Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea

Porqueacute Tratar

La necesidad

van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728

Ventana criacuteticade oportunidad

Inic

io d

e la

enf

erm

edad

Mue

rte P

rem

atur

a

Temprana

Establecida Etapa final

70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos

El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente

Criterios ACR

Su impacto Mortalidad

Vollertsen R Medicine 1986 65 365

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

01

02

03

04

05

06

07

08

09

Antildeos

Prob

abili

dad

de s

obre

vida

Artritis reumatoide claacutesica

Normal

La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Tiempo (meses)

Pro

med

io d

e pu

ntua

cioacuten

Sha

rp

Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)

Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)

Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Porqueacute Tratar

La necesidad

van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728

Ventana criacuteticade oportunidad

Inic

io d

e la

enf

erm

edad

Mue

rte P

rem

atur

a

Temprana

Establecida Etapa final

70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos

El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente

Criterios ACR

Su impacto Mortalidad

Vollertsen R Medicine 1986 65 365

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

01

02

03

04

05

06

07

08

09

Antildeos

Prob

abili

dad

de s

obre

vida

Artritis reumatoide claacutesica

Normal

La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Tiempo (meses)

Pro

med

io d

e pu

ntua

cioacuten

Sha

rp

Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)

Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)

Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

La necesidad

van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728

Ventana criacuteticade oportunidad

Inic

io d

e la

enf

erm

edad

Mue

rte P

rem

atur

a

Temprana

Establecida Etapa final

70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos

El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente

Criterios ACR

Su impacto Mortalidad

Vollertsen R Medicine 1986 65 365

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

01

02

03

04

05

06

07

08

09

Antildeos

Prob

abili

dad

de s

obre

vida

Artritis reumatoide claacutesica

Normal

La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados

0

2

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6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Tiempo (meses)

Pro

med

io d

e pu

ntua

cioacuten

Sha

rp

Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)

Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)

Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Su impacto Mortalidad

Vollertsen R Medicine 1986 65 365

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

01

02

03

04

05

06

07

08

09

Antildeos

Prob

abili

dad

de s

obre

vida

Artritis reumatoide claacutesica

Normal

La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Tiempo (meses)

Pro

med

io d

e pu

ntua

cioacuten

Sha

rp

Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)

Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)

Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Tiempo (meses)

Pro

med

io d

e pu

ntua

cioacuten

Sha

rp

Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)

Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)

Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Herramienta 3 determinar metas

Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad

Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use

Dantildeo estructuralMortalidad

CCPFRVESPCRErosiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Dianas Terapeacuteuticashellip

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Porque se buscan nuevas alternativas

bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad

bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas

bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular

Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento

Factor ambiental

Tabaco

Genotipo

DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39

DesencadenanteVascularBioquiacutemico

Inflamacioacutencoomorbilidad

Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica

Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento

Terapia TempranaTerapia dirigida

Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Los Objetivos Terapeacuteuticos

Rheumatology 20145315601569

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Intervencioacuten a Nivel sinovial

Respuesta Inflamatoria

Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales

Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes

CitoquinasRANK

Perpetuacioacuten

Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten

DMARDs sinteacuteticos

DMARDs Bioloacutegicos

Futuro

Rheumatology 20145315601569

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos

Sistema efector

citoquina

Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep

Bloqueo de la postsentildealizacioacuten

AnakimraTocilizumab

Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica

Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF

Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)

Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas

Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF

Deprivacioacuten de citoquinas

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Otras Citoquinas

Rheumatology 20145315601569

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Matriz

Matriz

Condrocito

Condrocito

Degradacioacuten de la matriz

apoptosis

inflamacioacuten

Rheumatology 20145315601569

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Resorcioacuten oacutesea

ocH+Katepsina

RANKM-CFIL6FNT

Rheumatology 20145315601569

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

TNFs su eficacia

ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

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1

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

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0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Dianas Celulares

B T M D

Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial

Hipoxia

Neoangiogeacutenesis

Erosiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Bloqueo celular

Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Sistemas Efectores

Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Elementos condicionantes del resultado cliacutenico

Vida media

Mutaciones del Receptor de la citoquina

Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos

Eficacia

Seguridad

Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

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0

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0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Anticuerpos

Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Eficacia

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

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1

0

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

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18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

DMARDs en etapas iniciales

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

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4

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0

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0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

El eacutexito

Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia

Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos

Terapia combinada Vs monoterapia

Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)

Ann Intern Med 2007 146406-15

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

El liacutemite

25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos

37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida

Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas

Ann Intern Med 2007 146406-15

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Los DMARDs como llegar a los objetivos

Tiempo para observar efecto

Toxicidad Efectos secundarios

Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico

ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA

oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea

Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten

Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI

Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten

Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular

Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

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4

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

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2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Uso de DMARS

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
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• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Metotrexate mejorando su respuesta

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Se Puede mejorar el panorama

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

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3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

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3

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0

1

0

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18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Inhibicioacuten de la JAK3

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Efecto Bioloacutegico

Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Tofacitinib evidencia

Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74

Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)

British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

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5

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

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des

Aza

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ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas

El camino no termina aquiacutehelliphellip

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

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5

0

4

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3

0

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

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27

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plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar

Puntos de vistahellip

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

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0

3

0

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0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Terapia anti-TNF

AdalimumabGolimumab

Ratoacuten humano

Infliximab

Drugs 2006 66(14) 1783-1795

Etanercept

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

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cient

es60

5

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4

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3

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

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20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

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18

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12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Diferencias farmacocineacuteticas

Creo que no estaba solo en el

paraiacuteso

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Que influye en la respuesta anti TNF son iguales

Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias

Volumen de distribucioacuten

Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas

Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula

Farmacocineacutetica y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

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cient

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5

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4

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

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13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

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cient

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27

12

plt00001

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ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Diferencias Farmacodinamicas

Infliximab y adalimumab

TNF

TNF

Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis

TNF

TNF

Efecto bioloacutegico

Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten

EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Que tan eficaces son

A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

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4

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3

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2

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1

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0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

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1

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18

51

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27

12

plt00001

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ACR20ACR50ACR70

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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413

354

182

254

164

207

130

IC 95 p menor de 005

ADA

ETA

INFL

213

167 6

4

56

NICE Guidelines 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

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ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

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nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Retiro por eventos por falta de eficacia

01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)

027 (013-055)

028 (016-049)

Menor para el TNF Mayor para TNF

Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

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18

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27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF

Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Otros inhibidores de citoquinas

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

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plt00001

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ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Las Ceacutelulas y la AR Rituximab

61

Rituximab

Proteiacutena CD20

Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

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1

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0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Papel de la ceacutelula B

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

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2

0

1

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18

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27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Mecanismo de accioacuten

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

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5

0

4

0

3

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0

1

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18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Mecanismo de accioacuten

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

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1

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18

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12

plt00001

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ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Fagocitosis

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

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5

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4

0

3

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2

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1

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18

51

51

27

12

plt00001

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ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Apoptosis

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

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cient

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5

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4

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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

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18

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27

12

plt00001

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ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Pacientes tratados con Falla a metotrexate

Reumatol Clin Supl 2008

ACR20 ACR50 ACR70

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)

p=0029 ple0001 vs placebo

28

55 54

13

3334

5

13

20

Pacientes FR+ (ITT) n=367

RR196NNT 37

RR5NNT 6

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

e pa

cient

es60

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

18

51

51

27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF

Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio

Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)

d

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cient

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5

0

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18

51

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27

12

plt00001

plt00001

ACR20ACR50ACR70

plt00001

Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806

20 283 3

50 54 45

70 12 9

ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Est

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Aza

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biol

oacutegic

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ES

Leflu

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Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Produccioacuten de factor reumaacutetico

Hipergamaglobulinemia

Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos

Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea

Interleuquina 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

El receptor de membrana de la IL 6

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Est

eroi

des

Aza

tiopr

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biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Como

Bloqueo de la sentildeal

Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Tocilisumab

Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347

Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Objetivos

bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas

antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
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• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Metas del Tratamiento

Tratamiento

Dolor

Inflamacioacuten

Capacidad funcional

Vocacionales

No Vocacionales

Mortalidad comorbilidad CV y OP

Destruccioacuten articular

MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Aza

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biol

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os

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ES

Leflu

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Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Riesgo Cardiovascular

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen

25385 53 18 IAM Solomon

107908 71 32 IAM GPRD

575 199 19 ICC Rochester

41885 101 2 ICC Phar Metrics

07-05 ICC Michaus

06-09 ICC Bernastky

11613 7 14 AVC GPRD

1022 11 15 AVC Solomon

28208 24 EVP Rochester

Anti TNF

Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Leflu

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otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Efectos en SNC1

2 3 RR IC

Bioloacutegicos

Metotrexate

Leflunomida

Antimalaacutericos

Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

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Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
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• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
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• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
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• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

DM e hiperglicemiaDroga impacto

AINES HIPOGLICEMIA

ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE

PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA

TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES

IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

lofo

sfam

ida

Est

eroi

des

Aza

tiopr

ina

biol

oacutegic

os

AIN

ES

Leflu

nom

ida

Met

otre

xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Infeccioacuten

Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM

Enfermedad severaComorbilidad

Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo

No hay una relacioacuten temporal

RR 24

Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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xate

Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
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• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
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• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
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• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
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• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Infeccioacuten asociado a tratamiento

O 1 2 3 4 5 6 meses

4228 2024

251513

Cic

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Aza

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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
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• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
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• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
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• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
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• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Infecciones oportunistas

Infection

No of patients by drug

PInfliximab

(n=197000)Etanercept(n=113000)

Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001

Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288

Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

Rheumatology 201554219230

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
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• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes

Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27

Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos

Ann Rheum Dis 2005641421-26

MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

Riesgo de Caacutencer

Ann Rheum Dis 2005641421-26

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549

Malignidad subsecuente

Adjusted OR (95 CI)

All non-skin cancers 10 (08 - 12)

Breast cancer 09 (05 ndash 13)

Lung cancer 11 (07 - 18)

Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

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Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab

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Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

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MALIGNANCY SIR(all RA

N = 3861)

SIR(a-TNFα treated

N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)

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Ann Rheum Dis 2005641421-26

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Colon cancer 08 (03 - 17)

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Melanoma 23 (09 - 54)

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Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

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Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

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CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

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Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

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Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

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Malignidad subsecuente

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Colon cancer 08 (03 - 17)

Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)

Melanoma 23 (09 - 54)

Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)

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Eventos a modificar Forma y magnitud

Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten

Incremento en la produccioacuten de MMP

Ceacutelula B

Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito

inflamacioacuten

Migracioacuten celular a las articulaciones

Remodelacioacuten tisular

CitocinasCitocinas

Citocinas involucradas

GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF

Osteoclasto

Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726

17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab

IL 6 alfa serilumab

IL 1Canakinumab

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Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

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• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
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Citocinas

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Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

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• Porque se buscan nuevas alternativas
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• Otras Citoquinas
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Citocinas

Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)

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El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

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Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

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• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
• Slide 38
• Slide 39
• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
• Slide 50
• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
• Slide 60
• Slide 61
• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
• Slide 64
• Fagocitosis
• Apoptosis
• Slide 67
• Slide 68
• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
• Slide 73
• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
• Objetivos (3)
• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
• Slide 82
• Infeccioacuten
• Infeccioacuten asociado a tratamiento
• Infecciones oportunistas
• Malignidad
• Riesgo de Caacutencer
• Malignidad subsecuente
• Slide 89
• Slide 90
• Eventos a modificar Forma y magnitud
• Conclusiones

Conclusiones

El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos

Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad

Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad

Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos

Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt

• Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
• Porqueacute Tratar
• La necesidad
• Su impacto Mortalidad
• La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
• Metas del Tratamiento
• Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
• Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
• Herramienta 3 determinar metas
• Objetivos
• Dianas Terapeacuteuticashellip
• Porque se buscan nuevas alternativas
• El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en
• Los Objetivos Terapeacuteuticos
• Intervencioacuten a Nivel sinovial
• Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
• Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
• Otras Citoquinas
• Condrocito
• Resorcioacuten oacutesea
• TNFs su eficacia
• Dianas Celulares
• Bloqueo celular
• Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
• Sistemas Efectores
• Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
• Anticuerpos
• Objetivos (2)
• Eficacia
• Metas del Tratamiento (2)
• Metas del Tratamiento (3)
• DMARDs en etapas iniciales
• El eacutexito
• El liacutemite
• Los DMARDs como llegar a los objetivos
• Uso de DMARS
• Metotrexate mejorando su respuesta
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• Se Puede mejorar el panorama
• Inhibicioacuten de la JAK3
• Efecto Bioloacutegico
• Tofacitinib evidencia
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• Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
• Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino
• La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
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• Diferencias farmacocineacuteticas
• Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
• Diferencias Farmacodinamicas
• Que tan eficaces son
• Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
• Retiro por eventos por falta de eficacia
• Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
• Otros inhibidores de citoquinas
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• Papel de la ceacutelula B
• Mecanismo de accioacuten
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• Fagocitosis
• Apoptosis
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• El bloqueo de IL-6 una posibilidad
• Interleuquina 6
• El receptor de membrana de la IL 6
• Como
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• Tocilisumab
• Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
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• Metas del Tratamiento (4)
• Riesgo Cardiovascular
• Su Riesgo
• Efectos en SNC
• DM e hiperglicemia
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• Infeccioacuten asociado a tratamiento
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• Malignidad subsecuente
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• Conclusiones