devem ser
complementados para prever os resultados de um paciente com CCR. Em primeiro lugar,
aferir o estadio patológico do doente ao diagnóstico para escolher a caixa apropriada, a que os
autores denominam de “Decision box” (NOMO – A ou N1/N2/M1 – B). De seguida, a partir
da coluna correspondente ao estadio do doente, deve-se prosseguir inferiormente conforme o
grau de Fuhrman e a pontuação da ECOG-PS do mesmo. Em último lugar, e uma vez
determinado o grupo de risco apropriado, a sobrevida global pode ser finalmente prevista
através da conjugação com os dados da tabela 9.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 49
Tabela 9 _ Sobrevida global aos 1-5 Anos para os grupos de risco baixo, intermédio e alto,
segundo Zisman et al.41
O endpoint primário deste estudo é assim determinar o tempo de sobrevida global, que
é definida como o período de tempo desde o início do tratamento (nefrectomia) até à data da
última consulta de seguimento, ou, caso o doente já tenha falecido, até à data da sua morte.
Relativamente à população alvo, este modelo é direcionado para pacientes pós-
nefrectomizados, com ou sem doença metastizada. A população alvo inclui ainda pacientes
cuja doença recorreu após tratamento ou aqueles submetidos a várias combinações
terapêuticas.41
De referir que é válido para qualquer subtipo histológico.
O sistema de prognóstico UISS é atualmente bastante usado em urologia, sobretudo
como método de elegibilidade para entrada em ensaios clínicos, sendo de longe o modelo
mais testado. Os autores deste sistema não providenciaram a acuidade preditiva aquando da
validação interna. Contudo, este já foi externamente validado em dois grandes estudos
internacionais multicêntricos, um com 4202 pacientes,42
e outro englobou 1060 pacientes
apenas com doença localizada,43
tendo demonstrado em ambos uma excelente acuidade,
sobretudo para a doença localizada. No estudo que englobou 4202 pacientes, a AP variou
entre 76% e 86% para a doença localizada e entre 58% e 77% para a doença metastizada.
Além disso, em comparação com outros 3 sistemas para carcinoma não metastizado, ficou
bastante bem avaliado, mas menos bem cotado que o nomograma de Kattan.38
Noutro estudo,
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 50
Cindolo et al. defendem que este sistema deve ser recalibrado, por subestimar
sistematicamente a sobrevida global, sobretudo nas categorias extremas (baixo e alto risco).44
Este modelo de prognóstico surgiu após a criação dos sistemas de Elson et al., e
Motzer et al., ambos para o CCR metastizado. Zisman et al. foram os primeiros a desenvolver
um único sistema, que além da sua simplicidade e precisão, é útil tanto na doença localizada,
como na metastizada.
Contudo, apresenta limitações e estas concernem tanto aos fatores de prognóstico
utilizados como ao próprio sistema. Relativamente aos fatores de prognóstico, existem ainda
algumas controvérsias no que diz respeito ao grau de Fuhrman tanto pela hipotética falha de
reprodutibilidade interobservador como na diferente influência que este pode ter no
prognóstico dos vários subtipos histológicos. No entanto, no estudo de Zisman el al.32
não se
observaram discrepâncias na previsão da sobrevida, possivelmente pela integração do mesmo
com o estadio da doença e com o PS. É evidente também que o facto do sistema TNM já ter
sido atualizado duas vezes após a validação do modelo, torna o mesmo desatualizado, menos
prático e preciso.
As limitações do próprio sistema prendem-se sobretudo com características não
incluídas no sistema, nomeadamente a presença de sintomas ao diagnóstico e a presença de
componente sarcomatóides na histologia do tumor, ambas com forte evidência de mau
prognóstico. Essa questão deve-se sobretudo ao facto de este modelo ser válido para qualquer
subtipo histológico que obriga à utilização apenas de variáveis que tenham significativa
importância no prognóstico, independentemente do subtipo histológico. Por outro lado, a
população alvo deste modelo apenas engloba doentes eleitos para cirurgia, e por isso deixa de
parte aqueles que não são candidatos à mesma. Apesar disso, a tendência futura é que cada
vez mais pacientes tenham a possibilidade de ser submetidos à nefrectomia. Ainda por ser um
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 51
modelo pós-cirúrgico não tem utilidade enquanto ferramenta de aconselhamento pré-
operatório.
Apesar da vantagem que este modelo parece conferir ao ser válido para doença
localizada e também metastizada, a capacidade do mesmo em estratificar os doentes com
mCCR pode ser menor provavelmente pelas diferentes estratégias de tratamento utilizadas nas
diversas instituições.
O objetivo deste algoritmo de estadiamento é então integrar informação histológica e
clínica (Grau de Fuhrman e ECOG PS) com informação acerca da extensão anatómica
(Estadio TNM) de modo a estratificar a sua população alvo (pós-nefrectomizados, com
doença localizada ou metastizada) em diferentes categorias de prognóstico, cada uma com
uma probabilidade de sobrevida global associada.
No futuro, qualquer refinamento no sistema TNM ou alterações na definição dos graus
de Fuhrman devem levar a uma atualização do modelo UISS.
c. Modelo Mayo Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN)
O algoritmo SSIGN foi desenvolvido pela primeira vez em 2002 por Frank et al.25
após uma análise retrospetiva de 1801 pacientes com história de CCR de células claras,
esporádico e unilateral, que foram submetidos a nefrectomia radical. Com base numa análise
minuciosa de várias características clinicas, cirúrgicas e patológicas, foram identificadas
aquelas com importante impacto na sobrevida cancro-específica e que por isso fazem parte do
modelo atual:
Estadio do tumor, de acordo com a versão de 1997 do sistema TNM (T, N e M);
Grau de Fuhrman (1-4);
Necrose tumoral microscópica (Presente/ausente);
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 52
Tamanho do tumor (</≥ 5cm).
A utilização dos métodos estatísticos permitiu a atribuição de uma determinada
pontuação a cada variável (tabela 10) e com base na soma dos pontos totais foi estimada a
sobrevida cancro-específica para estes pacientes com cCCR submetidos a nefrectomia radical.
Assim, o endpoint primário trata-se da determinação da sobrevida cancro-específica,
definida como o período de tempo entre a cirurgia e a morte do doente que tem de ser
atribuída ao cancro pelos médicos responsáveis. Por não se ter verificado diferenças
significativas nos resultados dos pacientes com pontuação 0 e 1, estes dois grupos foram
combinados, assim como os pacientes com um score de 10 ou mais. (Tabela 11)
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 53
Tabela 10 _ Algoritmo SSIGN, o score total de cada paciente é usado para determinar a
sobrevida recorrendo à tabela 11. Tabela de Frank et al.25
Tabela 11 _ Estimativa da sobrevida cancro-específica pós-nefrectomia radical para o CCR
de células claras através do score SSIGN. Tabela de Frank et al.25
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 54
A tabela 11 evidencia a diminuição da sobrevida à medida que a pontuação aumenta,
com pontuações de 0-1 e >10 associadas a uma sobrevida aos 5 anos de 99% e 7%,
respetivamente.
Durante a validação interna, atribuiu-se uma AP de 84%. Este algoritmo já foi alvo de
validação externa, primeiro em 2006 por Ficarra et al. numa população europeia27
e mais
tarde em 2008 por Fujii et al. numa população asiática,28
que confirmaram o alto grau de
acuidade prognóstica nas diferentes populações e ainda a validade do mesmo para doentes
submetidos a nefrectomia parcial (não incluída no modelo original). De relembrar ainda que é
um dos modelos mais utilizados atualmente na prática clínica, juntamente com o sistema
UISS, tendo já sido ambos alvo de estudos comparativos. Apesar do diferente endpoint,
Ficarra et al. compararam a capacidade destes modelos de predizer a sobrevida cancro-
específica em pacientes com CCR de células claras, concluindo que o sistema SSIGN
apresenta maior acuidade prognóstica que o UISS, devendo por isso mesmo, ser o modelo
escolhido como ferramenta de seleção em ensaios clínicos futuros que incluam pacientes com
CCR de células claras.
Vários estudos reportaram que o estadio e o tamanho do tumor primário assim como o
grau de Fuhrman são importantes fatores independentes de prognóstico. No entanto, o uso da
necrose tumoral neste modelo permanece controverso pela sua hipotética falta de validade
enquanto fator de prognóstico.27
E por isso, será importante uma padronização da definição
desta caraterística e delinear métodos idênticos de estudo das amostras de modo a que haja
uma uniformidade na categorização da necrose tumoral em estudos futuros.
Um outro inconveniente deste modelo é a sua utilidade limitada aos pacientes com
CCR convencional. No entanto, há que ter em conta que os efeitos que algumas variáveis de
interesse têm no prognóstico, nomeadamente a necrose histológica, variam entre cada subtipo.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 55
Assim, o que pode representar uma pequena desvantagem, constitui ao mesmo tempo uma
importante vantagem, na medida em que este modelo tem em conta apenas as variáveis que
influenciam o prognóstico de um subtipo específico (neste caso o mais frequente) tornando-o
mais preciso e prático. Além disso, a criação de um único algoritmo de prognóstico para todos
os subtipos histológicos e com a mesma precisão iria requerer cálculos complexos para cada
subtipo e provavelmente a introdução de outras variáveis com valor prognóstico importante, o
que resultaria num algoritmo bastante complexo e pouco prático.
Uma última limitação referente a este sistema é comum ao sistema UISS, pelo facto de
apenas ser válido após tratamento cirúrgico, e por isso sem interesse no aconselhamento pré-
operatório.
Ainda que a ECOG PS tenha bastante importância na sobrevida dos pacientes com
CCR, esta está relacionada sobretudo com a morte por qualquer causa nestes doentes e não
tanto com a morte causada pelo próprio tumor,25
isto é, tem importante valor na sobrevida
global dos pacientes (e por isso está incluída no sistema UISS), mas menor valor na sobrevida
cancro-específica (e por isso não ficou incluída neste modelo SSIGN).
Assim, o resultado é um algoritmo fidedigno e fácil de usar, baseado em variáveis
facilmente disponíveis na prática clínica, capaz de predizer a sobrevida cancro-específica em
pacientes com CCR de células claras, em qualquer estadio e submetidos a nefrectomia
(radical ou parcial), tendo portanto grande utilidade na definição de estratégias de follow-up
com base no risco de cada doente, e com grandes perspetivas de vir a substituir o UISS em
ensaios futuros para cCCR, sobretudo na doença localizada.
Para finalizar, apenas lembrar que o período de maior risco de desenvolvimento de
metástases após cirurgia é nos cinco anos seguintes, sendo que a maioria se torna
clinicamente evidente nos primeiros três anos. À partida parece intuitivo que pacientes que
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 56
permanecem mais tempo livres de doença após a cirurgia, tenham menor probabilidade de
morrer por CCR. Nesse sentido, foi formulado recentemente uma nova versão deste modelo,
desta vez direcionado para pacientes em seguimento sem evidência de doença, objetivando
também a determinação da sobrevida cancro-específica, mas tendo em conta o período de
tempo livre de doença desde a cirurgia até ao follow-up. Enquanto o SSIGN original é uma
excelente ferramenta para aconselhamento de doentes imediatamente após a cirurgia, o
algoritmo D-SSIGN é uma versão dinâmica do modelo original que permite um ajustamento
contínuo do follow-up com base numa avaliação de risco mais precisa.45
Apesar disso, ainda
não foi validado.
d. Modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
É provavelmente o modelo mais usado no CCR metastizado (mCCR), formulado pela
primeira vez em 1999 por Motzer et al.,4 após uma análise retrospetiva de 670 pacientes que
entraram em diversos ensaios clínicos no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) entre 1975 e 1996. Estes pacientes foram tratados com uma variedade de agentes,
incluindo imunoterapia (IFN-ɑ , IL-2 ou ambos) e quimioterapia, e a maioria (65%) foi
submetido a nefrectomia prévia. Os resultados foram examinados através de uma análise
multivariada, e este modelo foi então desenvolvido, com o objetivo de definir as caraterísticas
clínicas que poderiam ser preditivas da sobrevida global de pacientes com mCCR.
O endpoint foi por isso a determinação da sobrevida global, já definida anteriormente,
como o período de tempo desde o início do tratamento até à data da última consulta de
seguimento, ou, caso o doente já tenha falecido, até à data da sua morte.
Este estudo resultou na formulação de um modelo baseado em quatro características
clínicas pré-tratamento e uma característica relacionada com o tratamento efetuado que seriam
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 57
potenciais preditores da sobrevida nos pacientes com doença avançada. Os fatores de risco
associados a uma menor sobrevida nestes pacientes foram então os seguintes:
Baixo PS, segundo a Escala de Karnofsky (<80%);
LDH elevada (> 1,5 vezes superior ao valor de referência);
Anemia (hemoglobina sérica < que os valores de referência);
Hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > que valor de referência);
Ausência de nefrectomia prévia.
Estes fatores de risco foram usados para categorizar os pacientes em três grupos de
risco diferentes, nos quais se verificou uma diferença de 6 meses ou mais na sobrevida média:
Baixo risco (ausência de fatores de risco);
Risco intermédio (1-2 fatores de risco);
Alto risco (>2 fatores de risco).
A sobrevida média aos 3 anos foi determinada para cada grupo de risco, tendo
resultado em taxas de 31%, 7% e 0% para os grupos de baixo-, intermédio- e alto risco,
respetivamente.
Desde a criação deste modelo, dois ensaios aleatorizados em fase III atribuíram
benefício na sobrevida para pacientes submetidos a nefrectomia citorredutora antes da terapia
sistémica com IFN-ɑ . Por isso, as indicações para nefrectomia foram entretanto modificadas,
sendo atualmente diferentes das indicações utilizadas na altura da formulação deste modelo,
algo que pode ter influência nos resultados propostos por Motzer em 1999. Atualmente a
maioria dos doentes com tumores primários ressecáveis são propostos para nefrectomia antes
da terapia sistémica.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 58
Como nem todos os doentes são submetidos a nefrectomia, Motzer et al. propuseram
em 2001 uma reformulação deste algoritmo de prognóstico, desta vez para pacientes com
CCR metastizado após tratamento com IFN-ɑ como primeira linha, não tratados
cirurgicamente.46
A análise retrospetiva de 463 pacientes recrutados de 6 ensaios anteriores
reforçou o impacto negativo no prognóstico de um baixo PS (utilizando a escala de
Karnovsky), de altos valores de LDH, de baixos valores de hemoglobina sérica e do aumento
do cálcio sérico corrigido. Relativamente ao modelo anterior, a “ausência de nefrectomia
prévia” foi substituída por um outro fator de risco:
“Período inferior a 1 ano desde o diagnóstico de CCR ao início do tratamento com
IFN-ɑ ”.
Esta reformulação teve o intuito de tornar este modelo aplicável a determinados
ensaios clínicos em fase II e III, para interpretar a eficácia das terapêuticas sistémicas,
nomeadamente imunoterapia, atualmente em estudo direcionadas sobretudo para aqueles
pacientes com tumor primário irressecável. Cada paciente foi associado a um grupo de risco, e
tal como no modelo original foram categorizados os seguintes grupos:
Baixo risco (ausência de fatores de risco);
Risco intermédio (1-2 fatores de risco);
Alto risco (>2 fatores de risco).
A sobrevida média foi de 30 meses no primeiro grupo, 14 meses no grupo de risco
intermédio e de 5 meses no grupo de alto risco. A AP não foi fornecida pelos autores.
Este modelo reformulado foi validado em 2005 por Mekhail et al. numa amostra de
353 pacientes com CCR metastizado.47
Neste estudo a sobrevida média global foi de 28, 14 e
4 meses para os grupos de baixo-, intermédio-, e alto risco, respetivamente, o que vai de
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 59
encontro ao modelo proposto. Mekhail et al. sugeriram ainda a adição de outras duas
variáveis, radioterapia prévia e número de locais metastizados, com o objetivo de obter uma
melhor definição dos grupos de risco, sobretudo os de intermédio e alto risco, uma vez que
estas variáveis foram identificadas neste estudo como fatores independentes de prognóstico.47
Cerca de 1/3 dos pacientes com CCR apresenta metástases ao diagnóstico. A par da
inexistência de uma terapêutica sistémica eficaz e da história natural altamente imprevisível
do CCR, o fraco prognóstico destes doentes com doença metastizada reforça a necessidade de
melhor definir os fatores do doente e da própria doença que poderão influenciar o desfecho
dos mesmos. A criação deste modelo de prognóstico para os doentes com mCCR fornece uma
importante ferramenta que pode ser usada para otimizar as estratégias de primeira e segunda
linha de tratamento conforme o grupo de risco do doente, e ainda auxiliar na interpretação de
ensaios clínicos ao permitir determinar de que forma a terapia tem impacto na história natural
do mCCR.
Uma das falhas na formulação deste algoritmo é que a especificação da histologia do
tumor nos diferentes subtipos histológicos não fez parte da análise, devido sobretudo à baixa
contagem de pacientes com CCR não convencional. Por isso, a sensibilidade relativa dos
subtipos histológicos ao IFN-ɑ permanece por determinar.
Por outro lado, embora seja o modelo mais utilizado na atualidade para o mCCR, é
importante referir que as novas terapêuticas-alvo vieram revolucionar o tratamento deste
carcinoma e têm substituído em larga escala a imunoterapia enquanto primeira linha de
tratamento do mCCR. Com esta importante evolução, o modelo de Motzer et al., que é
aplicável aos pacientes submetidos a imunoterapia, pode ser desvalorizado relativamente a
outros mais recentes e adequados, como o modelo de Heng.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 60
Ainda assim foi durante muito tempo o único modelo utilizado na prática clínica que
possibilitava a estratificação dos pacientes com doença metastizada que não foram
submetidos a nefrectomia radical.
Reforçar ainda que a percentagem de pacientes que atinge uma sobrevida a longo
prazo é baixa, enfatizando a necessidade de um reforço na investigação clínica para
identificação de terapêuticas sistémicas eficazes.
e. Database Consortium model (DCM) ou modelo de Heng
O modelo anterior (MSKCC) é o modelo atualmente mais utilizado no mCCR, como
já referido. Mas é importante acrescentar que os perfis de risco prognóstico traçados por
Motzer et al. derivam da era da imunoterapia e são agora limitados à população de pacientes
elegíveis para ensaios clínicos que utilizam esse tipo de terapêutica.
Numa era em que as terapias-alvo assumem cada vez maior relevância, há uma forte
necessidade de modelos de prognóstico adequados, e de uma atualização das taxas de
sobrevida para que haja uma maior eficácia no design de ensaios clínicos, no aconselhamento
de pacientes e no tratamento individualizado de acordo com o risco.
A base de dados do consórcio internacional de CCR metastizado formulou o primeiro
modelo de prognóstico que prevê a sobrevida global desde o desenvolvimento das
terapêuticas-alvo para os pacientes com mCCR. Heng et al., analisaram as características e os
resultados de 645 pacientes tratados com terapêutica anti-VEGF em 7 centros norte-
americanos entre 2004 e 2008.48
Um dos objetivos era confirmar se os mesmos fatores de
risco previamente descritos por Motzer et al. no modelo MSKCC se aplicavam aos pacientes
tratados com as recentes terapêuticas-alvo, nomeadamente o anti-VEGF. Para isso procedeu-
se a uma análise multivariada das características dos pacientes e da determinação da sobrevida
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 61
global. Uma nota ainda para o facto de que neste modelo, e ao contrário do modelo MSKCC,
foram incluídos pacientes com e sem nefrectomia prévia.
O modelo final proveniente deste estudo é composto por duas variáveis clínicas e
quatro valores laboratoriais que estão habitualmente disponíveis na prática clínica e que
demonstraram ter um impacto negativo e independente no prognóstico destes pacientes,
designadamente:
Baixo PS, segundo a Escala de Karnofsky (<80%);
Anemia (hemoglobina sérica < que os valores de referência);
Hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > que valor de referência);
Neutrofilia (contagem de neutrófilos > que valor de referência);
Trombocitose (contagem plaquetária > ao valor de referência).
Período inferior a 1 ano desde o diagnóstico até ao tratamento;
Os primeiros 4 fatores de risco foram citados previamente no modelo MSKCC e
podem, eventualmente, ser um reflexo do aumento da carga tumoral, da agressividade
biológica do tumor e/ou de processos paraneoplásicos. A neutrofilia e a trombocitose poderão
ser marcadores de inflamação relacionadas com o aumento da produção de citocinas em
resultado também de um aumento da carga tumoral ou da biologia agressiva do tumor.
De acordo com o número de fatores de risco presentes, os pacientes foram
estratificados nos seguintes grupos de risco:
Risco baixo ou favorável (ausência de fatores de risco);
Risco intermédio (1-2 fatores de risco);
Risco alto (>2 fatores de risco).
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 62
A sobrevida global foi superior à do modelo MSKCC relativamente a cada grupo de
risco, o que é compatível com uma melhoria na eficácia do tratamento sistémico no que
respeita à introdução de terapêutica-alvo em detrimento da imunoterapia. A sobrevida global
média para o primeiro grupo (risco favorável) não foi determinada, mas para o grupo de risco
intermédio foi de 27 meses e para o grupo de alto risco foi de 8,8 meses. A AP atribuída a este
modelo na sua validação interna foi de 73%.
O modelo de Heng foi validado externamente em 2013, num estudo elaborado pela
mesma equipa que envolveu 1028 pacientes de 13 centros internacionais que foram registados
na base de dados do consórcio internacional (mas que não foram incluídos no
desenvolvimento do modelo inicial).49
Neste estudo foi demonstrado o valor independente no
prognóstico das 6 variáveis utilizadas no modelo. Foi ainda efetuada uma comparação entre
os 5 melhores modelos de prognóstico disponíveis para o mCCR (modelo MSKCC, modelo
Cleveland Clinical Foundation, French Model e modelo International Kidney Cancer
Working Group). Com esta análise verificou-se que o modelo de Heng e o MSKCC são
altamente concordantes, com 83% dos pacientes classificados no mesmo grupo de risco. Os
C-index foram semelhantes para todos os modelos, exceto para o French Model que mostrou
ser ligeiramente menor que nos outros. Um dado importante ainda desta comparação foi a
demonstração que o modelo de Heng foi o que melhor estabeleceu a relação entre o número
de mortes previstas aos 2 anos e o número de mortes registadas.
Um estudo recente de 2013 examinou um grupo de 106 pacientes Coreanos com
mCCR e tratados com Sunitinib, com o objetivo de determinar a validade dos modelos de
Heng e MSKCC na população asiática.50
Ambos foram considerados válidos para a
determinação da sobrevida global nestes pacientes, sendo que o modelo de Heng demonstrou
ter uma capacidade discriminativa ligeiramente maior. Uma outra conclusão importante deste
estudo é o facto de que ambos os modelos estão associados com as características da doença
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 63
mais do que com formas específicas da terapêutica, uma vez que os resultados foram
semelhantes ao modelo original e apenas foi usado um agente terapêutico.
Limitações do modelo de Heng concernem à dificuldade na comparação dos dados,
em parte porque foram usados diferentes fármacos anti-VEGF (sunitinib, sorafenib e
bevacizumab) e em parte porque foram incluídos pacientes com outras terapêuticas de
primeira linha (por exemplo, imunoterapia) resultando numa população algo heterogénea.
Apesar disto, Heng et al. verificaram que não houve diferença aparente na sobrevida global
tanto dos pacientes tratados com diferentes anti-VEGF como nos pacientes tratados
primariamente com outras terapêuticas, nomeadamente a imunoterapia, o que de certa forma
beneficia este modelo, por possuir uma aplicação mais generalizada.48
Tal como no MSKCC, não houve discriminação dos subtipos histológicos para a
formulação do modelo, e por isso, a sensibilidade relativa dos subtipos histológicos às
terapêuticas-alvo ainda não foi definida.
Este algoritmo de prognóstico, cujo endpoint primário se trata da sobrevida global,
valida os componentes do modelo MSKCC, com a adição de outras duas variáveis, a
contagem de plaquetas e a contagem de neutrófilos, e pode ser incorporado na abordagem de
pacientes e em ensaios clínicos que utilizam terapêuticas-alvo anti-VEGF.
No futuro espera-se a incorporação de biomarcadores específicos que constituirá um
passo importante na melhoria da acurácia deste modelo.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 64
f. Outros modelos
1. Modelo de Elson et al.
Em 1988, Elson et al. publicaram uma análise de 670 pacientes com CCR metastizado
ou recorrente que foram tratados com quimioterapia.2 As características que foram associadas
à sobrevida após a análise multivariada foram:
PS, segundo a ECOG (0-1 versus 2-3);
Tempo decorrido desde o diagnóstico inicial (>1 ano versus ≤1 ano);
Número de locais metastizados;
Quimioterapia citotóxica prévia;
Perda de peso recente.
Com base nestes fatores de prognóstico, os doentes foram estratificados em 5 grupos
de risco. A sobrevida média expectável variou entre 2.1 e 12.8 meses.
Apesar de pioneiro na abordagem do prognóstico utilizando várias variáveis, este
estudo foi realizado previamente à introdução da imunoterapia e terapêuticas-alvo sendo
questionada a sua validade na atualidade.
2. Sistema de Leibovich et al.
Na medida em que há ensaios clínicos que utilizam a progressão da doença como endpoint
primário, e sendo a maioria dos modelos de prognóstico apenas dedicados à obtenção de uma
estimativa da sobrevida global e da sobrevida cancro-específica, Leibovich et al. resolveram
formular um modelo que prevê a progressão da doença.9 O objetivo foi desenvolver um
algoritmo de prognóstico capaz de fornecer a probabilidade de progressão para doença
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 65
metastizada em doentes com CCR de células claras localizado, submetidos a nefrectomia
radical. A sobrevida livre de recorrência é definida como o período de tempo desde a cirurgia
até recorrência/progressão por cancro ou morte atribuída ao cancro.
Para isso foram identificadas as variáveis clínicas e patológicas que podem influenciar
essa progressão e que estão habitualmente disponíveis na prática clínica. Tal ferramenta pode
ainda ser útil na determinação da frequência, intensidade e tipo de seguimento clínico para os
pacientes submetidos a cirurgia.
Conforme a análise multivariada realizada neste estudo as características associadas à
progressão da doença foram:
Extensão local do tumor de acordo com a versão de 2002 do sistema de estadiamento
TNM (0-4 pontos);
Status ganglionar (0-2 pontos);
Tamanho tumoral, em centímetros (0-1 ponto);
Grau histológico de Fuhrman (0-3 pontos);
Necrose tumoral histológica (0-1 ponto).
Com base nos resultados desta análise, os autores estratificaram os pacientes em 3
grupos de risco de acordo com a pontuação obtida (0-11). Aqueles com 0-2 pontos, foram
classificados como grupo de baixo risco, enquanto os que tiveram 3-5 pontos ou mais de 5
pontos foram classificados como grupos de intermédio e alto risco, respetivamente. A tabela
12 mostra as estimativas da sobrevida livre de recorrência obtidas com a realização deste
estudo.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 66
Tabela 12 _ Estimativa da sobrevida livre de progressão de acordo com o grupo de risco para
pacientes com CCR de células claras. Tabela de Leibovich et al.9
Em 2009, foi efetuado um estudo para comparar a capacidade deste modelo com a do
modelo UISS de prever a sobrevida de pacientes com cCCR não metastizado. Como
resultado, concluiu-se que o sistema de Leibovich é superior ao UISS na estimativa dos
índices de sobrevida nos referidos pacientes.51
Acrescentar ainda que este sistema já foi
externamente validado em 2011 num estudo europeu,52
que confirmou a sua eficácia na
previsão da sobrevida livre de recorrência e encontra-se atualmente a ser utilizado num ensaio
clínico onde estão a recrutar pacientes classificados como de intermédio e alto risco, para
comparar a eficácia de sorafenib versus placebo.
3. Modelo de Yaycioglu et al.
Em 2001 Yaycioglu et al. propuseram um modelo matemático capaz de calcular o
risco de recorrência após a nefrectomia radical em pacientes com doença localizada,
recorrendo apenas a características clínicas:
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 67
Modo de apresentação;
Tamanho tumoral.
Neste modelo, é calculado o risco de recorrência com base na seguinte fórmula:
Neste sentido, trata-se de um modelo pré-operatório uma vez que as variáveis
utilizadas são apenas clínicas, e os pacientes podem ser subdivididos em dois grupos de risco,
de acordo com a pontuação obtida:
Baixo risco (se pontuação ≤3);
Alto risco (se pontuação >3).
Segundo os resultados do estudo efetuado, os pacientes no grupo de baixo risco de
recorrência apresentaram uma sobrevida cancro-especifica aos 5 anos de 92%, uma taxa
significativamente maior do que os pacientes inseridos no grupo de alto risco de recorrência
que apresentaram uma sobrevida cancro-específica aos 5 anos de apenas 57%.53
4. Modelo de Cindolo et al.
À semelhança do modelo anterior, Cindolo et al. propuseram em 2003 um modelo
com o objetivo de prever a sobrevida livre de recorrência de pacientes submetidos a
nefrectomia radical.54
Neste caso, a fórmula resultante foi a seguinte:
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 68
De forma diferente do modelo anterior, o cut-off usado para estratificar os paciente em
grupos com diferentes prognóstico foi de 1.2. Neste caso, pacientes com uma pontuação ≤1.2
apresentaram uma sobrevida cancro-específica aos 5 anos de 93%, significativamente melhor
que aqueles com pontuação> 1.3, cuja sobrevida cancro-específica foi de 68%.
Estes dois últimos modelos são os únicos que utilizam apenas variáveis pré-
operatórias (modo de apresentação e tamanho da massa renal) mas, ainda que muito fáceis de
usar na prática clínica, foram classificados com baixa AP num estudo de validação externa
multicêntrico.38
A principal limitação de tais modelos é que estes omitem diferenças
individuais importantes no prognóstico e daí a categorização em poucos grupos de risco, com
a consequente aglomeração de pacientes com prognósticos diferentes no mesmo grupo.
5. Nomogramas de Kattan e de Sorbellini (MSKCC)
O grupo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center formulou em 2001 o nomograma
de Kattan com utilidade prognóstica no pós-operatório, com o objetivo de prever a
probabilidade de recorrência aos 5 anos nos pacientes submetidos a nefrectomia radical.55
Relembrar que os nomogramas são desenhos gráficos que providenciam os resultados em
forma de probabilidade de acordo com a medição das características individuais, fornecendo
informação que permite um aconselhamento dos pacientes de forma individualizada e
bastante prática. Este nomograma, ilustrado na figura 7, tem em conta os seguintes fatores de
prognóstico:
Modo de apresentação (assintomático; presença de sintomas locais/sistémicos);
Histologia (células claras, papilar ou cromófobo);
Tamanho tumoral (até 20 centímetros);
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 69
Extensão local do tumor primário de acordo com a versão de 1997 do sistema de
estadiamento TNM (pT1; pT2; pT3a; pT3b-c).
Figura 7 _ Nomograma de Kattan et al.55
A AP proveniente da validação interna deste nomograma foi de 74%, sendo que
posteriormente foi superior no estudo realizado por Cindolo et al.38
Nesse estudo realizado
com pacientes europeus, onde foram comparados quatro modelos, a AP foi de 81%,
demonstrando ser superior aos outros três, incluindo o modelo clássico UISS, sobretudo no
grupo de risco intermédio. No entanto, a validação externa mais recente demonstrou fraca
acurácia prognóstica com uma AP de apenas 61%.56
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 70
Devido às diferenças na agressividade tumoral dos diferentes subtipos histológicos e
ao diferente impacto que determinadas variáveis têm nos mesmos, nem todos os fatores
prognósticos relevantes puderam ser incorporados neste nomograma. Como principal
exemplo temos o grau histológico de Fuhrman que tem bastante impacto no prognóstico dos
pacientes com CCR convencional, mas sem valor definido nos outros subtipos, pelo que esta
variável teve de ser omissa, tornando mais fraca a capacidade preditiva deste nomograma.
Nesse seguimento, no ano de 2005 o mesmo grupo, que desta vez foi conduzido por
Sorbellini,31
produziram um novo nomograma baseado no anterior mas dirigido apenas para o
subtipo histológico mais agressivo, o CCR de células claras. Esta variável (subtipo
histológico) foi obviamente excluída deste modelo. Neste caso, como é um modelo dirigido
apenas ao CCR de células claras, foram introduzidas outras variáveis com valor prognóstico
já definido neste subtipo histológico, designadamente o grau histológico de Fuhrman, a
necrose tumoral e a invasão microvascular. Assim, este nomograma tem o objetivo de
fornecer uma estimativa da sobrevida livre de recorrência aos 5 anos (tal como o nomograma
de Kattan), tendo em conta as seguintes variáveis (Fig. 8):
Tamanho tumoral (até 22 centímetros);
Extensão local do tumor primário, de acordo com a versão de 2002 do sistema de
estadiamento TNM (pT1a; pT3a; pT1b; pT2; pT3b);
Grau histológico de Fuhrman (G1-2; G3; G4);
Necrose tumoral (ausente; presente);
Invasão vascular (ausente; presente);
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 71
Modo de apresentação (assintomático; presença de sintomas locais/sistémicos).
Figura 8 _ Nomograma de Sorbellini. Figurada retirada de Lam et al.2
Este nomograma demonstrou uma AP de 82%, consideravelmente superior ao
nomograma de Kattan e a validação externa foi efetuada no mesmo estudo que confirmou a
sua AP.31
Contudo, é de notar que a presença de necrose tumoral histológica neste modelo é
considerada um fator favorável ao prognóstico o que não vai de encontro aos estudos
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 72
anteriores, que consideram a presença de necrose histológica um indicador de biologia
agressiva do CCR.2,25,27,28
Estes nomogramas têm utilidade sobretudo na prática clínica, no que toca a
aconselhamento pós-operatório e no planeamento do follow-up através da previsão da
probabilidade de determinado paciente não voltar a sofrer de CCR nos 5 anos seguintes.
6. Nomograma de Karakiewic’z
É um dos nomogramas mencionados nas diretrizes de 2013 para o CCR localizado.1
No entanto foi gerado para fornecer uma estimativa da sobrevida cancro-específica aos 1-, 2-,
5- e 10 anos de pacientes submetidos e tratamento cirúrgico em qualquer estadio da doença.57
Este nomograma tem formulação recente, em 2007, e utilizou uma grande amostra de
pacientes. Na análise multivariada os seguintes preditores independentes da sobrevida foram
identificados e incluídos no nomograma:
Estadio do tumor primário, de acordo com a versão de 2002 do sistema de
estadiamento TNM;
Tamanho tumoral (até 26 centímetros);
Grau histológico de Fuhrman (G1, G2, G3 e G4);
Modo de apresentação (assintomático; sintomas locais/sistémicos).
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 73
Este nomograma (Fig. 9) é a prova que estas ferramentas prognósticas permitem a
introdução de várias variáveis, e mesmo assim mantém a sua utilidade prática e uma AP
elevada. Este nomograma revelou uma AP de 86%, bastante superior ao modelo mais
utilizado atualmente na prática clínica, o UISS. No estudo inicial foi ainda elaborada a
validação externa do modelo, através de um coorte de pacientes adicional, que comprovou a
AP do modelo.
Figura 9 _ Nomograma de Karakiewicz et al.57
Num estudo efetuado em 2011, onde foram comparados 4 dos modelos de prognóstico
mais utilizados no CCR localizado (nomograma de Karakiewicz, nomograma de Kattan,
nomograma de Sorbellini e modelo de Leibovich), o nomograma de Karakiewcicz
demonstrou maior AP.58
Ainda que tenha sido formulado para prever a sobrevida cancro-
específica, este conseguiu ser superior aos outros modelos na previsão dos resultados dos
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 74
diferentes índices de sobrevida para o CCR localizado, ou seja, tanto no seu endpoint original,
como no endpoint dos outros modelos (sobrevida livre de recorrência dos nomogramas de
Kattan e Sorbellini e sobrevida global do modelo de Leibovich). A introdução rotineira deste
modelo em ensaios clínicos e investigação de biomarcadores deve ser considerada.
7. Modelos de Kim et al.
Em 2004, Kim et al. da UCLA estudaram a possibilidade de formular um modelo de
prognóstico recorrendo a biomarcadores. Nesse estudo, os autores incluíram dados clínicos,
patológicos e moleculares de pacientes com cCCR em qualquer estadio. Dois nomogramas
foram construídos com o objetivo de prever a sobrevida global: o primeiro contém mais
marcadores moleculares (CA IX, p53, vimentina, gelsolina e presença/ausência de
metástases), enquanto o segundo contém marcadores moleculares juntamente com variáveis
clínicas (CA IX, p53, vimentina, presença ou ausência de metástases, estadio T conforme o
sistema TNM e PS de acordo com a ECOG).59
De acordo com este estudo, a AP foi de 75% para o primeiro modelo. Já o segundo
modelo, conseguiu superar o sistema de estadiamento TNM e o modelo de UISS na previsão
do prognóstico, com uma AP de 79%.
Apesar de ser o primeiro modelo a incluir marcadores moleculares nos modelos de
prognóstico, a limitada disponibilidade destes biomarcadores na prática clínica é a principal
desvantagem dos nomogramas de Kim et al..
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 75
V. DISCUSSÃO
A última década testemunhou uma transição gradual de uso isolado de fatores de
prognóstico, para o crescente uso de sofisticados modelos de prognóstico que incluem várias
variáveis e, que agora, têm a possibilidade de incorporar também marcadores moleculares e
genéticos.
Tem sido feito um esforço na tentativa de encontrar os fatores de prognóstico mais
preditivos e com maior acuidade. Até ao momento, foram identificados vários fatores com
mais ou menos impacto nos pacientes com CCR, sendo atualmente divididos em 4 categorias:
anatómicas, histológicas, clínicas e moleculares. Deste conjunto, três sobressaem pelo seu
impacto no prognóstico, designadamente o estadio tumoral (conforme o sistema TNM), o
grau histológico de Fuhrman e o performance status (mais comumente medido pela ECOG).
Contudo, a maior acuidade na predição dos índices de sobrevida destes pacientes é
obtida recorrendo a modelos de prognóstico, que integram várias variáveis. Estes são cruciais
para a identificação de pacientes de alto risco que podem sair potencialmente beneficiados ao
serem inseridos em ensaios clínicos. A robustez destes modelos tem sido confirmada
sobretudo para o CCR localizado.
Os algoritmos permitem a estratificação de pacientes em diferentes categorias, com
base em características do modelo que o doente apresenta, e por isso, são importantes
ferramentas não apenas no planeamento do follow-up pós-operatório, mas também para o
design e interpretação de ensaios clínicos. Até à data o algoritmo com maior AP é o SSIGN,
proposto pelo Mayo Clinic Group.
Por outro lado, os nomogramas são uma representação gráfica de uma análise
multivariada, que calcula em valores percentuais a probabilidade de sobrevida (por exemplo,
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 76
da sobrevida global) de cada paciente de forma individual. Permitem assim providenciar
informação específica a determinado doente, sem a necessidade de estratificação em grupos
de prognóstico. Por esta razão, a sua aplicação serve sobretudo para aconselhamento pós-
operatório ou para planeamento do follow-up e portanto são muito úteis na prática clínica. O
nomograma de Karakiewicz parece ser o nomograma com maior AP.
Nesta revisão da literatura deu-se ênfase a quatro modelos de prognóstico: UISS,
SSIGN, MSKCC e DCM pois todos eles possuem características especiais.
O modelo UISS é talvez o modelo mais usado na prática clínica. Útil tanto para a
doença localizada como para a metastizada e válido para qualquer subtipo histológico,
requerendo apenas três variáveis de prognóstico acessíveis a qualquer clínico. Apesar disso,
tem sido utilizado sobretudo para pacientes com doença localizada e como método para
elegibilidade para entrada em ensaios clínicos. Fornece uma estimativa da sobrevida global
pós-nefrectomia.
O modelo SSIGN é singular pelo seu alto grau de acuidade prognóstica, tendo
demonstrado um C-index de 84% na sua validação interna e dois estudos posteriores
corroboraram esta percentagem. É um modelo válido apenas para cCCR, que prevê a
sobrevida cancro-específica em qualquer estadio, pós-nefrectomia. Para doentes com CCR
convencional deve ser este o escolhido em detrimento do UISS pois tem maior AP, mesmo
para previsão da sobrevida global.
O modelo MSKCC formulado em 2001 é provavelmente o modelo mais utilizado para
pacientes com CCR metastizado. Este é direcionado a doentes que recebem imunoterapia
como terapêutica de primeira linha, sendo por isso muito útil na interpretação de ensaios
clínicos que testam novos agentes terapêuticos sistémicos, e melhorar futuramente o
aconselhamento de pacientes não candidatos a cirurgia. Embora muito utilizado, é hoje em dia
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 77
questionada a sua utilidade uma vez que a imunoterapia tende a ser substituída pelas novas
terapêuticas-alvo, existindo outros modelos já estruturados para essas terapêuticas.
O modelo DCM, mais comumente conhecido como modelo de Heng, formulou o
primeiro modelo de prognóstico que prevê a sobrevida global desde o desenvolvimento das
terapêuticas-alvo para os pacientes com mCCR. É um modelo com uma estrutura bastante
semelhante ao MSKCC mas mais útil na atualidade. Outra vantagem ainda é ter uma
população-alvo bastante generalizada por ser válido tanto para pacientes tratados com
diferentes agentes anti-VEGF, como para pacientes tratados primariamente com outras
terapêuticas.
Nestes dois últimos modelos, direcionados para o mCCR, a sua validade para outros
subtipos histológicos que não o cCCR é questionável, uma vez que a frequência de doentes
com esses subtipos e mCCR é baixa, limitando a validação dos estudos para o efeito.
Fez-se ainda uma breve revisão dos modelos mais mediáticos da literatura,
nomeadamente modelos usados pré-operatoriamente que apenas utilizam variáveis clínicas, e
portanto bastante práticos mas com relativa baixa acuidade prognóstica (modelo de Cindolo et
al. e modelo de Yaycioglu); um modelo que prevê a sobrevida livre de recorrência (modelo de
Leibovich) após nefrectomia radical em doentes com cCCR localizado; os nomogramas de
Kattan e de Karakiewicz’s, úteis na previsão da sobrevida global e cancro-específica para
CCR localizado de qualquer subtipo histológico, ambos com grandes perspetivas de utilidade
clínica; e o nomograma de Sorbellini que apresenta grande capacidade de prever a sobrevida
global mas direcionado apenas para o CCR convencional. Reforçar ainda, os nomogramas de
Kim et al., pioneiros na integração de variáveis moleculares mas ainda pouco úteis
clinicamente, sobretudo pela limitada disponibilidade destes biomarcadores.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 78
Uma das principais limitações dos modelos de prognóstico é a sua precisão no que
toca a estimativa da sobrevida a curto prazo. As principais barreiras encontradas relativamente
à sua utilidade na prática clínica foram as seguintes:
Complexidade dos modelos;
Fraca generalização, em consequência da seleção de pacientes para o estudo inicial;
Baixa AP.
A discordância encontrada entre as previsões do modelo e a realidade devem-se em
parte à imprevisibilidade intrínseca a cada paciente, mas também aos problemas relacionados
com o design dos estudos (tal como a seleção da amostra inicial de pacientes) e à validade dos
fatores de prognóstico incluídos no modelo.
Outra limitação diz respeito à formulação dos modelos com base em estudos
retrospetivos. A colheita de dados num longo período de tempo pode ser um potencial viés
devido a um estadiamento desatualizado ou a uma inadequada classificação desses mesmos
dados, sobretudo os mais antigos. Essa colheita de dados não obedece necessariamente a um
protocolo e dados em falta não podem, na maioria dos casos, ser recuperados.
Uma das possibilidades para melhorar a acuidade destes modelos é recorrer a dados de
populações mais específicas, de modo a diminuir a heterogeneidade dos pacientes e, desse
modo, diminuir a variabilidade dos resultados. Outra possibilidade é testar novos fatores de
prognóstico, de modo a encontrar aqueles que poderão providenciar melhor relevância
prognóstica.
Apesar de ser reconhecido por muitos que os nomogramas podem superar os
algoritmos de diagnóstico, estes ainda não começaram a ser amplamente integrados nos
ensaios clínicos do CCR nem tão pouco são usados com frequência na prática clínica, talvez
porque a sua acuidade não supere a sua complexidade. Contrariamente aos nomogramas, os
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 79
algoritmos são atualmente bastante recrutados para estratificação de risco e seleção de
pacientes para determinados ensaios clínicos. Tendo em conta o vasto número de ensaios
clínicos que se prevê estruturar nos próximos anos para avaliar a eficácia das novas
terapêuticas-alvo, a problemática acerca dos fatores de prognóstico ganha especial
importância. A estratificação de pacientes de acordo com as suas características clínicas e
patológicas é fundamental para avaliar eficazmente os resultados desses ensaios. Na prática
clínica a difusão destes modelos não está tão bem implementada mas o facto de estes
pacientes terem uma noção da sua expectativa de vida é de extrema importância, tanto para
estes como para a família ou os oncologistas, particularmente na doença avançada. Um
prognóstico mais preciso é essencial para os oncologistas na formulação das suas
recomendações. Para os pacientes e para a família, esta noção pode ter um profundo impacto
em decisões importantes, tais como a opção por terapêuticas específicas, cuidados paliativos
ou evicção de terapias agressivas.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 80
VI. CONCLUSÃO
Ainda que, até à data, o uso dos sistemas de prognóstico na prática clínica não se tenha
generalizado, tais sistemas são extremamente relevantes no campo da investigação,
permitindo uma maior acuidade na seleção de pacientes a ser recrutados para ensaios clínicos
aleatorizados, com o objetivo de testar novas estratégias de tratamento, sobretudo no âmbito
da terapia sistémica adjuvante ao tratamento cirúrgico.
Uma melhor compreensão da oncogénese e da biologia básica do CCR tem ajudado a
identificar vias moleculares importantes e proteínas subjacentes ao desenvolvimento e
crescimento do tumor. Isto tem facilitado a descoberta de fatores de prognóstico que ajudam
na estratificação do risco dos pacientes, que são biomarcadores preditivos da resposta a
determinados tratamentos e ainda na aprovação de novas terapêuticas direcionadas para estas
alterações moleculares. À medida que a tecnologia molecular evolui e se torna mais
padronizada, com uma melhor relação custo-efeito e com uma maior disponibilidade na rotina
clínica, novos alvos específicos do CCR podem ser identificados e poder-se-á expandir o
conhecimento face às características moleculares específicas do CCR.
Tendo em conta a heterogeneidade inerente a este carcinoma, se for possível a
previsão do comportamento tumoral com base nas características moleculares presentes em
cada indivíduo, será possível uma abordagem muito mais eficaz, recorrendo a terapêuticas-
alvo personalizadas e com efeitos tóxicos mínimos, estando a um passo muito menor do
objetivo principal, que é a cura da doença.
Num futuro próximo espera-se a formulação de novos modelos suficientemente
sofisticados, de modo a providenciar informação prognóstica eficaz e precisa, mas também
suficientemente simples para permitir a aplicabilidade na prática clínica.
Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 81
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Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014
Ana Júlia Arede 90
VIII. ANEXOS
ANEXO 1 – Estadios TNM 2009, de acordo com as guidelines europeias, European
Association of Uroloy
T – Tumor primário
Tx Tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Tumor ≤7 cm de diâmetro máximo, limitado ao rim
T1a – Tumor ≤4 cm de diâmetro ma
T1b – Tumor >4 cm e ≤ 7 cm de diâmetro máximo
T2 Tumor >7 cm de diâmetro máximo, limitado ao rim
T2a – Tumor >7 cm mas ≤10 cm de diâmetro máximo
T2b – Tumor >10 cm limitado ao rim
T3 Tumor estende-se a veias major ou tecidos perirenais mas não à suprarrenal
ipsilateral e não para além da fáscia de Gerota
T3a – Tumor estende-se à veia renal ou aos seios ramos segmentares ou o tumor
invade a gordura perirenal e/ou do seio renal mas não para além da fáscia de Gerota
T3b – Tumor estende-se à VCI abaixo do diafragma
T3c – Tumor estende-se à VCI acima do diafragma ou invade à sua parede
T4 Tumor estende-se para além da fáscia de Gerota (incluindo extensão contígua para
a suprarrenal ipsilateral)
N – Nódulos linfáticos regionais
Nx Os nódulos linfáticos não podem ser avaliados
N0 Sem metástases nos nódulos linfáticos regionais
N1 Metástases num único nódulo linfático regional
N2 Metástases em mais do que um nódulo linfático regional
M – Metástases à distância
M0 Sem metástases à distância
M1 Metástases à distância
Estadio TNM T N M
Estadio I T1 N0 M0
Estadio II T2 N0 M0
Estadio III T3 N0 M0
T1, T2, T3 N1 M0
Estadio IV T4 Qualquer N M0