ROCHE

ACTEMRA

PRESENTACION

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Introducción

La artritis reumatoidea es una enfermedad heterogénea, que puede desarrollarse por la combinación de factores genéticos y ambientales, desarrollando autoanticuerpos. A su vez, se puede subclasifi car según posea o no proteínas anticitrulinadas (Anti-CCP), siendo su presencia un factor de mal pronóstico funcional.

La presencia de proteínas anticitrulinadas, de Factor Reumatoideo positivo, como así también niveles elevados de Proteína C Reactiva pueden verse varios años antes de que aparezcan las primeras manifestaciones clínicas, lo que indica lo relevante de la respuesta inmune precoz en la patogénesis de la AR.

Los anticuerpos anticitrulinados son muy específi cos de la AR, mientas que el Factor Reumatoideo es menos específi -co, pudiendo ser hallado en individuos sanos o portadores de otras enfermedades autoinmunes.

El factor genético más importante para el desarrollo de AR lo constituye la presencia de los alelos Epítopo-Compartido que predisponen a la AR Anti CCP positiva.

El factor ambiental de mayor peso es el tabaquismo, y al igual que el Epítopo-Compartido se relaciona más con las AR Anti CCP positivas.

En el momento actual, sabemos que en la patogenia de la AR intervienen diferentes factores:

interleuquina-1, • factor de necrosis tumoral alfa, • interleuquina-6, • interleuquina-15, • proteína quimiotáctica macrofágica de tipo 1.•

Estos factores actúan en diferentes puntos de la gestación de la enfermedad en un orden y en un tiempo que debe ser

bien ajustado, tal como sucedería en una verdadera sinfonía de factores proinfl amatorios y de citoquinas.(1) Esta es una de la razones del por qué no hay una sola respuesta tera-péutica que sea válida y efi caz para abordar el tratamiento de esta patología, y muchas veces ante el fracaso de alguna alternativa debemos pensar en otras opciones.(2)

En el diagrama 1 se representan los factores relevantes para el desarrollo de la artritis reumatoidea; sobre un terreno predispuesto se desarrolla una respuesta inmune.

La combinación de factores genéticos y ambientales determina el tipo y especifi cidad de la respuesta inmune (Anti CCP (+) o (-)).

La inmunorespuesta arremete sobre las articulaciones, ¿Cómo?, ¿Cuándo?, ¿Por qué?. Aunque no se conoce en detalle el proceso, se tiene muy claro que la participación de inmunocomplejos es relevante. Una vez que se dispara la cascada infl amatoria el proceso se auto-perpetúa.

IL-6 y enfermedades inflamatorias crónicas

Uno de los mediadores que se ha identifi cado con un protagonismo relevante en la Artritis Reumatoidea es la interleuquina-6 (IL-6), citoquina con un amplio espectro de actividad biológica en los procesos de defensa e infl a-mación. La alteración de su regulación participaría del proceso de gestación y mantenimiento de la condición infl amatoria hacia la cronicidad de varias enfermedades autoinmunes, como la AR.(2)

La IL-6 es una citoquina pleiotrópica relacionada con una amplia y diversa actividad biológica vinculada con el estado inmunoinfl amatorio generalizado. Es producida por diversos tipos de células linfoides y no linfoides, tales como linfocitos T y B, monocitos, fi broblastos, queratino-citos, células mesangiales y células tumorales. Contribuye en una gama de procesos fi siológicos y fi siopatológicos

Artritis Reumatoideae Interleuquina-6

-blanco terapéutico de importancia-

• La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune, sistémica y crónica, con alta frecuencia, que afecta entre el 1 y 2% de la población.

• Se caracteriza por infl amación y dolor persistente en las articulaciones, cursa con deterioro progresivo de la forma y de la función articular lo que genera una discapacidad física permanente.

• El 50% de los pacientes con AR tienen causal jubilatoria a los 10 años de haber sido diagnosticada la enfermedad.

Dr. Miguel AlbaneseReumatólogo

Integrante de Biobada UruguaySociedad Uruguaya de Reumatología

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ALBANESE M

donde se destaca la función inmunitaria, las respuestas inflamatorias, el metabolismo óseo, la artritis y el cáncer. Su acción se produce a través de un receptor específico en la membrana celular y una proteína señalizadora universal (glicoproteína 130), que permite su actividad incluso en células que no expresan el receptor (incluyendo numerosos tipos celulares en las estructuras sinoviales).

La hiperproducción de IL-6 se ha relacionado con la fisio-patología de diversas enfermedades inflamatorias y auto inmunitarias como la artritis reumatoidea, la enfermedad de Crohn y la artritis idiopática juvenil, abriendo esto úl-timo una vía de abordaje para el tratamiento para muchas de estas patologías.(3, 4)

El papel de la interleuquina-6 en la respuesta inflamatoria aguda depende de su impacto en la producción de diver-sas proteínas hepáticas denominadas de fase aguda, que incluyen la Proteína C reactiva, el amiloide A, el fibrinó-geno, el complemento y la antitripsina alfa, así como de la supresión de la producción de albúmina. En los pacientes con AR se han demostrado correlaciones de esta citoquina y de los diversos biomarcadores inflamatorios citados.(5)

(Ver Figura 1)

IL-6 y Artritis Reumatoidea

En la artritis reumatoidea, la interleuquina-6 ejerce efectos sistémicos y locales. Esta citoquina desempeña un papel importante en la inducción de la respuesta de fase aguda, con un incremento en la producción de proteína C reactiva, amiloide A y otras proteínas hepáticas que promueven la

respuesta inmunoinflamatoria a través de la activación del complemento, la producción de citoquinas pro-inflamatorias y la quimiotaxis de leucocitos. Puede modular directamente la destrucción tisular a través de la producción de citoqui-nas pro-inflamatorias, la quimiotaxis de leucocitos y por la producción de opsoninas y factores pro-coagulantes.

Otra de las acciones relacionadas con la IL-6 es la anemia y la fiebre. La anemia se relaciona con la hiperproducción de hepcidina, la cual interfiere con la absorción de hierro en el intestino e inhibe la liberación de hierro por los macrófagos.(6)

La IL-6 tiene una acción inmunitaria importante en la patogénesis de la AR. Esta acción está dada por la dife-renciación de los linfocitos B y la producción de autoan-ticuerpos incluido el factor reumatoideo, (auto-anticuerpo IgM que se une a la fracción Fc de la IgG para formar inmunocomplejos).

Por otro lado, la IL-6 promueve la activación de linfoci-tos T y la diferenciación de macrófagos, los que por la producción de citoquinas pro-inflamatorias especialmente interleuquinas-6 y 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) tienen importancia en el desarrollo de la AR.

De una u otra manera todos estos fenómenos que hemos mencionado participan como causa de los signos y sínto-mas articulares de la AR. Se incluyen también la activación de células endoteliales, la estimulación y proliferación de sinovicitos, la activación de osteoclastos y la producción de metaloproteinasas por los fibroblastos sinoviales. Todo este mecanismo participa en el pannus sinovial causante de la destrucción articular.(7)

Tratamiento de la Artritis Reumatoidea

El eje del tratamiento de la AR ha estado constituído clásicamente por los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y el metotrexato (MTX), junto con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) con corticoides.

En estos últimos años (era biológica) estamos asistiendo y asistiremos a una verdadera revolución en las opciones que están llegando para estas enfermedades autoinmunes. Lograr respuestas satisfactorias para el paciente requiere de múltiples opciones.

Sabemos hoy por ejemplo, que el tratamiento precoz e intenso con antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato, y/o fármacos antirreumáticos modificadores de la enferme-dad (FAMEs) asociados con corticoides, ayudan a reducir el dolor y la inflamación, pero en los primeros meses no se tienen evidencias de que detengan la formación de erosiones óseas.(8)

Por otro lado, si evaluamos la terapia anti TNF-alfa tene-mos buena respuesta clínica en el 75% de los casos y con buena respuesta radiológica. Sin embargo, hay un grupo de pacientes que no alcanzan mejoría.(9)

La inhibición del receptor de IL-6 ha demostrado aportar ya desde los estudios preclínicos y clínicos, un gran beneficio en el tratamiento de la artritis reumatoidea basado en un nuevo mecanismo de acción.(4) Administrar un anticuerpo

Diagrama 1. Factores relevantes en el desarrollo de la AR

TRESUL

PRIMERA IMPAR

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anti-IL 6R en animales previno en unos casos el inicio de la artritis y en otros redujo su desarrollo.(10)

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal huma-nizado que bloquea los receptores de la IL-6. Representa el primer tratamiento que bloquea esta interleuquina para uso en la AR; enfoque novedoso recientemente disponible.(11)

Tocilizumab se une a la membrana y a las formas solubles de IL-6R, bloquea la unión de IL-6 con su receptor y blo-quea las señales del IL-6R signalling y activación 8.

Diversos trabajos científicos han permitido precisar sus indicaciones.

Estudio OPTION

OPTION (TOcilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate RespONders) es un estudio fase 3 (12) multi-nacional, de 24 semanas. Evalúa la eficacia y seguridad de tocilizumab vs. placebo en dosis de 4 mg/kg, 8 mg/kg o placebo intravenoso cada 4 semanas, en combinación con la dosis estable de metotrexato (10 a 25 mg semanal) en pacientes con una AR moderada a severa con pobre respuesta a metotrexato. Se trabajó con 623 pacientes, doble ciego, randomizado placebo controlado.

El estudio mostró en la semana 24 que una gran propor-ción de los pacientes tratados con tocilizumab lograron mejoras significativas en los scores ACR comparados con los grupos control, con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad.

El score ACR 20 (los signos y síntomas de la AR son medidos por estos scores del Colegio Americano de Reumatología) fue logrado por el 47.9% del grupo de tocilizumab en dosis de 4 mg/kg y por el 58.5% de los de 8 mg/kg, mientras que el grupo de placebo solo lo logró en el 26.5%.

El score ACR 50 fue alcanzado en un 43% del grupo de 8 mg/kg vs 10% del grupo con placebo. El ACR 70 lo

alcanzó el 22% del grupo de 8 mg/kg vs 2% del grupo con placebo.

A su vez, una significativa reducción del índice de actividad de la enfermedad DAS 28 ocurrió con los pacientes del grupo con tocilizumab.

La aparición de eventos adversos fue similar en los tres grupos con 6 casos de infecciones graves en el grupo de 8 mg y 3 en el grupo de 4 mg.

Podemos concluir del estudio OPTION que tocilizu-mab combinado con metotrexato tuvo una significativa mejoría en los scores ACR en la semana 24 comparado con pacientes que reciben solo metotrexato.(12)

Estudio RADIATE

En este estudio se examina la eficacia de tocilizumab en pacientes portadores de AR refractaria a las terapias que bloquean TNF.

Del mismo se desprende que tocilizumab (sobre todo en dosis de 8 mg/kg) puede ser eficaz, de respuesta rápida y seguro en el control de los síntomas.(13)

Estudio AMBITION

Los resultados del estudio en fase 3, AMBITION (14), de-muestran también que tocilizumab es el único tratamiento actual dirigido a la AR que probó su superioridad en mo-noterapia frente a metotrexato, la actual terapia estándar para esta enfermedad.

Según indican los resultados del estudio AMBITION, tocilizumab administrado en monoterapia a pacientes con AR activa o en los primeros estadios de la enfermedad es más eficaz y muestra beneficios más significativos que la terapia estándar con MTX, con una relación beneficio/riesgo favorable.(14)

Estudio LITHE

Este estudio demostró que el tratamiento con tocilizumab inhibió el daño estructural en las articulaciones, causa importante de discapacidad y de pérdida de la función física para los pacientes con AR. Una mayor proporción de pacientes tratados con tocilizumab, en combinación con metotrexato, se beneficiaron con una inhibición significa-tiva del daño estructural durante 24 meses de terapia, en comparación con los pacientes tratados con MTX solo.

El resultado fue determinado por medio de la evidencia radiográfica, de la progresión de las erosiones óseas y el estrechamiento de los espacios articulares. Este beneficio es importante para los pacientes debido a que el daño causado a las articulaciones conduce a la discapacidad y el dolor asociados con la AR.

Tocilizumab mejoró la capacidad de los pacientes para realizar las actividades diarias, de acuerdo a lo evaluado por medio del Cuestionario para la Evaluación de la Salud (Health Assessment Questionarie (HAQ2)), conduciendo a una mejor calidad de vida.

Un número significativamente mayor de pacientes tratados con tocilizumab lograron una remisión en comparación a aquellos tratados con MTX solo (47% vs. 8%). La mejoría a dos años refuerza los datos de fuerte remisión observada

Figura 1

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Artritis Reumatoidea e Interleuquina-6

HERIX

BEALGIA

a los 6 meses en cuatro estudios adicionales de fase 3 de tocilizumab, a través de múltiples poblaciones de pacientes con AR.(15)

Efectos secundarios

Los resultados de los diferentes ensayos clínicos de-muestran que tocilizumab es un fármaco seguro y bien tolerado.(16)

Infección: El efecto adverso serio más habitual es la infección grave, sin embargo, su frecuencia fue relativa-mente baja en todos los grupos terapéuticos. Se observa un discreto aumento en el grupo de TCZ combinado con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), aunque con superposición de los intervalos de confianza (IC) entre los distintos grupos. El índice de in-fección grave es de 5.2 (rango de 3.7-7.1), que es similar al comunicado con los agentes anti-TNF.(12, 18)

Neoplasias: El análisis combinado de los datos disponibles no demuestra aumento de las neoplasias con tocilizumab.(16)

Reacciones infusionales: Las reacciones infusionales a TCZ fueron en general leves, transitorias, bien toleradas y no causaron el abandono del estudio. Las náuseas, el exantema, la hipertensión, la cefalea y el prurito son las reacciones observadas más frecuentemente. Por otra parte, TCZ se asocia a una producción baja de autoanticuerpos y de inmunogenicidad.

La presencia de HAHA (human anti-human antibodies) fue rara y su presencia no aumenta con TCZ en monote-rapia.(17)

Alteraciones hematológicas: Un efecto peculiar del TCZ es la neutropenia, que suele ser leve, transitoria y no aso-ciada a infecciones. Es un efecto relativamente frecuente y un 38% de los pacientes con TCZ tienen una cifra infe-rior a 2.0 × 109/l, aunque en menos del 1% es inferior a 0.5 × 109/l. En cualquier caso, el análisis de los pacientes con neutropenia demostró que esta no se relaciona con el incremento de los procesos infecciosos.

La neutropenia está relacionada con la dosis de TCZ y es independiente del MTX. Se cree que más que un efecto adverso se trata de un efecto farmacodinámico, debido a que la IL-6 fisiológicamente aumenta la cifra circulante de

neutrófilos al disminuir su reserva marginal, por lo que su inhibición con TCZ puede producir el efecto contrario.(18)

Alteraciones hepáticas: Se pueden observar elevaciones transitorias en la alanina-ALT, AST y la bilirrubina total. El aumento de ALT y AST se observa más frecuentemen-te en el grupo de TCZ a dosis altas, especialmente si se combina con MTX. En cambio, la elevación con TCZ en monoterapia es similar a la observada con MTX también en monoterapia.

La mayoría de los aumentos de aminotransferasas fueron leves (inferior a 3 veces el valor límite), puntuales y no se relacionaron con la elevación de la bilirrubina. No se describieron casos de hepatitis o disfunción hepática. Aunque se desconoce el mecanismo, se sabe que la IL-6 tiene una acción antiapoptótica hepática fisiológica, por lo que favorece su regeneración.(19)

Alteración del perfil lipídico: El tratamiento con TCZ se asoció al aumento del colesterol total, col LDL, HDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1 y B, y del cociente LDL/HDL. Este aumento es precoz y mantenido sin eleva-ciones adicionales posteriores. La elevación simultánea del HDL es un hecho diferencial con el patrón lipídico de las dislipidemias habituales en las que se reduce y contribuye a la corrección del perfil aterogénico.

El tratamiento concomitante con estatinas mejora el perfil lipídico. La elevación de los distintos lípidos es paralela al descenso de marcadores de inflamación como PCR, amiloide A, haptoglobinas y lipoproteína A. Es un hecho bien conocido que el proceso inflamatorio se relaciona con el desarrollo de aterosclerosis. El balance de todos estos factores (alteración lipídica y mejoría de paráme-tros inflamatorios) en los accidentes cardiovasculares es desconocido actualmente, aunque en los resultados de los distintos ensayos, los pacientes con TCZ no presentaron más accidentes cardiovasculares.

Alteraciones similares del perfil lipídico y correctoras del proceso inflamatorio están también descritas con los agen-tes anti-TNF. El efecto global con estos últimos fármacos también permanece en estudio, pero está descrita una disminución sustancial de los accidentes cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio en los pacientes con respuesta terapéutica.(20)

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ALBANESE M

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Conclusiones

Analizamos a la IL-6 citoquina proinflamatoria, pleiotró-pica, producida por múltiples grupos celulares e implicada en diversos procesos fisiológicos y patológicos.

En los pacientes con artritis reumatoidea, los niveles séricos y sinoviales de la IL-6, se correlacionan con la actividad inflamatoria e inclusive con la cronificación del proceso. Todo esto nos hace plantear que la inhibición de la IL-6 es un buen y novedoso blanco terapéutico.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe tanto a los receptores de IL-6 solubles como a los expresados en las membranas, limitando a los procesos inflamatorios. Es un nuevo fármaco biológico que se añade al arsenal terapéutico de la AR.

Tocilizumab sobre todo en infusiones de 8 mg/kg cada 4 semanas, en monoterapia o combinado con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) ha demostrado eficacia en el tratamiento de la AR activa, moderada a severa con respuesta inadecuada a los FAMEs, y a los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

La combinación tocilizumab + metotrexato demostró una inhibición continua de la progresión radiográfica de la enfermedad con mejoría de la función física evidenciada

por la mejoría del DAS a los 2 años con un perfil de se-guridad aceptable.

La mayoría de los efectos adversos fueron leves o mo-derados, siendo los más frecuentes las infecciones, las cuales tienen una frecuencia similar a las reportadas con TNF y FAMEs, pudiendo llegar a ser graves, por lo que debemos tener especial alerta y tener siempre presente la TBC.

Algunos pacientes tuvieron alteraciones leves y transitorias del enzimograma hepático en dosis altas y en terapias com-binadas. No se observaron casos de hepatitis ni reacciones de toxicidad hepática.

También se ha observado neutropenia, que suele ser leve, transitoria y no asociada a infecciones.

El tratamiento con TCZ se asoció al aumento del colesterol total, col LDL, HDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1 y B, y del cociente LDL/HDL.

Con los datos disponibles no se demuestra aumento de las neoplasias con TCZ.

Por todo lo antedicho, tocilizumab parece ser un elemento a tener en cuenta en nuestro arsenal terapéutico pero como en todo este tipo de terapias necesitaremos datos a más largo plazo para evaluar su eficacia y su perfil de seguridad.

El autor invita a realizar un registro de tratamientos con estos fármacos biológicos a través de su seguimiento,

consignando los efectos adversos en una base de datos nacional como es BIOBADAURUGUAY (base de datos

de eventos adversos de terapias biológicas de la Sociedad Uruguaya de Reumatología).

A través de estos registros podemos tener conocimiento real de nuestra situación y tener información

para aplicar en planificación y acciones de Salud Pública.

ABBOTT

HUMIRA

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