InduktIons kemo­

terapI eller ej,

det är fråGan

s 42

Framgångar för PARP- och

raf-hämmare – nya läkemedel

på ASCO 2009 s 10

Malignt melanom

– vaccination börjar bryta isen! s 48

S n a b b r a p p o r t f r å n S v e n S k a S p e c i a l i S t e r

ASCO 2009

no

va

rt

iS S

ve

riG

e a

b |

bo

X 1

15

0 |

18

3 1

1 t

Äb

Y

te

l 0

8-7

32

32

00

| fa

X 0

8-7

32

32

00

| w

ww

.no

va

rt

iS.S

e

för mer information eller ytterligare exemplar av rapporten,

kontakta bengtåke wahlberg på telefon 08-732 32 00

beställning kan också ske på www.novartis.se

Samtliga artiklar har faktagranskats av respektive författare.

novartis reserverar sig för eventuella faktafel i texterna.

20

09

-06

-26 | 6233

6 | Onc2

00

90

6:28

0

3

Innehållsförteckning

INLEDNING ASCO 2009 – ett mellanår ........................................................4 Kjell Öberg, Bengtåke Wahlberg

UppDatEraDE rECISt-KrItErIEr Recist-kriteriet omvärderat (RECIST 1:1) ..........................8

Kjell Öberg

MoLEKyLär oNKoLoGI Framgångar för PARP- och raf-hämmare – nya läkemedel på ASCO 2009 .......................................... 10

arne Östman

BrÖStCaNCEr Bröstcancer ................................................................................ 15

Elisabet Lidbrink

GaStroINtEStINaL CaNCEr Ventrikelcancer – betydelse av HER2-uttryck ............... 22

Jan-Erik Frödin

UroLoGISK CaNCEr Nya amerikanska kliniska riktlinjer för både screening och prevention av prostatacancer ..............27

Magnus Fovaeus

GyNEKoLoGISK oNKoLoGI Ca-125 i fokus: ”Primum non nocere!”............................. 33

Maria Bjurberg

HUvUD-HaLSCaNCEr Huvud-halscancer .................................................................... 39

Eva Munck-Wikland

LUNGCaNCEr Lungcancer ................................................................................. 45

Gunnar Wagenius

MaLIGNt MELaNoM Malignt melanom – vaccination börjar bryta isen! ...... 48

Gunnar Wagenius

CNS-tUMÖrEr CNS-tumörer – Tillägg av... till standardterapi ökar OS och PFS ........................................ 50

Bengt Gustavsson

KLINISKa prÖvNINGar Kliniska prövningar – ”Randomize, randomize, randomize!” ......................... 53 Bengt Gustavsson

SarKoM SARKOM – inga kioskvältare vid årets ASCO ................ 54

Jan-olof Fernberg

HEMatoLoGI Följsamhet och kostnad är en besk medicin att svälja för dagens hematologer .................... 61

Hans Wadenvik

NEUroENDoKrINa tUMÖrEr Neuroendokrina tumörer – ändrat terapilandskap ...... 68

Kjell Öberg

4 5

orlando i Florida stod som värd för 2009 års

aSCo-möte. Staden har en speciell karaktär

som domineras av Disney World, Sea World,

Universal Studios och många shoppinggallerior.

vädret var varmfuktigt med ideliga regnskurar

under dagarna, vilket gjorde att delegaterna

med lätthet kunde flockas inomhus och ta del

av de vetenskapliga presentationerna.

Även ASCO tycks vara drabbad av lågkonjunkturen i

världen och antalet deltagare var mindre till antalet jäm-

fört med tidigare år. Årets tema var ”Personlized Cancer

Care” med meningen att varje människa är unik – biolo-

giskt, kliniskt, ekonomiskt och socialt. Detta var ASCO-

presidenten, Richard L Schilskys, öppningsanförande.

Förutom personlig cancervård diskuterade han de

utmaningar som onkologer brottas med för närvarande,

med stigande kostna-

der för hälsovård och

läkemedel, att förbättra

den palliativa vården

och att ha en plan för

canceröverlevande.

En annan utmaning är

att ta fram nya läke-

medel. Man beräknar

att det finns mer än 700 cancerpreparat i utveckling,

men endast 5–8 % kommer att nå klinikerna. Några av

orsakerna är att man har dåliga prediktiva djurmodel-

ler, heterogena patientpopulationer i studierna och en

bristande konsensus om vad som är så kallad clinical

benefit. Dr Schilsky avslutade sitt tal med att påpeka

att det behövs en kraftsamling med input från medi-

cinare, biokemin, epidemiologi, infomatik och sociala

vetenskaper för att förbättra den personliga cancervår-

den. Slutkommentaren var “By pooling our knowledge

and resources sharing of data and practising evidence

based personlized care, we will do our very best for our

patients, our profession and the society in which we live“.

Vid årets ASCO diskuterades problemet med att

ta fram nya läkemedel inom rimlig tid och till rimlig

kostnad. Det framgick av diskussionerna att randomi-

serade fas II-prövningar kan vara ett alternativ till de

kostsamma och tidskrävande fas III-prövningar som

sker nu för tiden. Trots problemen med att få fram nya

läkemedel översvämmades årets ASCO av en rad nya

”ibs” och ”mabs”, varför man kan undra om det finns

tillräckligt med patienter för att testa alla nya produk-

ter och nya kombinationer. Över huvud taget kom inte

några stora genombrott fram vid årets ASCO, utan det får

snarast betraktas som ett typiskt mellanår. Men det finns

några ljuspunkter som har lyfts fram i årets snabbrapport:

en nyhet vid årets ASCO var att nästan hela mötet var ett

så kallat virtual meeting, där man kunde följa föreläsningar

och presentationer via sin dator och behövde alltså inte

vara på plats hela tiden.

Biologiska markörer låg högt på agendan, men en

studie på ovarialcancer och användandet av CA125,

som tidig markör för recidiv, sänkte stämningsläget hos

flertalet onkologer i salongen. Det visade sig att tidig

diagnostik med

hjälp av biomarkörer

inte ledde till någon

förbättrad överlevnad,

utan endast ska-

pade sämre livskva-

litet för patienterna.

Lärdomen från detta

är att om man ska

göra tidig screening för recidiv bör man ha någon effek-

tiv terapi att erbjuda patienterna i slutändan, för att den

ska ge överlevnadsvinster och förbättrad livskvalitet.

Nya läkemedel som diskuterades var PARP-inhibitorer,

särskilt vid bröstcancer, men också pro-apoptotiska

läkemedel. Cancervacciner verkar möjligen vara på

väg att bryta igenom isen. Särskilt en studie på lymfom

samt en på melanom visade på nyttan av vaccination

med ökad progressionsfri överlevnad. Recist-kriteriet

har uppgraderats (RECIST 1:1) (se bifogad artikel).

För första gången på länge kom en intressant studie

inom neuroendokrina tumörer. Det var den så kallade

PROMID-studien som kunde visa att octreotid i jämfö-

relse med placebo för patienter med tunntarmskarci-

noid och liten tumörbörda signifikant förlängde tiden till

tumörprogress. Detta medförde att NCCN snabbt änd-

rade sina riktlinjer och det är nu fritt fram att behandla

tunntarmskarcinoider med octreotid som första linjens

terapi, såväl vid hormonellt aktiva som hormonellt inak-

tiva tumörer. Sannolikt kommer detta få återspeglingar

för de europeiska riktlinjerna som troligen ska uppdate-

ras under innevarande år.

Årets Karnofsky-pristagare var dr Klara Bloomfield, vars

37-åriga forskarhjärna lett till betydande framsteg inom

behandling av leukemi och lymfon. Hennes forskning

har visat på heterogeniteten i dessa sjukdomar och

” By pooling our knowledge and resources sharing

of data and practising evidence based personlized

care we will do our very best for our patients, our

profession and the society in which we live.”

ASCO 2009 – ett mellanår

6 7

att de ska behandlas individuellt baserat på mole-

kylär genetik och tumörbiologi. Hennes forskning är

ett typexempel på så kallad Personlized Medicine för

patienter med leukemi och lymfom och hon har etable-

rat ett internationellt accepterat klassificeringssystem

som underlättar behandlingen av dessa sjukdomar. En

annan pristagare var dr Bert Vogelstein som tidigare fått

Karnofsky-priset, men i år fick det så kallade Science

of Oncology Award för sin framstående forskning som

avslöjar den molekylära basen för koloncancer. Sedan

mitten av nittonhundratalet har dr Vogelstein och hans

team fokuserat sin forskning på kolorektal tumorigenes.

Resultaten visar på att kolorektala tumörer uppstår

genom en gradvis ansamling av genetiska förändringar

i specifika onkogener och tumörsuppressorgener. Han

poängterade vikten av molekylärgenetik och poäng-

terade att exempelvis pankreascancer uppstår till följd

av i medeltal 63 olika genetiska förändringar, men att

99,9 % av alla gener är lika som i normala celler. Han

poängterade vikten av att identifiera så kallade ”dri-

vers”, som utgör cirka 20 % av alla tumörförändrade

gener. Endast cirka 12 gener är ”drivers”. I dag kos-

tar det 100 000 USD att sekvensera hela patientens

genom, men redan 2010 tror man att man är nere i

30 000 USD och 2015 möjligen nere i 1 000 USD per

patient. Programmet Cancer Genome Atlas Pilot Net-

work, (CTCGA), arbetar med att få en komplett katalog

av samtliga genetiska förändringar i olika cancertyper

och därmed skräddarsy den framtida behandlingen på

ett helt annat sätt, för att bli mer kostnadseffektiv och

skonsammare för patienterna. Bert Vogelstein sam-

manfattade sin presentation med följande budskap:

att identifiera ”drivers” från ”passagerare” bland alla

genetiska deletioner, att få en striktare definition av

signaltransduktionsvägarna samt att inte minst överföra

all information till den kliniska verksamheten snarast

möjligt, vilket förefaller vara den största utmaningen.

Man blev stolt som svensk när professor Vogelstein

öppnade sin presentation med att visa en bild på sina

sex mest framstående postdocs och Tobias Sjöblom

från Uppsala var en av dem.

Nästa år kommer ASCO att förflytta sig från Orlando till-

baka till Chicago där den sannolikt kommer att stanna

kvar i åtminstone fem år framåt. Vår förhoppning är

att årets upplaga av denna rapport kommer att väcka

intresse och att den information som framförs kommer

att få något genomslag i den svenska cancervården.

Denna rapport, som är den trettonde i ordningen,

finns också att hämta på www.novartis.se och ASCO-

abstrakten finns tillgängliga på www.asco.org. Novartis

bekostar utgivningen men innehållet har fritt och obero-

ende bestämts av redaktör och respektive skribent.

Ha en trevlig läsning!

Kjell Öberg

Professor, Kliniken för onkologisk endokrinologi,

Akademiska sjukhuset, Uppsala

Bengtåke Wahlberg

Head of Communications Oncology

Novartis onkologi

Övre rADeN: MAgNus FovAeus, BeNgt gustAvssoN, guNNAr WAgeNius, Kjell ÖBerg, jAN-eriK FrÖDiN, BeNgtåKe WAhlBerg oCh jAN-oloF FerNBerg. NeDre rADeN: evA MuNCK-WiKlAND, hANs WADeNviK, MAriA BjurBerg oCh elisABet liDBriNK.

8 9

Det nya kriteriet, RECIST 1:1 har publicerats i European Journal of Cancer i januari 2009. Exempel på förändringar i den nya versionen är att det räcker med fem lesioner, två per organ, för att mäta tumörbördan. Fem lesioner gav lika bra utvärdering som tidigare kravet på tio lesioner. Man anser fortfarande att unidimensionell

mätning av tumörbördan från CT är standarden eftersom volumetrisk utvärdering fortfarande inte existe-rar baserat på MR eller PET. De nya riktlinjerna ger också en mer relevant och reproducerbar utvärdering av lymfkörtelinvolvering. Den nya recist-versionen kommer sannolikt att få genomslag i kliniska studier under de

kommande åren. Det är glädjande att se att stabil sjukdom numera räknas som ett terapisvar hos patienter där man har demonstrerat en tumörprogression för terapistart. Detta har varit en av mina käpphästar i mer än 20 år, alltsedan introduktion av terapi med interferoner och somatostatinanaloger.

recist-kriteriet för utvärd-

ering av terapisvar hos solida

tumörer introducerades år

2000. Dessa kriterier har nu

blivit reviderats på grund av

utveckling av nya avbildande

tekniker och tillkomst av bio-

markörer. Dr Daniel C. Sullivan,

Duke University Medical

Center, har varit ordförande

i den kommitté som har

utvecklat det nya protokollet.

Några av recist-kriterierna var

tvungna att förändras, sär-

skilt eftersom stabil sjukdom

(SD) har blivit ett accepterat

svarskriterium i och med de

nya biologiska terapierna.

Dessutom har nya avbildande

modaliteter, som pEt (FDG)

och MrI som ger funktionell

och fysiologisk information

om tumörstatus långt före

reduktion av tumören inträffar,

ställt nya krav på utvärdering.

Dessa biomarkörer ger ett

svar långt innan man obser-

verar tumörminskning. För

detaljer, se bifogad tabell som

är baserad på studier på mer

än 6 500 patienter med mer

än 18 000 lesioner.

Up

pd

at

er

ad

e r

eC

ISt-

kr

Ite

rIe

r

Recist-kriteriet omvärderat (RECIST 1:1)

Kjell Öberg, professor, Kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala

Kjell ÖBerg

tABell 1

What has changed reCist 1.0 (2000) reCist 1.1 (2009)

Measuring tumor burden10 targets

5 per organFor response

5 targets (2 per organ)

lymph node• Measure long axis as for other lesions• Silent on normal size

• Measure short axis• Define normal size

Progression defined 20% increase in sum 20% increase and at

least 5 mm absolute increase

Nonmeasurable disease Must be unequivocalExpanded definition to convey

impact on overall burden of disease

Confirmation requiredrequired when response is the primary endpoint, but not PFs

New lesions –New section which includes

comment on FDg Pet

Differences between RECIST 1.0 and RECIST 1.1. Abbreviations: FDG-PET, 18F-flurorodeoxyglucose positron emission tomography; PFS, progression-free survival; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

Reproducced with permisson from; Eisenhauer EA et al. Presented at the EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2008.

11

Arne Östman, professor, Cancer Centrum Karolinska Institutet i Solna

Framgångar för PARP- och raf-hämmare – nya läkemedel på ASCO 2009

Mo

le

ky

lä

r o

nk

ol

og

I

En rad intressanta enskilda

studier presenterades på

aSCo 2009. Bland de rando-

miserade studierna återfanns

den första positiva studien

med parp-inhibitorer, positiva

studier med EGFr-hämmare

vid lungcancer och en inno-

vativ och positiv studie med

trastuzumab i HEr2-positiv

ventrikelcancer. En ny b-raf

hämmare väckte särskild upp-

märksamhet genom lovande

aktivitet i melanom. Utöver

dessa enskildheter spårades

även en del hoppingivande

trender både när det gäller

studiedesign och läkemedel

med nya verkningsmeka-

nismer. Flera exempel fanns

på studier där de klassiska

tumörtyperna ersatts av mole-

kylärt baserade undergrupper

valda för att passa de läkeme-

del som testades. Bland nya

läkemedelstyper skymtade,

utöver parp-inhibitorer, nya

celldöds-stimulerande läke-

medel som bcl-antagonister

och antikroppar som aktiverar

”dödsreceptorer”.

För sex år sedan öppnade jag för första gången den telefonkatalogs-tjocka abstraktboken för ”ASCO Annual Meeting” för att rapportera om nya läkemedel. Sedan dess har de två godkända läkemedel riktade mot tyrosinkinaser (TKs) som då fanns (trastuzumab och imatinib) utökats till elva. Anti-angiogen terapi har etablerats. TK-hämmare har tagit plats i adjuvant behandling. Patologer och onkologer har fått lära sig molekylär typning av tumörer genom ras-mutationsdiag-nostik av kolorektal cancer. Andra-linjesbehandlingar har introducerats efter behandling med trastzumab och imatinib i HER2-positiv bröstcancer och KML. Nyttan av att blockera nedströms-signalering har visats genom introduktion av två mTOR-hämmare.

Det har alltså rört sig framåt med den molekylära onkologin. Nu är det juni och dags för ASCO 2009. Dags att fälla upp datorn och koppla upp mot ”Virtual meeting”.

ettårig adjuvant bevacizumab- behandling av kolorektal cancer

Sex år har gått sedan Huruwitz på ASCO-mötet 2003 presenterade den första fas III-studien med bevacizumab i avancerad kolorektal cancer, och därigenom etablerade anti-angiogenes som en ny strategi för cancerbehand-ling. Sedan dess har bevacizumab visat effekt i fas III-studier i spridd lung-, bröst- och njurcancer.

Under dessa år har förväntningarna stigit på att få se vad detta läkemedel kan åstadkomma när det används för adjuvant behandling. Intresset var därför stort när den första fas III-studien med adjuvant behandling med bevacizumab, som tillägg till mFOLFOX6 i kolorektal cancer, presenterades på årets plenarsession (# LBA4). Det faktum att studien – enligt rapportering i media i våras – avbrutits i förtid dämpade förhopp-ningarna något.

Den korta sammanfattningen av resul-tatet är att adjuvant bevacizumab inte ökade 3-årig sjukdomsfri överlevnad, vilket var primärmålet i studien.En vidare analys av resultaten visade effekter av bevacizumab vid kortare tider än tre år. Detta gav upphov

ArNe ÖstMAN

till diskussioner om huruvida en längre behandling med bevacizu-mab skulle ha gett bättre resultat. Sannolikt blir resultaten från andra pågående liknande studier vägledande för den fortsatta utvecklingen av adjuvant bevacizumab-behandling. Diskussionerna runt fynden poängte-rade också behoven av att identifiera markörer för bevacizumab-känslighet, för att tillåta ett mer välinformerat urval av patienter för framtida studier.

Överlevnadsvinster med trastuzumab i ventrikelcancer

Tidigare analyser av ventrikelcan-cer har visat att en grupp av dessa (cirka 10 %) uppvisar överuttryck av HER2-protein och/eller amplifiering av HER2-genen. I en berömvärd studie av van Cutsem prövades effekten av HER2-riktat trastuzumab. Studien inkluderade endast patienter med påvisat HER2-överuttryck och/eller amplifiering (# LBA4509).

Efter FISH och IHC analys av mer än 3 800 fall kunde 594 patienter med HER2-positiva tumörer identifieras, som randomiserades till behandling med standardkemoterapi med eller utan tillägg av trastuzumab. Studien visade att trastuzumab gav signifikanta ökningar i responsfrekvens och median-överlevnad (13,5 vs. 11,1 månader).

Sannolikt kommer uppföljningsstudier att presenteras med undersökningar av molekylärt definierade undergrupper.

Fas III-studier i lungcancer med egFr-hämmare – nyttan av patientselektion

Flera nya fas III-studier med EGF-receptorhämmare i lungcancer presen-terades (# 8001, 8002 och 8006). De två första studierna undersökte effekten av erlotinib givet som underhålls (”maintenance”)-behandling omedel-bart efter kemoterapi. Studierna skilde sig åt på så sätt att erlotinib i SATURN-studien gavs som mono-terapi och jäm-fördes med placebo (# 8001), medan ATLAS-studien gav bevacizumab som underhållsbehandling med eller utan erlotinib (# 8002).

SATURN-studien visade att erlotinib gav en signifikant ökning i PFS (31 % vs. 17 % PFS efter 24 veckor). Vinsten med erlotinib var större i gruppen med adenocarcinom. I enlighet med tidigare studier sågs de absolut bästa effekterna i gruppen av patienter (cirka 10 %) med aktiverande EGFR-mutationer där man fann ett HR av 0,10 jämfört med HR i hela studiegruppen på cirka 0,7. Också resultaten från ATLAS-studien visade på positiva PFS-effekter.

I den efterföljande diskussionen noterades att ingen av studierna ännu mognat till presentation av OS-data. Det är också oklart vid vilken fas av behandlingen som erlotinib gör störst nytta; som förstabehandling, i under-hållsbehandling eller som andralinjes-behandling. Fortsatta bedömningar av livskvalitetseffekter efterlystes också.

En annan väg till optimerat bruk av EGFR-hämmare presenterades i en studie (# 8016) som, likt trastuzumab-studien i ventrikelcancer, specifikt undersökte effekten i den grupp av patienter där nyttan förväntas vara störst. I detta fall jämfördes EGF- recep-tor-hämmaren gefitinib mot kemoterapi i en fas III-studie som enbart analyserade

patienter med EGF-receptor-mutationer. Överlevnadsfördelarna med gefitinib var dramatiska. Median-PFS för de två behandlingarna var 317 respektive 166 dagar.

Resultaten från EGFR-mutations-gruppen i SATURN-studien (# 8001) och den japanska studien (# 8016) stödjer alltså starkt tidigare data som antytt störst nytta av EGFR-hämmare i lungcancer med aktiverande EGFR-mutationer.

nytt hopp för b-raf-riktad behandling av melanom

B-raf är ett proteinkinas som verkar nedströms om tyrosinkinasrecepto-rer. Inom ramen för det stora can-cergenomsekvensnings-projektet vid Sanger-institutet visades för några år sedan att b-raf-mutationer var vanliga vid melanom. Senare studier har visat att olika melanomtyper existerar, har skilda kopplingar till UV-bestrålning, och uppvisar också aktivering av olika onkogener. B-raf-mutationer förekom-mer i flera av dessa grupper men är vanligast i ”non-CSD”-gruppen som uppstår på hudområden med måttlig solexponering (se figur 1).

0.8

0.6

0.4

0.2

0

BRAF MUTNRAS MUTKIT

Mucosal Acral non-CSD CSD

Curtin J et al. J Clin Oncol 2006

Figur 1

Figur 1: Melanom kan indelas i olika molekylära undergrupper som sannolikt har olika etiologi. Genetiska analyser av melanom har visat förekomst av aktiverande onkogena mutationer i flera olika tillväxtstimulerande proteiner; c-kit, ras och b-raf. Mutationsmönstret skiljer sig åt i mela-nomtyper som uppstår på hud med olika mängd solexponering. Studier på årets ASCO visade effekter av imatininb (c-kit-hämmare) och nya b-raf-hämmare i de undergruppper som hade c-kit respektive b-raf mutationer (till exempel abstrakt # 9000, 9001).

12 13

Dessa fynd har tillsammans lett till förhoppningar om att målriktad b-raf-behandling skulle kunna vara effektiv i melanom med aktiverande mutationer i b-raf. Studier har tidigare genom-förts med sorafenib, men övertygande resultat har inte erhållits. En tolkning av detta har varit att sorafenib har otill-räcklig aktivitet mot den muterade form av b-raf som förekommer i melanom.Årets ASCO innehöll en presentation (# 9000) som väckte nytt liv i förhopp-ningarna om b-raf-riktad behandling vid melanom. Denna tidiga rapport meddelade resultaten från en fas I-studie med en ny b-raf-hämmare, PLX4032, som tagits fram för att vara särskilt aktiv mot den muterade formen av b-raf (V600E) som finns i melanom. Studien var ambitiöst upplagd och innehöll karaktärisering av tumörvävnad både före och efter behandling, samt mutationsanalys av b-raf. Vävnadsanalyser gav också stöd för anti-b-raf-aktivitet genom att påvisa behandlingsberoende förändringar i tumör-fosforylering av Erk, ett protein som regleras av b-raf.

Resultat rapporterades för 16 patien-ter med V600E-formen av b-raf. En responsfrekvens på mer än 50 % redo-visades för denna grupp. Från dessa fall redovisades också exempel på regression av metastaser i ben, lunga och lever. Enligt en mycket preliminär skattning var mediantid för PFS 6 månader.

Sammantaget bevisar dessa studier att terapeutiska vinster kan erhål-las genom blockering av b-raf. Den fortsatta kliniska utvecklingen av denna substans ska bli intressant att följa. Förhoppningsvis kommer också PLX-4032 att komma till produktivt bruk i andra tumörformer som också drivs av V600E-formen av b-raf.

Fler exempel på rätt matchning av läkemedel och patient

Det är nu väl etablerat att effekten av de nya målriktade läkemedlen bestäms av specifika genetiska egen-skaper hos tumörer. En återkommande kritik under tidigare ASCO-möten har varit att denna insikt inte utnyttjats i

studiedesign. Många nya läkemedel har testats på ”osorterade” stora patientgrup-per. Det var därför uppmuntrande att på årets ASCO-möte finna en serie studier där patienter selekterats baserat på läke-medlens verkningsmekanism. Exempel som diskuteras tidigare i denna rapport är trastuzumab-studien i magcan-cer som genomfördes på undergruppen av patienter som visat högt HER2-uttryck (# 4509) och den japanska EGFR-riktade lungcancerstudien (# 8016). Flera av de positiva PARP-inhibitor-studierna, redovisade i senare stycken, genom-fördes också på ett rationellt urval av patienter med BrCa1/BrCa2 mutationer (# 501 och 5500).

Flera mindre studier i lungcancer följde också dessa strategier. BIBW2992 är en ny EGFR-hämmare som, till skillnad från godkända EGFR/HER2-TKIs, leder till irreversibel blockering av EGFR. Substansen prövades som andralinjesbehandling i lungcancer. Responsfrekvenser på mer än 50 % rap-porterades i en studie som endast inne-fattade patienter med EGFR-mutationer.

Utöver EGFR har MET och ALK identifierats som viktiga tyrosinkinaser i lungcancer. PF-02341066 är en ny TKI som blockerar dessa två tyrosinkinaser. Substansen visade lovande effekter när den testades på lungcancerpatienter med tumörer som bar på mutationer i ALK eller MET (# 3509).

Även i nya melanomstudier prövades denna princip med matchning av läke-medel och en väldefinierad studiegrupp av patienter. I abstrakt # 9001 test ades imatinib på den nyligen beskrivna undergrupp av melanom som har mutationer i c-kit (figur 1). Genom mutationsanalys kunde 31 fall med c-kit-mutationer identifieras från 146 testade tumörer. Bland dessa 31 fall blev 15 föremål för behand-ling med imatinib och responsdata från 12 patienter redovisades. Dessa innefattade 2 CR, 2 PR och 6 SD. Uppenbarligen är detta fortfarande en liten studie, men det principiella upp-lägget är intressant och ger förhopp-ningsvis tydliga resultat.

genombrott för parp-inhibitorer

Störningar i förmågan till DNA-reparation är ett väletablerat särdrag hos tumörceller. PARP-inhibitorer är en ny klass av cancerläkemedel som har utvecklats för att kunna använda denna egenskap hos tumörceller för att erhålla en tumörspecifik celldödande effekt.

För fyra år sedan publicerades två mycket uppmärksammade studier i Nature som visade att PARP-inhibitorer var utomordentligt aktiva i celler som förlorat tumörsuppressor-genen BrCa2, och därför förlorat förmågan till den form av DNA-reparation som använder sig av homolog rekombination (se figur 2). Från svenskt håll kan noteras att den svensk-engelska forskaren Thomas Helleday var huvudförfattare på ett av dessa två pionjärarbeten.

Sedan dessa studier publicerades har nyfikenheten och förväntan stigit för att se de kliniska effekterna av PARP-inhibitorer i BrCa1/2-muterade tumö-rer. Årets ASCO bjöd på flera abstrakt (# 3, 501, 5500) med resultat som levde upp till de höga förväntningarna.

Störst uppmärksamhet i detta sam-manhang väckte den randomiserade fas II-studien som undersökte effekten av tillägg av en PARP-inhibitor (BSI-201) till gemcitabin/carboplatin vid trippel-negativ bröstcancer med två eller färre tidigare kemobehandlingar. Ett skäl till att pröva PARP-inhibitorer i denna tumörtyp är att flera tumörbiologiska studier tyder på en tumörbiologisk lik-het mellan trippel-negativa tumörer och BrCa-negativa tumörer. Studien uppvi-sade signifikanta effekter av BS1-201 med avseende på responsfrekvens, PFS och även mOS (5,7 vs. 9,2 månader). Två andra studier analyserade en annan PARP-inhibitor (olaparib) i ärftlig BrCa-defekt ovarial- och bröstcancer (# 501, 5000). I båda fallen sågs höga dosberoende responsfrekvenser. Vid den högre dosen såg man till exempel svar i 24 av de 27 testade bröstcancerfal-len. Responser sågs i både BrCa1- och BrCa2-defekta tumörer, även om indi-kationer fanns att effekterna var större i BrCa2-negativa tumörer. Samtliga tre studier gav alltså positiva signaler och fas III-studier är att vänta.

nya pro-apoptotiska läkemedel

Det cellbiologiska maskineri som kon-trollerar apoptos/celldöd är vid det här laget rätt väl karaktäriserat. Analyser av tumörer har också visat att kompo-nenter i detta fall ofta är störda på så sätt att pro-apoptotiska komponenter är försvagade och att anti-apoptotiska vägar är förstärkta. Tillsammans har dessa studier lett till förhoppningar om nya behandlingsstrategier som antingen blockerar de anti-apoptotiska vägarna eller stimulerar de pro-apoptotiska signalerna (se figur 3).

Tidigare rapporter från ASCO-möten har introducerat några av de apoptos-stimulerande substanser som nu är under utveckling. En huvudgrupp av dessa är de olika läkemedel som verkar som agonister till dödsrecep-torer. Flera av dessa är nu föremål för senare klinisk utveckling, även om fas III-studier ännu inte rapporterats. På årets ASCO framhävdes bland annat AMG655, en antikropp som aktiverar dödsreceptor 5. I en större fas I-studie testades antikroppen, tillsammans med

Normal cell

DNA-skada

överlevnad

reparation

"BER"homolog

rekombination

UtanPARP-

inhibitorerPARP BRCA2

BRCA2 defekt cancercell

DNA-skada

överlevnad

reparation

"BER"homolog

rekombination

PARP BRCA2

DNA-skada

överlevnad

reparation

"BER"homolog

rekombination

UtanPARP-

inhibitorerPARP BRCA2

DNA-skada

celldöd

ingenreparation

"BER"homolog

rekombination

PARP BRCA2

Figur 2

Figur 2: PARP-inhibitorer är särskilt effektiva i tumörceller med BrCa2-förlust på grund av deras defekta DNA-reparationssystem. Normala celler har flera olika komplementära system för DNA-reparation, varav ett är särskilt beroende av PARP (”base excision repair”) och ett annat av BrCa2 (homolog rekombination) (övre del, vänster). Många typer av tumörceller, inklusive de som förlorat BrCa2, är extra beroende av det fungerande ”PARP-systemet” (övre del, höger). Vid behandling med PARP-inhibitorer (till exempel abstrakt # LBA3, 501 och 5500) kan normala celler klara sig med BrCa-systemet (nedre del vänster), medan tumörceller genomgår en ”gene-tisk katastrof” som leder till celldöd (nedre del höger).

14 15

gemcitabin, i metastatisk pankreascan-cer (# 4501). Fas I-studien gav inga signaler om oacceptabla biverkningar och vissa lovande effektresultat erhölls. Abstraktet redovisade en median-PFS på 5,3 månader och en 6-månaders överlevnadsfrekvens av mer än 75 %. En fas II-studie är planerad.

En annan kategori läkemedel som verkar genom att modulera dödssigna-lering är småmolekyler som blockerar de anti-apoptotiska proteinerna bcl-2 och bcl-xl. Två sådana substanser fick en framstående plats vid en speciell ses-sion om läkemedel med nya verknings-mekanismer (# 3504, 3505). I båda fallen redovisades aktivitet i småcellig lungcancer. Sannolikt kommer rap-porter på kommande ASCO-möte från fas II-studier i denna tumörtyp av dessa båda läkemedel.

ett delvis nytt landskap

Det bör ha framgått av ovanstående sammanfattning att mötet innehöll flera studier som sannolikt leder till förändring i behandlingspraxis av flera tumörformer inom de närmaste ett till två åren. Sådant är värt att glädja sig åt.

På längre sikt är det kanske ännu mer hoppfullt att läkemedel riktade mot tyrosinkinas-receptor-signalering nu är på väg att få sällskap av nya klasser läkemedel som PARP-inhibitorer och apoptos-riktade läkemedel. En annan välkommen trend är utvecklingen mot smartare, mer välinformerade och

mer kostnadseffektiva kliniska studier där läkemedel testas på bättre definie-rade patientgrupper. Kanske kommer årets möte också att bli ihågkom-met som mötet då immunterapin fick nytt liv genom de postiva resultaten från den stora vaccinbaserade fas III-immunterapi-studien i follikulärt lymfom (abstrakt # 2).

Över dessa ljusare stämningar vilar dock fortfarande oron för att cancer i sent

stadium förblir oerhört svårbehandlad på grund av heterogenitet och genetisk instabilitet. Störst hopp knyts därför även i fortsättningen till prevention och tidig behandling. Kanske kan den nega-tiva studien med bevacizumab i bästa fall sporra och utmana till friare och mer drastiskt tänkande när det gäller design och analys av adjuvanta studier.

Elisabet Lidbrink, överläkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna

Bröstcancer

Inga himlastormande nyhe-

ter fanns på bröstcancersidan

det här året. En av de mer

uppmärksammade nyhe-

terna var presentationerna om

parp. att singelbehandling

med parp-inhibatorn olapa-

rib hade sådan påtaglig effekt

på tidigare tungt behandlade

BrCa-muterade kvinnor med

spridd bröstcancer var nästintill

en sensation. parp-inhibatorn

BSI 201 visade remarkabel

effekt på trippelnegativ spridd

bröstcancersjukdom. att

cisplatinum singel ger så hög

patologisk komplett remission

hos neoadjuvant behandlade

BrCa-muterade var också

tankeväckande.

kirurgi

nya uppdaterade aSCo riktlinjer för Sentinel node Biopsy (SnB) kommer i höst!

Sentinel Node Biopsy (SNB) anses numera vara standard vid bröstcan-cerkirurgi. Det finns dock fortfarande situationer där man inte kan säga säkert om det är rätt att använda tekni-ken. Gary H Lyman, Duke University, ledde en Education Session med detta

tema. Cirka 80–90 % av alla som ska opereras för en bröstcancer lämpar sig för detta ingrepp. Cirka två tredjede-lar av dessa har ingen metastasering i sentinel node och har vunnit minskad morbiditet av att slippa genomgå axillutrymning. Enligt gällande ASCO-riktlinjer bör SNB användas för T1- och T2-tumörer samt accepteras för äldre och obesa kvinnor och även för män. SNB bör dock inte användas vid T3-, T4-tumörer och inflammatorisk

bröstcancer och inte heller om det finns palpabla axillmetastaser, vid graviditet eller om patienten tidigare strålats eller opererats i bröstet. Ett flertal randomi-serade SNB-studier finns publicerade men långtidsuppföljning saknas ännu. Det finns tre stora frågetecken med SNB. Ska man använda SNB vid stora DCIS där man gör mastektomi? Ett starkt argument för detta är att man vid en mastektomi av stor DCIS ofta hittar små invasiva härdar och att det B

rÖ

St

Ca

nC

er

elisABet liDBriNK

DNA-skadaROS, UV etc

Bcl-2/Bcl-xl

caspaseaktivering

celldöd

bax/bak

DNA-skadaROS, UV etc

Bcl-2/Bcl-xl

caspaseaktivering

celldöd

bax/bak

TRAIL

DR5DR4

FADD

caspase 8/10

celldöd

A

1 1

C

B D

TRAIL

DR5DR4

DR4Abs

DR5Abs

FADD

caspase 8/10

celldöd

2

3

Figur 3

Figur 3: Nya pro-apoptotiska läkemedel. Schematiskt indelas celldöd/apoptossignalering i två huvudgrenar; den som kontrolleras av ”dödsreceptorer” på cellytan (A) och den signalering som innefattar mitokondrier och kontrolleras av de pro-apopotiska proteinerna bax/bak och de anti-apoptotiska bcl2/bcl-xl (B). Läkemedel som syftar till aktivera ”dödsreceptorer” innefattar aktive-rande antikroppar riktade mot ”dödsreceptorer” (C1) och rekombinantformer av dödsreceptorer-lignader (C2) (till exempel abstrakt # 4501). För aktivering av mitokondriell apoptos är inhibitorer av de anti-apoptiska bcl2/bcl-xl under utveckling (D3) (till exempel abstrakt # 3504, 3505).

16 17

inte går att göra SNB i efterskott om patienten är mastektomerad. Ska man göra SNB vid sektorresektion av hög-gradig DCIS eller en större DCIS? Här skiljer sig åsikterna och det finns inget konsensus i frågan. På dessa patienter kan man ju göra SNB i efterhand om man hittat invasiva härdar. Ska man göra immunohistokemi (IHC) på alla SNB? Vad gör man om man hittar mikrometastaser eller isolerade tumör-celler? Amerikanska patologförbundet rekommenderar inte att man gör IHC rutinmässigt på SNB. Den mest kon-troversiella frågan är den om SNB och neoadjuvant terapi. Om man gör SNB efter kemoterapin kan eventuella meta-staser ha försvunnit. Om SNB görs före kemoterapin behöver man bara göra axillutrymning om man hittat metasta s i SNB. Det senare är ett betydligt bättre alternativ även om det kan vara resurs-krävande och logistisk svårt att hinna med innan kemoterapin måste starta.

Till hjälp för att fatta beslut om man i vissa fall kan avstå från axillutrymning har Van Zee och kollegor utvecklat ett nomogram (där olika variabler poängsätts)med vars hjälp man kan estimera risken för återfall med att avstå från kirurgi mot risken för morbiditet med axillutrymning.

adjuvant onkologisk behandling

Viktigt att tänka på benhälsan i samband med tidig bröstcancer

I en Educational Session diskuterades benhälsa. Vetskapen om vikten av att upprätthålla benhälsan hos bröstcan-ceropererade kvinnor blir successivt större. Patienter med bröstcancer och osteoporos som behandlas med denosumab (inhiberar RANKL) eller bifosfonater (inhiberar ett viktigt enzym i osteoclasterna) får ökad bentäthet. Osteoclastaktivitet kan också vara vik-tig för den metastatiska processen. Nytt är att höga Interleukin-8(IL-8)-nivåer är korrelerade till minskad överlevnad vid spridd bröstcancer. Studier tyder på att IL-8 är involverat i benresorp-tion. Risken för återfall hos patienter med tidig bröstcancer minskar med tillförsel av zoledronsyra två gånger per år och bör eventuellt rekommenderas till premenopausala kvinnor (ASBG

ASCO 2008). Konsensus avseende zoledronsyra två gånger per år har inte uppnåtts: fortfarande saknas resultat från Azurstudien. För postmenopausala kvinnor som får aromatashämmare bör ansträngningar alltid göras för att inte försämra kvinnans bentäthet. Motion, kalktillskott, rökavvänjning och liberal inställning till bifosfonatbehandling rekommenderas.

Om patienten inte tagit sin medicin och om vi inte ser ett bra svar på behand-lingen anser vi att behandlingen är inef-fektiv. Vi tror att det är dålig respons på den aktuella drogen istället för att inse att det beror på att patienten inte tagit sin medicin.

I en Educational Session “Compliance and cost: Bitter pills to swallow in the Era of oral cancer treatment” diskute-rades läkarnas oförmåga att kontrol-lera att patienterna verkligen tar de läkemedel som ordinerats. Det blir allt vanligare med perorala cancer-medel och vi har små möjligheter att se till att patienterna verkligen tar sin medicin. Förutom att verbalt motivera sin patient för behandlingen finns mer drastiska metoder att ta till. I en del stu-dier har man haft en specialburk med ett datachip i locket som registrerar när burken öppnas. Följsamheten till tio års adjuvant behandling med tamoxi-fen (Atlas-studien) sjunker med varje

år som går med risk för att nyttan av tamoxifenbehandlingen underestimeras. Problemet med följsamhet är påtagligt och läkarkåren står rätt handfallna inför det och problemet blir sannolikt större med alla nya perorala läkemedel som finns i pipeline.

# 506 Resultat från den holländska MIRROR-studien presenterades av V.C Tjan-Heijnen. Det är den största kohortsudien avseende bröstcancer-opererade kvinnor som genomgått SNB (Sentinel Node Biopsy) och där man eftergranskat patologin centralt. Alla holländska sjukhus är med i studien som samlat patienter under åren 1998 till 2005. Man identifierade bröst-canceropererade kvinnor med goda prognostiska variabler och utan makro-metastaser i SNB. Kvinnorna katego-riserades efter SN-stadium. Endpoint var axillärt återfall efter fem år. Totalt ingick 835 kvinnor utan tumörceller i SN, 799 med isolerade tumörceller i SN och 958 med mikrometastaser i SN.

Konklusionen blev att lågriskpatienter med negativ SNB inte behövde någon ytterligare axillär terapi. Lågrisk-patienter med isolerade tumörceller i SNB hade en 2,39 icke statistiskt säkerställd högre risk för axillärt återfall. De som hade mikrometastaser i sentinel node hade en 4,39 gånger ökad risk att få axillärt återfall på fem år när de ej fick

100

80

60

40

20

01 st (N=492) 2nd (N=329) 3rd (N=309) 4th (N=309)

83

68

61

50

Year

Ove

rall

% A

dhe

ranc

e (m

ean)

Long-term adherence to adjuvant tamoxifen

Figur 1 – FÖljsAMheteN viD tAMoxiFeNBehANDliNg MiNsKAr MeD tiDeN soM går

någon axillär behandling. Från studien framgick också att både de med isolerade tumörceller och de med mikrometastaser hade nytta av adjuvant systemisk terapi.

evidens för strålbehandling till dem med n 1-3

# 507 Att ge strålbehandling till bröst-canceropererade kvinnor med 1–3 posi-tiva körtlar gör klar nytta. S. Dawoood presenterade ett retrospektivt material från MD Anderson, där hon visade på nyttan av strålbehandling till denna grupp av patienter. Det är dock fortfa-rande inte självklart att man erbjuder strålbehandling till denna grupp även om den senaste Oxforduppföljningen visar på stärkt indikation. 4 240 kvin-nor med T1-2-N0-1 bröstcancertumö-rer diagnostiserade under åren 1980 till 2007 identifierades. De hade antingen genomgått mastektomi utan strålbe-handling eller bröstbevarande ingrepp och strålbehandling. Alla hade fått systemisk behandling. Man exkluderade de med mer än tre positiva körtlar. Man räknade ut OS och DDFS och lokalreci-divfri överlevnad (LDFS).

För dem med tumörer mindre än 5 cm och med 1–3 positiva körtlar var risken för återfall både lokalt och fjärrmetastaser kraftigt ökad om de ej fått strålbehandling. Största nyttan med strålbehandling sågs för dem med T2-tumörer och var mer osäker för dem med T1-tumörer.

Studien är viktig och stärker strålbe-handlingens roll för bröstcancerbehand-ling. Tyvärr har den stora brister framför allt av det skälet att man inte vet exakt hur strålbehandlingen gavs. Man tror att de flesta fick lokoregional strålbe-handling men vet inte till hur stor andel. Det kan finnas kvinnor som enbart fått bröstbestrålning med i materialet.

är det acceptebelt att kvinnor som står på tamoxifen samtidigt medicinerar med antidepressiv medicinering?

Att frågan inte har ett självklart svar belystes i två presentationer. Tamoxifen bryts ner till den aktiva substansen endoxifen av leverns cytochrome P 450 (CYP)2 D6. Om det inte finns tillräckligt med P 450 (CYP)2 D6 minskar effekten av tamoxifen. Man kan ha minskad CYP 2 D6-funktion av genetiska skäl och på grund av att man intar läkemedel med inhiberande effekt. Välkända potenta inhibitorer är dagens antidepressiva läkemedel som fluoxetin, paroxetine och sertraline. Citalopram och fluvoxamine är svaga inhibitorer.

R.E. Aubert # 508 presenterade en gigantisk datasökning på mer än tio miljoner personer. Man hade använt sig av ICD-9- och CPT-4-koder. Man kunde då identifiera studiepopulatio-nen på 1 659 kvinnor som påbörjat tamoxifenbehandling från 1 juli 2003

till 31 december 2005 och som stod kvar på tamoxifen ett år senare. 355 av dessa hade samtidig medicinering med svag CYP2D6-inhibitor, 945 hade ingen sådan behandling och 359 stod på potent CYP2D6-inhibitor. Man följde dessa kvinnor avseende bröstcancerreci-div till sista december 2007 genom att se om de blivit inlagda för strålbehandling eller någon form av reoperation. Enligt författaren är risken för återfall 120 % med samtidigt intag av tamoxifen och högpotent CYP2D6-inhibitor.

V Dezentje kom fram till det motsatta i sin farmakoepidemiologiska presentation # 509. Han hade identifierat bröstcan-ceropererade kvinnor med pågående tam-oxifenbehandling under åren 1994–2006 med hjälp av de holländska registren PHARMO (medicinregister) och PALGA (patologregister). Man fann 1 990 kvinnor med bröstcancer och tamoxifen-behandling. Drygt 10 % av dessa hade samtidig medicinering med CYP2D6-inhibitor. Univariat Cox regressionsanalys visade inte på någon ökad risk för de som intog SSRI preparat oavsett typ. HR 0,95 P=0,73. Resultaten visade däre-mot på ökad risk för recidiv hos dem som inte fullföljde sin tamoxifenbehandling. Fullföljd tamoxifenbehandling minskade återfallen med 27 %.

Att två så ambitiösa uppföljningar med hjälp av befintliga dataregister visade

tAKe hoMe MessAge

För patienter med negativ SNB är det fortsatt standard att inte göra utvidgad exci-sion eller strålbehandla axillen

För patienter med isolerade tumörceller i SNB kan man endast avstå från ytterligare åtgärder förutsatt att det är en biologisk lågrisktumör

Om mikrometastaser före-ligger i SNB ska utvidgad axilloperation göras

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

No Neoadjuvant group (HR = 1.54, 95% CI 0.98-2.23, P=0.06

HR = 1.71, 95% CI 1.15-2.52, P=0.007

Whole cohort

T1N0

T2N0

T1N1

T2N1

Favors Mastectomy

Forest Plot For Subgroups

Hazard Ratio (DDFS)

Favors Segmental

Figur 2 – DDFs DistANt DiseAse Free survivAl hr 1,71 till FÖrDel FÖr De soM oPererAts MeD BrÖstBevArANDe Kirurgi oCh strålBehANDlAts

Partridge et al., JCO 2003 S. Dawood et al., JCO 2009

18 19

på helt olika resultat väckte en viss för-stämning. Vered Steams, Johns Hopkins School of Medicine kommenterade resultaten. En viktig synpunkt var att CYP2D6:s aktivitet är olika på grund av genetiska variationer och varierar beroende på vilken population man kommer från. Tidigare mindre studier har visat olika resultat men studierna är gjorda retrospektivt och utan att man haft uppgifter om övrig behand-ling (kemoterapi m.m.). De aktuella studierna har många brister som att de är retrospektiva, man vet inget om CYP2D6:s genotyp och uppgifterna om recidiv är inte kompletta.

I väntan på bättre studier där man tar hänsyn till CYP2D6:s genetiska variabi-litet bör man vara försiktig med att låta bröstcanceropererade kvinnor sam-tidigt medicinera med tamoxifen och SSRI-preparat. Om de måste ha sådan medicinering bör den vara en av dem som ger liten inhibition av CYP2D6, till exempel Citalopram.

Försämras den kognitiva funk-tionen av hormonbehandling?

En intressant presentation om hor mon-behandling och risken för nedsatt kog nitiv funktion hölls av K.E Ribi # 510. Materialet kom från den

fyrarmade switch BIG 1-98-studien. Hypotesen var att de kvinnor som fick total österogendeprivation i form av letrozol skulle påverkas negativt avseende kognitiva funktioner. 135 patienter togs med i studien men 15 av dessa var av olika skäl tyvärr ej med i slutanalysen. 55 stod på tamoxifen och 65 på letrozol. 28 av letrozolpatienterna hade tidigare haft tamoxifen och 33 av tamoxifen-patienterna hade tidigare haft letrozol. Detta var en svaghet för studien men att det blev så berodde på svårigheter att inkludera patienter.

Letrozol-patienterna uppvisade mindre kognitiv funktionsnedsättning än de som fick tamoxifen. Lite överraskande resultat – många hade nog trott att det skulle vara tvärtom. Livskvalitet, psyko-logisk stress och trötthet skiljde sig inte mellan grupperna.

Många kvinnor med N0 tumörer får kemoterapi i onödan – inte bara ett lidande för kvinnorna utan också en stor onödig kostnad för samhället. Är det nu dags att införa biomarkörerna uPA/PAI-1? Med införandet av uPA/PAI-1 kan sannolikt hälften av de med N0-tumörer som nu får kemoterapi besparas detta! Som alternativ till uPA/PAI-1 finns Mammaprint. Mammaprint (70-genprofilen) är inte bara en obero-ende stark prognostisk faktor: den kan också prediktera för nyttan av kemo-terapi. De som klassas som högrisk har nytta av kemoterapi och de som klassas som lågrisk har ingen nytta och bör slippa behandling # 512.

Att höga uPA/PAI-1 innebär en hög risk för återfall är väl känt. Äntligen pre-senterades tioårsresultaten av den stora multicenterstudien Chemo No # 511 och Nadia Harbeck fick äran att göra detta. Patienterna inkluderades under åren 1993–1998, sammanlagt 647 kvin-nor med körtelnegativ bröstcancer. Tolv olika centra var inkluderade. Studiens design var att de med låga uPA/PAI-1 inte fick kemoterapi (283 patienter). De med höga nivåer (n=364) randomisera-des till antingen CMF (cyclofosfamid, metotrexat, 5Fu) (n=117) eller obser-vation (n= 125). Tioårsåterfallsrisken för de med höga uPA/PAI-1 som inte fått någon CMF var 23 % jämfört med

100%

95%

90%

85%

80%

75%

70%

180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080

No inh 945 928 916 906 902 898 895 884 877 873 867Weak inh 137 136 135 132 132 131 128 128 128 124

Follow-up Days

Eve

nt-

Fre

e su

rviv

al

No CYP2D6 inh

SSRI Weak CYP2D6 inh

SSRI Mod/Pot CYP2D6 inh

No CYP2D6 inh (N=945) 7.5%SSRI Weak CYP2D6 inh (N=137) 8.8%; HR 1.07, 95% CI 0.79-1.45; p=0.677SSRI Mod/Pot CYP2D6 inh (N=213*) 16.0%; HR 2.20, 95% CI 1.46-3.31; p=0.0002* 1 observation excl. w/event occuring before CYP2D6 inhibitor exposure

Number at risk

SSRI moderate/potent CYP2D6 inhibitors, but not SSRI weak inhibi-tors, are associated with increased risk of breast cancer recurrence

Figur 3 – risKeN FÖr återFAll ÖKAr MArKANt MeD sAMtiDigt iNtAg Av PoteNtA ssri-PrePArAt oCh tAMoxiFeN

Task

Detection

Identification

Learning

Memory

Monitoring

Shopping List

Shopping List delayed recall

Composite

0.22 (-0.12, 0.55)

0.33 (-0.03, 0.69)

0.14 (-0.26, 0.55)

0.63 (-0.18, 1.43)

0.38 (-0.001, 0.76)

0.20 (-0.21, 0.61)

0.12 (-0.28, 0.51)

0.28 (0.02, 0.54)

tamoxifen better < -0.5 0 0.5 1 1.5 > letrozole better

Based on the two way ANOVA controlling for the effect of language.

0.21

0.07

0.49

0.13

0.05

0.33

0.56

0.04

Difference (95% CI)1 p1Estimated differences

in Z-score means

Figur 4 – jäMFÖrelse Av KogNitivA vAriABler MellAN DeM soM står På tAMoxiFeN oCh DeM soM står På letrozole

12,9 % hos dem med lågt uPA/PAI-1 (p=0,011). De med höga uPA/PAI-1 som randomiserades till CMF hade 26 % lägre risk att få återfall jämfört med de som randomiserats till kontrollarmen (n=242 intention to treat analysis HR 0,74 0,44–1,27 p=0,28) men som bilden visar blev det signifikant i per protokoll-analys det vill säga för de 181 kvinnor som fick den tänkta behandlingen.

Metastatisk bröstcancer

A.D Seidman presenterade en intressant fas III-prövning, gemcitabin plus docet-axel (GD) jämfört med capecitabin och docetaxel (CD) med planerad över-korsning till alternativ singelkemo vid spridd bröstcancer. Primary endpoint var TTP och secondary ORR, toxicitet, PFS och OS (se studiedesign).

Grad III-IV-leukopeni, neutropeni och trombocytopeni var signifikant vanligare i GD-armen. I CD-armen var hand-fotsyndrom, diarré och mukosit signifikant mer förekommande. Fler i CD-armen bröt behandlingen på grund

av biverkningar. TTP skiljde sig ej signifikant i behandlingsarmarna: 9,3 månader för GD och 8,9 månader för CD. Inte heller skiljde sig ORR och OS. TTP beräknat för summan av båda behandlingarna visade en vinst på drygt fem månader för GD följt av C jämfört med CD följt av G (ej signifikant). Även om behandlingarna inte skiljde sig sig-nifikant avseende effektmått avslutade föreläsaren med att rekommendera GD följt av C. På många kliniker i Sverige är det standard att starta med CD – något som man kanske borde ändra på.

Ska man avbryta palliativ kemoterapi efter en viss tid eller ska man fortsätta till progress?

Jose Majordomo från Spanien redogjorde för en studie där man randomiserat till underhållsbehandling med veckovis pak-litaxel # 1001. 108 kvinnor med spridd bröstcancer randomiserades 1:1 till antin-gen tre kurer epirubicin 100 mg/m2, följt av tre kurer paklitaxel 225 mg/m2 följt av kontroller eller till samma behandling följt

av veckovis paklitaxel 60 mg/m2. PFS var åtta månader för dem som fick sex kurer och tolv månader för dem som fick under-hållsbehandling (ej signifikant skillnad). Även om veckovis paklitaxel tolereras utan större biverkningar, (22 % fick dock neurologiska grad II-biverkningar mot 7 % i den andra armen), är det enligt talaren tveksamt att rekommendera underhållsbehandling med veckovis pak-litaxel. Det är helt enkelt inte värt priset framförallt ur livskvalitetssynpunkt.

Vilka effektmått ska man använda i metastasstudier?

A Katz # 1002 höll en mycket stimu-lerande och tänkvärd presentation om denna fråga.

OS är det huvudsakliga terapeutiska målet hos patienter med spridd sjukdom. Nackdelarna med att använda OS:

1 OS influeras av behandling som ges efter avslutad studie

2 OS influeras av konkurrerande orsaker till död

3 OS kräver att man har lång uppföljning

4 OS kräver stor studiepopulation.

Som primary endpoints används oftast TTP, PFS och TTF. Författarna hade gjort en omfattande sökning på meta-stasstudier och målet var att undersöka vilka slutmål som används i studierna samt att undersöka om överlevnad efter sjukdomsprogression korrelerar med OS. Man letade fram fas III-studier från tio av de mest citerade tidskrifterna. 58 studier med 122 behandlingsarmar och 23 371 patienter inkluderades i studien. Man analyserade fem olika slutmål som använts i de olika pröv-ningarna. Primary endpoint var OS i 5 %, RR (response rate) i 33 % och PFS, TTP, TTF i 62 % av studierna. I 11 av de 58 studierna (19 %) rappor-terade man en signifikant förbättrad OS. Signifikant förbättrad OS sågs framför allt om PFS, TTP, TTF visade signifikant förbättrade värden. Median PPS (post progression survival = median OS minus median PFS/TTP för varje behandlingsarm) hade en starkare korrelation med median OS än median TTP, PFS och TTF.

Figur 5 – låNgtiDsNyttA Av KeMoterAPi FÖr De 181 MeD hÖgA uPA/PAi-1

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

chemotherapy (n=91, 19 events)

no chemotherapy (n=90, 26 events)

Multivariate: HR=0.48 (p=0.019)HR=0.68 (p=0.205)

Years

(DF

S%

)

Chemo-NO trial: long-term benefit from adjuvant chemotherapy (n=181, per protocol)

randomisering1:1

G 1 000 mg/m2 d lo 8 D 75 mg/m2 till sjukdomsprogress (n=239)

Byte till C 1 000 mg/m2 gånger 2 i 14 dagar till sjukdomsprogress (n=236)

C 1 000 mg/m2 gånger 2 i 14 d D 75 mg/m2 till sjukdomsprogress

Byte till G 1 000 mg/m2 d l o 8 till sjukdomsprogress

stuDieDesigN:

K.E. Ribi et al., JCO 27, 2009

N. Harbeck et al., JCO 27, 2009

R.E. Aubert et al., JCO 27, 2009

20 21

Slutordet från föreläsaren blev dock att surrogatmåtten TTP, PFS och TTF får duga i de flesta fallen. De flesta studier som görs är för underdimensionerade för att OS ska kunna bli signifikant och så lär det nog förbli.

lapatinib har visat effekt i en subgrupp av Her2-negativa bröstcancertumörer

I en poster # 1018 benämd ”Prog-ressions fri överlevnad (PFS) hos pati enter med HER2-negativ, låg estrogenre-ceptorpositiv spridd bröstcancer med tillägget av lapatinib till letrozol. Biomarkörresultat i studien EGF 30008” gav dessa överraskande resultat. 1 286 kvinnor med spridd hormonreceptor-positiv bröstcancer randomiserades 1:1 till antingen letrozole plus placebo eller letrozole plus lapatinib. Lapatinib är en tyrosinkinashämmare målstyrd mot EGF- och HER2-receptorns tyrosinkinas. Primary endpoint var PFS. Resultaten visade på statistiskt förlängd PFS med tillägget av lapatinib till letrozole för de 219 kvinnorna med hormonreceptor och HER2-positiv tumör 8,2 versus 3 månader (HR=0,71 0,53–0,96 p=0,019). De 952 individerna med HER2-negativ tumör hade ingen nytta av tillägget med lapatinib. Man kunde dock identifiera en subgrupp av HER2-negativa patienter som hade nytta av lapatinibtillägget. Hos de 207 kvinnor som hade svagt estrogenreceptorpositivitet i kombina-tion med HER2-negativitet fann man en signifikant förlängd PFS från 6,6 till 13,6 månader (HR=0,65, 95 % CI 0,47–0,9 p<0,005). De med höga östrogenrecep-tornivåer hade ingen nytta av lapatinib-tillägget. Författaren förklarar resultaten med att låg hormonreceptorpositivitet kan vara surrogat för ”peptid growth factor dependence” och att det kanske är viktigt att kvantifiera östrogenrecep-torpositiviteten för ställningstagande till eventuell målstyrd anti-HER2-behand-ling hos HER2-negativa patienter.

ytterligare en ny tyrosinkinas-hämmare som verkar lovande!

Neratinib gavs i kombination med trastuzumab # 1004 till HER2-positiv spridd bröstcancer. Neratinib är en pan-ErbB-receptortyrosinkinashämmare

som visat lovande resultat i en pågå-ende fas II-studie med 26 % response rate. Nu gavs antikroppen i kombina-tion med trastuzumab i en liten studie på 45 patienter. Inga svåra biverkningar registrerades: den vanligaste biverkan var diarré hos 91 % av patienterna men endast 13 % fick grad III-IV-diarré. Ingen hjärtpåverkan iakttogs. Overall response rate var 29 % och progressionsfri överlevnad 16 veckor. Resultaten är tillräckligt bra för att det kan vara realistiskt att gå vidare med nya prövningar. En fundering: kommer våra patienter att vara till-räckligt många för att kunna testa den flod av nya lovande läkemedel som finns i pipeline?

tillägg av bevacizumab till cape-citabin förlängde progressionsfri överlevnad (pFS)

RIBBON-studien # 1005 är en dub-belblind, randomiserad, placebokon-trollerad fas III-studie för metastatisk bröstcancer. Man studerade tillägget av bevacizumab till första linjens kemo-terapi för kvinnor med HER2-negativ bröstcancer. Kemoterapin varierade mellan antracykliner, taxaner och capecitabin, hälften av patienterna fick bevacizumab. Primary endpoint var PFS. 1 237 patienter från 22 länder inkluderades från december 2005 till augusti 2007. PFS var signifikant bättre för alla tre kategorier av kemo när bevacizumab adderades till kemotera-pin. Ingen skillnad sågs avseende OS. Tidigare studier har visat liknande resultat för kombination av taxan och bevacizumab, men detta är den första studien där samma sak visats för kom-binationen capecitabin och bevacizu-mab HR=0,69 (0,56–0,85) p=0,0002. Tillägget av bevacizumab till taxan/antracyklinbehandling gav en HR=0,64 (0,52–0,80) p<0,0001 Median OS var 7,8 månader längre med tillägget av bevacizumab till capecitabin (ej signifikant).

lovande data med parp-inhibitorer

J O´Shaugnessys presentation av en fas II-studie med en PARP-inhibator samlade mer än 5 000 lyssnare. Effekt av BSI-201, en PARP-inhibator i

kombination med gemcitabin/carbop-latin hos patienter med trippelnegativ (TNBC) spridd bröstcancer, var titeln på föredraget. PARP är involverat i DNA-reparation. PARP-inhibition orsakar kromosomala abberationer i BRCA-muterade celler och reducerar selektivt överlevnad av dessa. PARP-inhibition leder till dubbelsträngsbrott och cellen dör. Trippelnegativa bröst-tumörer utgör 15 % av all bröstcancer. De har en aggressiv naturalhistoria och patienterna utvecklar ofta visceral och hjärnmetastaser. Medianöverlevnaden är bara 13 månader efter metastasdiag-nos. Cirka 30 % utvecklar metastaser. TNBC påminner i mångt och mycket om BRCA-muterades tumörer. De är båda oftast av typen basal-like, de är höggradiga och de är känsliga för DNA-skadande substanser. TNBC är känsliga för många olika cytostatika och bevacizumabtillägg har visat på nytta. PARP 1 är uppreglerat i majori-teten av TNBC. I den aktuella studien ingick 120 patienter med metastatisk TNBC som randomiserades till två grupper, hälften fick tillägg av PARP-inhibitorn.

Primary endpoint var klinisk nytta (komplett, partiell eller stabil sjukdom som varat i minst sex månader) och säkerhet. Resultaten visade på en stark effekt av PARP-inhibitorn. BSI 201 var väl tolerabelt och ökade inte på toxiciteten av kemoterapin. Resultaten var så anmärkningsvärda och lovande att det knappast torde vara några problem att inkludera patienter i den kommande fas III-prövningen med liknande design.Stor uppmärksamhet väckte presentatio-nen av PARP-hämmaren olaparib # 501 i behandling av spridd bröstcancer hos BRCA-muterade kvinnor. Andrew Tutt presenterade studien där man startade med en dos på 400 mg gånger två (maximum tolerated dose i fas I-studie) (n=27) och i en senare kohort fick de inkluderade

gemcitabin 1 000 mg/m2 dag 1o8

Carboplatin AUC 2 dag 1 o 8

Bsi 201 5,6 mg/kg dag 1, 4, 8, 11

gemcitabin 1 000 mg/m2 dag 1 o 8

Carboplatin AUC 2 dag 1 o 8

patienterna 100 mg två gånger dagligen (n=27). Primary endpoint var ORR och secondary var ”Best % change from base-line in tumor size” och PFS och säkerhet.

Detta är den första rapporten avse-ende målstyrd behandling för BRCA-muterade kvinnor med bröstcancer. Den objektiva responsen var 41 % och PFS var 5,7 månader hos dessa tidigare tungt behandlade patienter. Slutsatsen var att singelbehandling med olaparib 400 mg gånger två är effektivt och biverkningarna är tolerabla. De grad III-biverkningar man såg var trött-het (15 %), illamående (19 %) och kräkningar (11 %). Niklas Loman i Lund har med en patient i studien och hade sitt namn med på en av bilderna.

I Polen screenar man alla kvinnor med bröstcancer avseende BRCA-mutationer. Från Polen kom J Gronwald som talade om neoadjuvant behandling med cisplatinum till BRCA-muterade kvinnor # 502. Polen med sina 38 miljoner invånare är ovanligt homogent ur genetisk synpunkt. Cirka 0,4 % av befolkningen är BRCA-muterade och i 90 % av dessa rör det sig om tre kända varianter. I Polen screenas alla bröstcancerfall för dessa mutationsvarianter och bland de yngre patienterna finner man BRCA-mutation i 5,5 % av patienterna. I den aktuella studien fick 25 BRCA-muterade kvin-nor neoadjuvant behandling med fyra kurer singel cisplatinum (75 mg/m2). Primary endpoint var PCR (komplett patologisk remission) och det uppnåd-des hos 72 % av patienterna vilket betraktas som en mycket hög siffra. I en retrospektiv analys av neoadjuvant behandling för BRCA-muterade polska kvinnor med bröstcancer utförd av samma grupp fann man mycket låga responser med sedvanliga cytostatika som framgår av tabell 3.

I Sverige är det standard att neoadjuvant erbjuda kombinationen ET (epirubicin och docetaxel) förutsatt att tumören är HER2-negativ, oavsett om det finns vetskap eller misstanke om att det rör sig om en kvinna som är mutationsbärare. Det pågår en studie i Sverige, PROMIX, där kvinnorna får E T neoadjuvant och tillägg av bevacizumab om stabil

sjukdom eller response. De polska siff-rorna skapar därvid viss oro med tanke på att vi inte tar hänsyn till eventuell

BRCA-muation. Det skulle kunna vara så att vi ger en del kvinnor en mindre bra behandling.

Figur 6 – overAll survivAl

% of deaths

Median OS, mo

HR (95% CI)

p-value

1-yr survival rate (%)

p-value

PL(n=206)

35

21.2

0.85

74

Cape T/Anthra

BV(n=409)

30

29.0

(0.63-1.14)

0.27

81

0.076

PL(n=207)

35

23.8

1.03

83

BV(n=415)

34

25.2

(0.77-1.38)

0.83

81

0.44

tABell 1

gem/carbo n=44

gem/carbo+ Bsi 206 n=42 P value

objective response rate (%) 7 (16) 20 (48) 0,002

Klinisk nytta 9 (21) 26 (62) 0,0002

tABell 3

typ av kemoAntal

behandlade

Antal komplett patolo-gisk remission

% komplett patolo-gisk remission

CMF (cyclo/metotrexat/5Fu)

14 1 7 %

AC 23 5 22 %

FAC (5Fu/doxo/cyclof)

28 6 21 %

AT(doxo/docetaxel) 25 2 8 %

Cisplatinum 12 10 83 %

tABell 2

Efficacy

itt (intention to treat) % Olarparib 400mg bid n=27 Olaparib 100mg bid n=27

Overall response rate 11 (41 %) 6 (22 %)

Complete response 1 (4 %) 0

Partial response 10 (37 %) 6 (22 %)

Progressionsfri överlevnad visade på en förlängning med drygt tre månader från 3,3 till 6,9 månader (p<0,0001). OS var också klart bättre: 9,2 mot 5,7 månader (p<0,0005)

23

ga

St

ro

Int

eS

tIn

al

Ca

nC

er

vid årets aSCo var det fram-

förallt övre GI som hade de

spännande studierna. HEr2

överuttrycks hos 22 % av

patienterna med ventrikelcan-

cer, vilket ungefär motsvarar

vad som gäller för bröstcan-

cer. tillägg av trastuzumab

till standardkemoterapi gav

signifikant bättre överlevnad.

värdet av andra linjens kemo-

terapi visas vid ventrikelcancer.

vidare visas vid gallvägscancer

att kemoterapi är bättre än

best supportive care och att

kombinationskemoterapi är

överlägsen singelterapi. vid

koloncancer presenterades

resultaten för den adjuvanta

studien FoLFoX6 ± bevacizu-

mab och denna var negativ.

avancerad sjukdom

En av årets stora nyheter var ToGA-studien (# LBA4509) som visar värdet av trastuzumab vid HER2-positiv ventrikelcancer. Patienter med inope-rabel eller metastaserad HER2-positiv ventrikelcancer randomiserades till 5Fu alternativt capecitabin plus cisplatin var tredje vecka sex cykler versus detsamma plus trastuzumab var tredje vecka till progress. 594 patienter

inkluderades och trastuzumabtillägget gav signifikant bättre effekt för RR (47,3 % vs. 34,5 %, p=0,0017) och MS (13,5 månader vs. 11,1 månader, p=0,0048). Överlevnaden var anmärk-ningsvärt god i båda grupperna, vilket förklarades med den höga andel patien-ter som erhöll andra linjens kemoterapi (45 % respektive 42 %). Inom ramen för ToGA-studien analyserades 3 807 patienter med ventrikelcancer med avseende på HER2-positiv (# 4556).

Samma kriterier som för bröstcancer til-lämpades (immunhistokemisk färgning 3+ eller FISH-positiv). Man fann att andelen patienter med HER2-positiv var 22,1 %. Det förelåg ingen skillnad mellan Europa (23,6 %) och Asien (23,5 %). Däremot var andelen HER2-positiv högre för cardiacancer jämfört med corpuscancer (33,2 % vs. 20,9 %, p<0.001), för intestinal jämfört med diffus/blandad typ (32,2 % vs. 6,1 % / 20,4 %, p<0.001). Fördelningen av

Jan-Erik Frödin, docent, sektionschef GI-sektionen, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna

Ventrikelcancer – betydelse av HER2-uttryck

jAN-eriK FrÖDiN

anatomiska lokalisa tioner respektive histologiska typer varierar mellan olika länder, vilket förklarar att andelen HER2-positiv skiljer mellan olika länder. Man noterar Australien (33 %), Japan (28 %), Danmark (27 %) i top-pen och Finland (9 %) samt Taiwan (6 %) i botten. Någon analys för Sverige hade inte utförts.

Valet av optimal kemoterapi vid ventrikelcancer återstår likväl att definiera. ECF (epirubicin, cisplatin, 5Fu-infusion) är en av de regimer som har rapporterats ge högst RR. En fransk studie (# 4533) jämförde ECC (epirubi-cin 50 mg/m2 dag 1, cisplatin 60 mg/m2 dag 1, capecitabin 1000 mg/m2 x 2 / dag x XXI) med FOLFIRI. 349 patienter randomiserades till att starta med ECC för att vid progress erhålla FOLFIRI versus tvärtom. ECC gav mer grad ¾ toxicitet (88 % vs. 68 %) och grad ¾ hematotoxicitet (69 % vs. 36 %). TTF i första linjen var 4,7 månader för ECC jämfört med 5,2 månader för FOLFIRI (p=0,78). Slutlig analys återstår men studien visar att effekten av FOLFIRI är minst lika god som den av ECC och då till priset av betydligt lägre toxicitet.

Värdet av andra linjens kemoterapi vid ventrikelcancer visas för första gången i en tysk randomiserad studie (# 4540). Fyrtio patienter som progredierat på första linjens behandling randomisera-des under perioden oktober 2002 till december 2006 mellan BSC och irinote-can singelbehandling (250 mg/m2 cykel ett och sedan eskalering till 350 mg/m2). På grund av svårigheter att rekrytera patienter stängde studien i förtid. MS var signifikant bättre för de behandlade (123 dagar vs. 72,5 dagar, HR=2,85 (1,41–5,79), p=0,0027).

gallvägscancer – kombinations-kemoterapi av värde

avancerad sjukdom

Randomiserade studier avseende behandling av gallvägscancer har varit en bristvara. Men på årets ASCO kom flera viktiga presentationer. I en indisk studie (# 4521) jämfördes BSC med 5Fu/LV (Mayo) respektive Gem-Ox (gemcitabin 900 mg/m2 + oxaliplatin

80 mg/m2 dag ett, åtta var tredje vecka) vid gallblåsecancer. Studien som inklu-derade 81 patienter visade signifikant bättre PFS (2,8 månader, 3,5 månader, 8,5 månader) och OS (4,5 månader, 5,3 månader, 9,3 månader) för behand-ling jämfört med BSC.

UK-ABC-01 inkluderade 86 patienter i en randomiserad fas II-studie. Denna fortsatte sedan i UK-ABC-02, en rando-miserad fas III-studie som inkluderade 324 patienter med inoperabel eller metastaserad gallvägscancer (60 % gall-gång, 35 % gallblåsa, 5 % ampullär). Sammanlagt inkluderades 410 patien-ter under perioden februari 2002 till oktober 2008. Behandlingen utgjordes av antingen gemcitabin (1 000 mg/m2 dag ett, åtta, 15 var fjärde vecka) sex cykler eller cisplatin (25 mg/m2 dag ett) + gemcitabin (1 000 mg/m2 dag ett, åtta var tredje vecka) åtta cykler. Kombinationsarmen gav bättre PFS (8,5 månader vs. 6,5 månader, p=0,003, HR 0,70) och OS (11,7 månader vs. 8,2 månader, p=0,002, HR 0,68). Detta är den största studien som visar värdet av kombinationskemoterapi vid gallvägscancer.

pankreascancer – värdet av lågmolekylärt heparin

avancerad sjukdom

GIP-1 är en italiensk fas III-studie (# 4504) som jämförde standard gemcitabin ± cisplatin vid avancerad pankreascancer. Studien som inklu-derade 400 patienter kunde inte visa bättre RR, PFS, OS eller klinisk nytta av cisplatintillägget, tvärtom var siffrorna marginellt bättre för kontrol-larmen. Ettårsöverlevnaden var 34,0 % för gemcitabin respektive 30,7 % för kombinationen.

Ett stort kliniskt problem vid pankreas-cancer är den kraftigt ökade risken för tromboembolisk sjukdom. – en risk som ytterligare ökar vid cytostatikabe-handling. Profylaktisk behandling med lågmolekylärt heparin (LMH) diskute-ras men det föreligger ingen konsensus. Denna fråga adresserades i CONKO-004 (# LBA4506). Patienter med inope-rabel eller metastaserad pankreascancer

erhöll kemoterapi och randomiserades ± LMH. Kemoterapin bestämdes efter stratifiering för PS respektive njur-funktion. Gemcitabin standard för de klenare patienterna och gemcitabin, cisplatin 5Fu för de i god kondition (~85 %). Primär endpoint för de 312 inkluderade patienterna var frihet från venös tromboembolism (VTE) efter tre månader. Man registrerade 22 VTE hos 152 kontrollpatienter jämfört med åtta VTE hos 160 patienter med LMH-behandling. Behandling med LMH minskade incidensen av VTE från 9,9 % till 1,3 %. Större blödningar drabbade tio patienter varav en var fatal. Detta motsvarar en risk om 2,63 % för de obehandlade jämfört med 3,75 % för de LMH-behandlade. Studien kommer att ytterligare analyseras för eventuella skillnader vad avser RR, PFS och OS.

adjuvant behandling

ESPAC-1 visade signifikant bättre överlevnad med 5Fu/LV (Mayo) jämfört med kontroll efter radikalt opererad pankreascancer (fem-års OS 24 % vs. 14 %). CONKO-001, som presentera-des på ASCO 2008 visade överlevnads-vinst vid gemcitabinbehandling jämfört med enbart kirurgi (fem-års OS 21 % vs. 9 %). På årets ASCO presentera-des ESPAC-3 (# LBA4505) där 1 088

FAKtArutA 1

DFS = sjukdomsfri överlevnad

PFS = progressionsfri överlevnad

TTF = Time to Treatment Failure

OS = totalöverlevnad

MS = medianöverlevnad

RR = svarsfrekvens (CR + PR)

BSC = Best Supportive Care

PS = Performance Status

RT= radioterapi

HR = Hazard Ratio

24 25

patienter som radikalt opererats för pankreascancer inkluderades under perioden juli 2000 till januari 2007. Patienterna erhöll antingen 5Fu/LV (Mayo) eller gemcitabin (standard). MS för 5Fu/LV och gemcitabin var lika (23,0 månader vs. 23,6 månader). Toxiciteten var som väntat högre för 5Fu/LV (Mayo) avseende diarré och sto-matit. Studiegruppen har gått vidare till ESPAC-4 där gemcitabin enbart jämförs med gemcitabin plus capecitabin.

Iort

Intraoperativ RadioTerapi är en behandling som under en period mötte ett betydande intresse men som fallit tillbaka på senare tid. Mig veterligt har tekniken aldrig utvärderats i någon randomiserad studie. En japansk studie (# 4622) har dock ändrat på detta. Patienter planerade för radikal kirurgi av pankreascancer randomiserades en vecka före kirurgi ± IORT. 198 patien-ter randomiserades och 70 (op) plus

74 (op+IORT) var evaluerbara. IORT medförde ingen ökad toxicitet men inte heller någon förbättrad OS och DFS. Författarnas slutsats var att IORT ej kan rekommenderas och kanske ska denna första randomiserade studie ses som en bekräftelse på det riktiga i att metoden successivt övergivits.

kolorektal cancer – tillägg av bevacizumab adjuvant ger ingen ytterligare effekt

adjuvant behandling

En av de mer intressanta presentatio-nerna vid årets ASCO var resultaten från NSABP C-08 (# LBA4). Patienter radikalt opererade för koloncancer stadium II (25 %) och stadium III (75 %) randomiserades till FOLFOX6 x 12 eller FOLFOX6 x 12 + bevacizumab (fem mg/kg v.a.v. x 24). Således, sex månader kemoterapi och tolv månader bevacizumab. Under perioden september

2004 till oktober 2006 inkluderades 2 672 patienter. Primär endpoint var DFS vid tre år. Toxiciteten rapporterades vid ASCO 2008 och bevacizumab-armen hade som väntat signifikant mer hyper-tension, proteinuri och sårkomplikatio-ner. Effektmässigt är studien negativ: DFS vid tre år är 77,4 % vs. 75,5 % (p=0.15). En intressant observation är dock att kurvorna initialt går isär med en maxi-mal skillnad vid ett år, det vill säga när bevacizumab-behandlingen upphör för att vid 3,5 år åter korsa varandra.

En rimlig tolkning är att bevacizumab bromsar tumörcellstillväxten så länge behandlingen pågår, men dödar dem inte, vilket ju är den adjuvanta behand-lingens syfte. Ytterligare information om värdet av bevacizumab som tillägg till adjuvant cytostatika väntas om cirka ett år när resultaten från AVANT-studien presenteras. I den studien jäm-förs FOLFOX4 x 12 vs. FOLFOX4 x 12 plus bevacizumab ett år vs. XELOX plus bevacizumab ett år. Mellan decem-ber 2004 till maj 2007 inkluderades 3 450 patienter.

Hur ska man då hantera dessa data? Teoretiskt skulle man kunna ge fortsatt behandling med bevacizumab, men hur länge? Fem år, tio år, livslångt? Vad är rimligt att utsätta patienter för och hur använder vi sjukvårdsresurserna. Man måste också beakta toxiciteten. I denna studie noterades biverkningar efter avslutad behandling; smärta/värk totalt (2,1 % vs. 4,8 %), depression (1,3 % vs. 2,9 %), yrsel (0,7 % vs. 1,8 %), med de högre siffrorna för de bevacizu-mabbehandlade. Slutsatsen som presen-terades och som verkar högst rimlig är att om AVANT visar liknande resultat så bör man pröva andra preparat än bevacizumab vid adjuvant behandling av koloncancer.

Frågan om hur äldre patienter ska behandlas är ständigt aktuell i vår kliniska vardag. När det gäller adjuvant behandling vid kolorectal cancer har analyser av flera stora studier visat att patienter över 70 år har ungefär lika stor nytta av adjuvant 5Fu-behandling som yngre. Frågan är om samma sak gäller vid kombinationskemoterapi. ACCENT är en databas som omfattar

tABell 1

1 år 1,5 år 2 år 2,5 år 3 år

hr 0.60 0.74 0.81 0.85 0.87

P-värde 0.0004 0.004 0.02 0.05 0.08

Hazard Ratio och signifikans vid olika tidpunkter efter randomisering

FAKtArutA 2

5Fu = Fluorouracil

LV = kalciumfolinat

5Fu/LV (Mayo): (5Fu 425 mg/m2 + LV 20 mg/m2 dag 1–5 var 4:e v.)

FOLFOX 4: (Oxaliplatin 85 mg/m2 (dag 1) LV 200 mg/m2:; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 24 tim infusion 600 mg/m2 (dag 1+2))

FOLFOX 6: (Oxaliplatin 85 mg/m2; LV 400 mg/m2; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 46 tim infusion 2 400 mg/m2)

FOLFIRI: (Irinotecan 85 mg/m2; LV 400 mg/m2; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 46 tim infusion 2 400 mg/m2)

XELOX: (Oxaliplatin 130 mg/m2 (dag 1; capecitabin 1 000 mg/m2 x 2 (dag 1–14))

XELIRI: (Irinotecan 180(-200) mg/m2 (dag 1; capecitabin 800(-1 000) mg/m2 x 2 (dag 1–14))

patienter som deltagit i adjuvanta studier vid kolorectal cancer. Ur data-basen identifierades sex studier, två studier: som jämförde standard 5Fu behandling ± oxaliplatin, två studier jämförde standard 5Fu behandling ± irinotecan och två studier jämförde standard i.v. 5Fu behandling med peroral. I en studie (# 4010) hade patienterna från dessa studier polats och analyserats med avseende på bl.a. OS och DFS. Resultaten för 10 499 patienter < 70 år kunde jämföras med de för 2 170 patenter ≥ 70 år. Som framgår av tabell 2 finns en tydlig skillnad mellan yngre och äldre. Tillägget av oxaliplatin ger bättre OS och DFS hos de yngre, men ingen effekt ses hos de äldre. Tillägget av irinotecan är på gränsen till signifikant för de yngre men ingen vinst ses hos de äldre. När det gäller parametern tid till recidiv gick det signifikant sämre med irinotecantillägget för de äldre. Författarnas slutsats var att det finns gott vetenskapligt stöd för att ge adjuvant behandling med enbart 5Fu till patienter ≥ 70 år, men värdet av kombinationskemoterapi är dubiöst.

En brasiliansk studie (# 4046) hade tit-tat på betydelsen av att starta adjuvant behandling inom 60 dagar från kirurgi. Analysen är retrospektiv och inklu-derade 190 patienter. 134 patienter startade före 60 (24–59) dagar och 56 patienter senare (60–196 dagar). Antalet lymfkörtelmetastaser var högre hos de tidigstartande men i övrigt var grupperna jämförbara. Möjligen hade, enligt presentatören, senstartarna mer kirurgiska komplikationer som förkla-ring till fördröjd start. Vid fem år var OS 75,2 % vs. 61,3 % och DFS 65,7 % vs. 59,0 %. Man får alltid tolka retro-spektiva analyser med försiktighet, men denna studie pekar i samma riktning som flera andra. Adjuvant cytostatika-behandling vid kolorectal cancer ska starta inom åtta veckor.

preoperativ radiokemoterapi vid lokalt avancerad rektalcancer

Preoperativ radiokemoterapi ± oxalip-latin presenterades i två föredrag. I en italiensk studie (# CRA4008) gav man

RT (1,8 Gy x 28 = 50,4 Gy) plus konti-nuerlig infusion 5Fu (225 mg/m2/dygn) ± oxaliplatin (60 mg/m2 x 6). Radikal kirurgi efter sex till åtta veckor, adju-vant cytostatika behandling postopera-tivt var frivilligt. Studien inkluderade 747 patienter under perioden december 2003 till augusti 2008. Toxiciteten ökade med oxaliplatintillägget, all grad ¾ toxicitet (8 % vs. 24 %), diarré grad ¾ (4 % vs. 15 %). Av oxalipla-tinarmens patienter erhöll 83 % fem cykler och 66 % sex cykler. Studien var negativ såtillvida att man inte kunde observera någon skillnad vad avser andel rektumamputationer eller pCR. Däremot sågs en skillnad vad gäller fjärrmetastaser vid operation (n=11 (3 %) vs. n=2 (0.5 %) p=0.014).

I en fransk studie (# LBA4007) hade man jämfört A: RT (1,8 Gy x 25 = 45 Gy) plus capecitabin (800 mg/m2 x 2 alla RT-dagar) och B: RT (2,0 Gy x 25 = 50,0 Gy) plus capecitabin (800 mg/m2 x 2 alla RT-dagar) + oxaliplatin (50 mg/m2 x 6). Kirurgi efter sex veckor, adjuvant cytostatika posto-perativt var även här frivilligt. Under perioden november 2005 till juli 2007 inkluderades 598 patienter. Resultaten var mycket snarlika de för den italien-ska studien. All grad ¾ toxicitet (11 %

vs. 25 %), diarré grad ¾ (3 % vs. 13 %) med de högre siffrorna i B-armen. Sfinkterbevarande kirurgi (75 % vs. 78 %), pCR (13,8 % vs. 18,8 % p=0,11), CRM+ (11 % vs. 6 %, p=0,12). Också i denna studie obser-verades fjärrmetastaser vid operation (n=12 (4 %) vs. n=8 (2,8 %)). Den gemensamma slutsatsen för båda studi-erna var att det knappast finns indika-tion för att ge oxaliplatin konkomittant med RT men att påverkan på fjärrmeta-staserna skulle motivera neoadjuvant kemoterapi före radiokemoterapi.

Betydelsen av downstaging belystes i en studie från Cleveland (# 4108). 233 patienter med stadium II- och III-rektalcancer som genomgått 5Fu-baserad kemoradioterapi och senare R0-resektion analyserades. Eftersom man från tidigare studier vet att pCR medför bättre prognos exkluderades de 58 patienter som uppnått detta. Downstaging (c stadium > p stadium) sågs hos 70 (22 stadium II, 48 stadium III) patienter. För 71 (48 downstaging, 23 ingen downstaging) patienter med stadium III sågs signifi-kant bättre 5 års OS (83 % vs. 43 %) och tre års DFS (77 % vs. 39 %) för de som uppnått downstaging. I stadium II sågs ingen skillnad mellan grupperna.

tABell 2

Totalt

endpoint hr (95 % Ci)Död inom 6 mån. (%) Experimentell

vs. kontroll (p-värde)os DFs

< 70 år 0.84 (0.70-0.91) 0.85 (0.79-0.91) 0.89 vs 0.79 (P=0.6)

≥ 70 år 1.13 (0.96-1.32) 1.11 (0.97-1.28) 2.71 vs 2.11 (P=0.4)

5Fu ± oxaliplatin

< 70 år 0.81 (0.71-0.93) 0.77 (0.68-0.86) 0.81 vs 0.81 (P=1.0)

≥ 70 år 1.18 (0.90-1.57) 1.04 (0.81-1.35) 2.57 vs 1.37 (P=0.3)

5Fu ± irinotecan

< 70 år 0.88 (0.78-1.01) 0.90 (0.80-1.00) 0.90 vs 0.43 (P=0.1)

≥ 70 år 1.14 (0.88-1.47) 1.17 (0.93-1.48) 3.96 vs 2.43 (P=0.3)

5Fu vs p.o.

< 70 år 0.89 (0.78-1.02) 0.89 (0.79-1.01) 0.98 vs 1.25 (P=0.5)

≥ 70 år 1.19 (0.90-1.57) 1.15 (0.92-1.45) 1.68 vs 2.50 (P=0.4)

26 27

effektivitet hos olika fluoropyrimidinbehandlingar

En brasiliansk metaanalys (# 4111) analyserade effekten av 5Fu bolus (5Fu-b), 5Fu kontinuerlig infusion (5Fu-i) och peroral fluoropyrimidin. Tjugo randomiserade studier med sammanlagt 14 779 patienter inklude-rades. Jämfört med 5Fu-i gav capecita-bin sämre RR (OR 0,82 (0,72–0,95), p=0,006) och kortare DFS (1,09 (1,01–1,17) p=0,02) samt tendens till sämre OS (1,05 (0,97–1,14) p=0,23). Jämfört med 5Fu-b gav capecitabin lägre RR (0,80 (0,65–0,98) p=0,004) men likvärdig OS och DFS. Jämfört med 5Fu-b gav andra p.o. fluoropyri-midiner likvärdig RR, OS och DFS.

prognostiska och prediktiva markörer

I en studie presenterad av David Kerr (# 4000) hade man gjort ett ambitiöst försök att identifiera prognostiska markörer samt prediktiva markörer för 5Fu-respons. Från litteraturen hade 761 gener identifierats som kunde vara av intresse. Dessa testades på 1 851 pa-tienter med koloncancer stadium II från fyra studier som randomiserat kirurgi ± 5Fu adjuvant. Denna första analys identifierade 18 gener (sju prognostiska, sex prediktiva, fem referens) av intresse. Värdet av dessa gener testades sedan på 1 436 patienter från QUASAR-studien (± 5Fu adjuvant till patienter med oklar indikation för adjuvant behandling,

huvudsakligen stadium II). De prognos-tiska markörerna gav ett Recidiv Score (RS) som kunde förutsäga DFS (p=0.01) och OS (p=0.04). I multivariatanalys gav RS, utöver kända faktorer, signi-fikant information (p=0.008). När det gäller de prediktiva markörerna kunde de ej förutsäga 5Fu-effekt. Författarens slutsats var att RS kunde användas som ytterligare en prognostisk faktor men hade långt ifrån styrkan att kunna ersätta övriga kända faktorer.

Nya guidelines från aSCo

och aUa (american Urological

association) kan medföra

påtagliga förändringar i hand-

läggningen av riskbedömning

och prostatacancerdiagnostik.

De nya screeningriktlinjerna från

aUa lägger tonvikten på indi-

viduell riskbedömning oavsett

pSa-nivå. Effekten av föränd-

ringen förefaller tämligen osäker

och det är svårt att förutspå om

den kommer att leda till bättre

screening eller bara mer scre-

ening. I frånvaro av tillförlitliga

prognostiska markörer och

monitoreringsstrategier riskerar

man kanske en ny screeningdri-

ven incidensökning och därmed

ökad behandlingsassocierad

morbiditet och överbehandling.

En expertpanel från aSCo/

aUa har gått igenom data

från pCpt-studien och

publicerat guidelines där

man föreslår att män som

deltar i screeningprogram

erbjuds prevention med

5-alfareduktashämmare

(5-arI) för att minska risken

för prostatacancerdiagnos.

För att förhindra ett fall av

prostatacancer krävs att

71 män behandlas under 7

år. rekommendationerna

har formulerats trots att det

ännu inte finns något FDa-

godkännande för någon

5-arI på denna indikation.

prostatacancer: att screena eller inte screena?

Vid årets ASCO-möte fokuserade ett flertal kliniska symposier och utbild-ningssessioner på frågor om screening och prevention av prostatacancer. Bland flera andra deltog Ian Thomp-son från San Antonio, Tx, Eric Klein från Cleveland Clinic, Gerald Andriole från S:t Louis och Otis Brawley från American Cancer Society. U

ro

lo

gIS

k C

an

Ce

r

Nya amerikanska kliniska riktlinjer för både screening och prevention av prostatacancer

Magnus Fovaeus, docent, överläkare, Urologsektionen, Kirurgkliniken, Blekingesjukhuset i Karlskrona

MAgNus FovAeus

28 29

Screening

Det går inte att diskutera prostatacan-cerscreening utan att kommentera de två screeningstudier som publicerades i New England Journal of Medicine tidigare i år. Trots att PSA-diagnostik har använts i 20 år har det fram till i dag inte funnits bevis för att PSA-baserad screening reducerar prosta-tacancermortalitet. PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening)-studien – en stor amerikansk randomiserad studie med 76 000 män rekryterade 1993 till 2001, fann ingen reduktion av mortalitet av PSA-screening under median 11 års uppföljning. Många förklarar frånvaron av positivt utfall med den höga grad av kontamination av opportunistisk scre-ening som förekom i kontrollarmen (52 %). Även den korta uppfölj-ningstiden kritiseras. Många hävdar att studien jämför en totalt screenad population med en lite mindre screenad population. Den andra studien är den europeiska ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer)-studien med 162 000 män mellan 55–69 år i 7 länder. Dubbelt så många cancrar detekterades i screeningarmen. Riskreduktionen för mortalitet kalkylerades vara 20 % men var endast marginellt statistiskt signifi-kant med p<0,04. För att förhindra ett dödsfall i prostatacancer krävdes att 1 400 män screenades, och mera bekymmersamt, 48 män behövde behandlas (NNT). Resultatet av ERSPC-studien tolkas väldigt olika. Många ser den som ett bevis på att scre-ening räddar liv men en del betraktar även ERSPC-studien som negativ med tanke på den stora överbehandling som blir resultatet i en screeningpopulation.

I ljuset av detta finns anledning att titta närmare på de rekommendationer och guidelines som i dag förekommer i Nordamerika. Tre stora organisationer har tidigare formulerat riktlinjer som går i olika riktning.

USpStF (United States Preventive Ser-vices Task Force) har inte kunnat fatta beslut avseende skadan eller nyttan av screening hos yngre män men däremot tagit ställning mot screening hos män äldre än 75 år.

aCS (American Cancer Society) har uttalat sig mot masscreening men tycker att PSA och rektalpalpation ska erbjudas män efter diskussion och information.

nCCn (National Comprehensive Cancer Network) vars arbetsgrupp består av ett nätverk av opererande urologer förespråkar däremot omfat-tande screening, gärna med baseline-PSA vid 40 års ålder.

De nya riktlinjerna från AUA har de senaste veckorna fått stor uppmärk-samhet och kan innebära omfattande förändringar i handläggningen av PSA-styrd prostatacancerscreening för amerikanska urologer.

aUa guidelines 2009

Man har tagit 9 år på sig att omarbeta riktlinjerna från 2000 som i princip kunde sammanfattas med att PSA > 4 ng/mL eller fynd vid rektalpalpation bör leda till prostatabiopsi. De nya riktlinjerna är betydligt vagare formu-lerade och man konstaterar att det inte finns någon PSA-tröskel under vilken cancerrisken är obetydlig. Det är upp

till doktorn att göra individuell riskbe-dömning och ta hänsyn till riskfaktorer som hereditet, ras, tidigare PSA samt patienters oro och önskemål. Dessa riktlinjer riskerar ju att leda till diag-nostiska problem och man frågar sig om det kommer att sluta med att man biopserar alla. AUA rekommenderar att man börjar screening redan vid 40 års ålder. Dessa tidiga PSA-värden tror man är känsligare att förutspå utveckling av cancer, då man tror att man slipper påverkan av PSA-förhöjning orsakad av godartad prostataförstoring. Har man då PSA < 1 ng/mL kan man vänta 4–5 år till nästa test. Vid PSA 1–2 ng/mL gör man nästa test om 2 år och om PSA > 2 ng/mL finns indikation för biopsi (vilket rör sig om väldigt få individer).

konsekvenser och framtidsutsikter

Livstidsrisken att drabbas av prostata-cancer i USA var 8 % 1985. I dag då cirka 55 % av alla amerikanska män screenas har livstidsrisken för prostata-cancer stigit till 17 %. Man har räknat ut att om alla män i USA screenas kommer livstidsrisken stiga till 31 %. Ska man anamma denna screeningstra-tegi får man hoppas på utveckling av mer effektiva verktyg och prediktorer för diagnos och aggressiv sjukdom. Förhoppningen är att till exempel utveckling av PCA3-test kan leda till såväl minskad biopsifrekvens som ökad detektion av högriskcancer (# 5054). Dessutom måste en aggressiv prostata-cancerdiagnostik balanseras av en ökad aktiv monitorering av lågriskcancer. En annan rimlig motåtgärd är att få till stånd en fungerande riskreduktion i form av effektiv prevention.

prevention

Av de fem pågående preventionsstu-dier som initierats under senare år är nu tre publicerade. Förutom PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) 2003 har i år tillkommit resultat från SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) och REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events). SELECT var planerad att pågå i 12 år men studien bröts i förtid i år då man inte hade sett någon som helst effekt av selen och vitamin E efter 5½ år. Nästa år kan vi förvänta

FAKtArutA 1 – reKoMMeNDAtioNer AsCo/AuA 2009. KeMoPreveNtioN MeD 5-AlFAreDuKtAshäMMAre

Asymptomatiska män med PSA < 3,0 som regelbundet kontrollerar sitt PSA (det vill säga screening för tidig diagnostik av prostatacancer) kan ha nytta av behandling med 5-ARI.

Behandlar man under 7 år 1 000 män med finasterid reducerar man antalet cancerfall från 65 till 45, en reduktion med 15 fall.

NNT för att förebygga ett fall av prostatacancer med finasterid under 7 år = 71.

oss resultat från Toremifem-studien (östrogenreceptormodulation) samt även en selenstudie från SWOG (South-West Oncology Group) – båda preventions-studier syftande till att förhindra eller fördröja progressionen av höggradig PIN till cancer. I dag finns således inget stöd för några dietrekommendationer eller för att kosttillskott har preventiv effekt vid prostatacancer, och de tidigare epidemiologiska observationer som talat för att så skulle vara fallet får man betrakta som intressanta hypoteser utan någon evidens. Det vi vet i dag är att det endast är 5-alfareduktashämmare (5-ARI) som har bevisad preventiv effekt och reducerar risken för prostatacancer med 25 %. Ska män då erbjudas 5-ARI förebyggande mot prostatacancer? I februari 2009 publicerades i Journal of Clinical Oncology ASCO/AUA guide-lines avseende användningen av 5-ARI för att förebygga prostatacancer. En expertpanel från både ASCO och AUA har gått igenom data från PCPT (n=18 882), där finasterid gavs under 7 år till män med PSA < 3 ng/mL.

Man måste observera att alla män i PCPT-studien deltog i ett screeningpro-gram för prostatacancer. Effekten av 5-ARI på män som inte aktivt screenas är inte känd. Övriga begränsningar i underlaget för dessa rekommendatio-ner inkluderar att de bygger på endast en studie (PCPT). Denna studie är dimensionerad för att mäta incidens och inte mortalitet. Vi har ingen aning om huruvida cancerfallen vi förebyg-ger skulle vara ”kliniskt signifikanta”, det vill säga leder till sjuklighet och för tidig död. Dock ansåg expertpanelen att prostatacancerdiagnos är en tillräckligt viktig ”endpoint” då undvikande av den allvarliga morbiditeten associerad till behandling gör att den inte enbart kan betraktas som en ”surrogatend-point” utan en signifikant hälsoeffekt. Det är alltså möjligt att den huvudsak-liga nyttan av 5-ARI är att förebygga eller fördröja diagnosen prostatacancer och på denna följande behandlings-relaterade kostnader och mänskligt lidande. Det är dock svårt att tro att 5-ARI-prevention lönar sig ekono-miskt. Kostnaden för finasterid är för närvarande 3 USD per dag i USA, vilket innebär att det kostar 500 000 USD

att undvika en prostatacancerdiagnos. En sådan kostnad är knappast accep-tabel. Sedan expertpanelen funderat färdigt angående kemoprevention med utgångspunkt från PCPT-studien har resultat från REDUCE-studien som publicerades i april konfirmerat data från PCPT, och resultaten visade sig i stort sett identiska med en riskreduk-tion på 23 % hos män med PSA 2,5–10 ng/mL med tidigare negativ biopsi som tar dutasterid under 4 år. De flesta tolkar resultatet av REDUCE som en bekräftelse av en ”klasseffekt” hos 5-ARI är att förebygga prostatacancer, och några specifika skillnader mellan preparaten har inte uppmärksammats. Vad säger vi då till patienterna? Vad expertpanelen från ASCO/AUA tycker sammanfattas i faktaruta 2.

Slutligen är det värt att notera att ingen ansökning för 5-ARI-behandling för prevention av prostatacancer har kom-mit in till vare sig US Food and Drug Administration (FDA) eller motsva-rande europeisk myndighet.

prognostiska markörer

Stephenson et al. (# 5007) presenterade data från 3 Centers of Excellence och sammanlagt 25 000 patienter för att konstruera ett aktuellt nomogram avse-ende risken för prostatacancerspecifik mortalitet efter radikal prostatektomi. Endast Gleason 8–10, vesikelinväxt och lymfkörtelmetastaser predikterar för död i prostatacancer. Kritiker påpekade att det är preoperativa prediktorer vi

behöver – inte postoperativa. Det blir knepigt att säga till patienter att så fort vi tagit bort din prostata så vet vi vad vi ska göra eller borde ha gjort. Mera kliniskt användbar är en ny uppdate-ring från Johns Hopkins Hospital av Patrick Walsh databas med ett unikt material av patienter med PSA-recidiv efter radikal prostatektomi vilka inte fått någon behandling fram till utveckling av metastaser. Den initiala rapporten publicerades redan 1999 i JAMA (Pound et al.) och etablerade PSA-dubblingstid som den primära prediktorn för metastasutveckling. Uppdateringen 2009 (# 5008) byg-ger på ett större material och erbjuder dessutom en tabell som kan användas för att ge beslutsstöd för individuella patienter.

Vad man slås av när man studerar tabellen är att de övriga prediktorerna för metastasutveckling (Gleasonscore och tid till PSA-recidiv) i princip saknar betydelse jämfört med PSA-dubbleringstid. Vid mycket kort dubb-lingstid går man snabbt till avancerad sjukdom oavsett Gleasonscore och tidpunkt för recidiv. Omvänt, vid lång PSA-dubbleringstid dröjer det 10–15 år till metastasering oavsett de andra faktorerna.

Signalvägar vid avancerad prostatacancer

Det är nu alltmer etablerat att det efter kastrationsbehandling utvecklas para-doxalt höga lokala testosteronnivåer.

FAKtArutA 2 – PAtieNtiNForMAtioN AvseeNDe 5-AlFAreDuKtAs-häMMAre (5-Ari) BÖr eNligt AsCo/AuA iNNehållA FÖljANDe:

5-ARI reducerar risken för prostatacancer i en screeningpopulation (25 %), men risken reduceras inte till 0.

Den högre andel högriskcancer som observerades i PCPT är sannolikt en effekt av ökad sampling på grund av volymsreduktion av prostata i behandlingsgruppen, men det finns fortfarande en osäkerhet i tolkningen.

Det finns inga långtidsdata längre än 7 år.

Reduktion av mortalitet har ej visats.

5-ARI har sexuella biverkningar.

5-ARI har effekt på LUTS.

30 31

Prostatacancerceller strävar efter att upprätthålla androgenreceptorsignale-ring i kastratmiljö och att reaktivering av androgenreceptorer är en gemensam underliggande mekanism vid sekundär progress. Prostatacancerceller anpas-sar sig till lågt testosteron genom ökat androgenreceptoruttryck och genom intracellulär syntes av testosteron (# 5002) och man får mycket höga intratumorala androgennivåer vid ”castration resistant prostate cancer” (CRPC). CRPC är således inte andro-genoberoende och det finns lovande läkemedel som kan påverka både intra-cellulära androgennivåer och androgen-receptorsignalering genom inhibition av CYP17 (abirateron) eller potent andro-genreceptorblockad (# MDV3100, 5011). Fas III-studier har nyligen startat med båda dessa läkemedel.

Fyra studier med abirateron presente-rades i år (# 5046, 5047, 5048, 5049). Abirateron är både potent och selektivt och fungerar både på kemo-naiva och post-docetaxelpatienter. Kommande fas III-studie kommer att innefatta båda grupper. Som primär ”endpoint” kommer man att sikta på 20 % ökad överlevnad och vid sidan av PSA-nedgång och RECIST kommer man också att undersöka om CTC (circula-ting tumor cells) efter behandling kan förutspå behandlingseffekt. Abirateron kombineras alltid med prednisolon för att undvika ACTH-medierad produk-tion av andra steroider med androgen-receptoreffekt. Vad man hittills vet om effekten av CYP17 inhibition är dock att man i regel får dramatiska svar i form av nedgång i PSA men att effekten

sällan är varaktig längre än 6–12 månader. Mekanismerna vid återfall vid ”sekundär intracellulär kastration” måste klarläggas ytterligare. Problemet är sannolikt att det finns alltför många signalvägar för att den intracellulära kastrationen ska bli komplett och androgener fortsätter att syntetiseras ”köksvägen”. En tanke som framkas-tats är att man bör utvärdera effekten av kombinerad kastrationsbehandling ”up front”. Då menar man alltså primär kombinationsbehandling med GnRH-analog + CYP17 inhibition, en slags modern, total androgen blockad. Någon sådan studie har dock så vitt jag vet ännu inte påbörjats.

En annan fråga som ställdes var om mTOR-inihibition är kliniskt relevant vid avancerad prostatacancer. Teoretiskt borde det fungera då det är en central mekanism och de relevanta mutatio-nerna som påverkar signalsystemen finns i prostatatumörceller (# 5001). Tyvärr har man inte hittills sett någon klinisk effekt av rapamycinliknande läkemedel och det tycks finnas en resis-tensmekanism mot mTOR-inhibition vid avancerad prostatacancer som är ofullständigt känd.

Strålbehandling av lokaliserad prostatacancer – trender och framtidsutsikter

För en patient med lokaliserad pro-statacancer finns minst sagt multipla behandlingsmodaliteter att välja mellan. Det är därför oerhört viktigt att man karakteriserar tumören och individualiserar behandlingen med utgångspunkt från PAD-svar, PSA-

kinetik, röntgenbilder och eventuella andra tumörmarkörer. Inte nog med att patienten har att välja mellan aktiv monitorering, kirurgi eller strålning – nu finns det ju dessutom flera kirurgi- och strålningsalternativ att välja mellan. Vilken rekommendation patienten får beror tyvärr fortfarande ofta på vem man frågar mer än vilken typ av cancer han har. ”If you have a hammer, everything looks like a nail” som James Montie från University of Michigan påpekade. Det gäller för strålbehand-lingsonkologen att väga nyanser i varje behandlingsmodalitet i relation till prognos, långtidskomplikationer, livskvalitetsfrågor, ålder och annan sjuklighet. Doseskalerad behandling (74–78 Gy) är etablerad som effektivare att ge klinisk sjukdomsfri överlevnad. Den nya aktuella trenden är hypofrak-tionerade regimer med högre dagliga doser vilket ökar den radiobiologiska ekvivalenta dosen, där data talar för att biverkningarna inte ökar även om uppföljningstiden hittills fortfarande är kort. Flera randomiserade studier har visat klinisk effekt av tillägg av hormonbehandling för patienter med intermediär och högrisksjukdom. Dock återstår många frågor. Sannolikt behö-ver inte alla patienter med intermediär-risk sjukdom hormonbehandling då risken för metastaser är låg och den lokala kontrollen förbättras betydligt av doseskalerad behandling. En annan fråga är patienter med högrisksjukdom. En behandlingstid på 2–3 år är möjligen onödigt lång och ger onödiga kompli-kationer associerade med hormonbe-handling. Aktuella data talar för att 12–18 månader räcker. Brachyterapi

FAKtArutA 3 – MetAstAsFri ÖverlevNAD viD PsA-reCiDiv eFter rADiKAl ProstAteKtoMi

Gleasonscore >7 ≤7

Tid till PsA-recidiv (år)

≤3 >3 ≤3 >3

PSA dubbleringstid (månader)

<33–9

9–15

≥15 <33–9

9–15

≥15 <33–9

9–15

≥15 <33–9

9–15

≥15

Median metastasfri överlevnad (år)

1 2 7 10 1 2 6 >11 2 5 9 15 1 6 13 >14

Efter Antonarkis et al. ASCO 2009 # 5008

med implanterade seeds har etablerats som standardbehandling för patienter med lågrisksjukdom, liten prostatastor-lek och låg IPSS-symptomscore. Studier pågår även på selekterade intermediär-riskpatienter för att avgöra om behand-lingen är ekvivalent med kombinationer med extern strålbehandling på denna patientgrupp.

Alla behandlingsmodaliteter förefaller förbättras kontinuerligt vare sig det är öppen eller robotkirurgi eller olika typer av strålbehandling. Det som är bekymmersamt i dag är den patientrik-tade marknadsföring av ny teknologi som överskrider alla etiska gränser. Jag tänker i synnerhet på robotkirurgi, Cyberknife, protonstrålning och HIFU. Marknadsföringen spelar på patientens rädsla och önskan att ta del av det senaste behandlingsgenombrottet – som i själva verket i många fall visar sig vara både sämre och dyrare än etablerad standardbehandling.

Blåscancer – p53 som markör ifrågasatt

En stor heroiskt genomförd prospektiv multicenterstudie från USA och Kanada som försökte visa att immunhisto-kemiskt uttryck av p53 är en pålitlig biomarkör vid urotelial cancer, presen-terades av Stadler från Chicago (# 5017), tyvärr med nedslående resul-tat. P53-positiva patienter med mus-kelinvasiv blåscancer utan tecken till metastaser randomiserades dessutom till adjuvant MVAC vs observation efter radikal cystektomi. Man kunde inte se något prognostiskt värde av markören och adjuvant kemoterapi visade sig inte heller vid denna studie göra någon nytta. Adjuvant och neoadjuvant kemo-terapi vid muskelinvasiv blåscancer är fortfarande en kontroversiell fråga. Det är lite deprimerande att ingen ny avgörande kunskap kunnat tillföras och att utfallet av behandling inte kunnat förbättras de senaste 20 åren. På kemo-terapisidan har ingen ny regim visat sig överlägsen MVAC. Att försöka angripa angiogenes med målstyrd terapi förefal-ler vara rimligt då det ibland visat sig fungera vid andra maligniteter. En fas II-studie med 45 patienter som fick til-lägg av bevacizumab till gemcitabin och

cisplatin vid metastaserande urotelial cancer presenterades av Hahn från Indiana (# 5017). Progressionsfri över-levnad (PFS) på 8 månader uppnådde inte förväntat resultat, men däremot visade sig total överlevnad (OS) på 19 månader överträffa det man kunde förvänta sig av enbart gemcitabin och cisplatin. Allt detta till priset av påtaglig toxicitet, speciellt mycket tromboembo-liska biverkningar, och många patienter fullföljde inte protokollet. Trots toxici-teten och dålig PFS har man bestämt sig för att gå vidare med fas III-prövning i vilken man lovar att hantera DVT och lungembolier men utan att säga hur.

njurcancer – mrCC, what’s new?

Alltsedan dammarna öppnades för nya målstyrda läkemedel vid avancerad njurcancer med början vid ASCO 2005 har det varje år presenterats åtminstone en eller två nya preparat. I år var dags för pazopanib som presenterades av Cora Sternberg (# 5021). I en europeisk fas III-multicenterstudie visade pazo-panib signifikant effekt på PFS både på patienter utan föregående behandling och på tidigare cytokinbehandlade patienter. Som tidigare står vi inför dilemmat att vi har så många effektiva substanser att välja mellan. Potentiella kombinations- och sekventiella terapier ökar dessutom nästan exponentiellt. Nu finns det således sex läkemedel med ”level 1-evidens” vid avancerad njurcancer: sunitinib, bevacizumab + IFN, temsirolismus, sorafenib, evero-lismus och pazopanib. Ett antal fas I/II kombinationsstudier med målstyrda läkemedel presenterades (# 5037, 5038, 5039, 5040) där man försöker beskriva maximal tolerabel dos (MTD). Många frågor kvarstår obesvarade. Ska man vid kombinationer ge full dos av ett läkemedel och reducerad dos av nästa eller ska man dosreducera bägge läke-medel? Vidare, och kanske ännu vikti-gare, är verkligen kombinationer bättre än sekventiell monoterapi i full dos? Framtida ansträngningar bör inte bara fokusera på att ta fram nya läkemedel eller effektiva behandlingskombinatio-ner utan även att utveckla metoder att individualisera ändamålsenlig behand-ling för den enskilda patienten. Rätt behandling från början till rätt patient

är oerhört viktigt för att överlevnad och livskvalitet ska optimeras under patien-ternas i de flesta fall korta återstående liv.

prognostiska markörer vid avancerad njurcancer

Njurcancer är en mycket heterogen sjukdom. Inom samma stadium och grad varierar prognosen för den enskilda patienten oerhört. Tumörer med exakt samma histologiska utseende uppvisar enorma variationer i aggres-sivitet. Detta medför stora svårigheter att tolka resultat av kliniska studier. De prognoskriterier som används i dag, MSKCC 2002 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) och CCF 2005 (Cleveland Clinic Foundation), formulerades vid en tidpunkt då endast immunterapi användes vid avancerad njurcancer. Prognoskriterierna mäter i princip tre variabler: tumörbörda, allmäntillstånd och tillväxthastighet. Tre arbeten presenterades i år (# 5041, 5042, 5043) vilka alla bekräftade att de tidigare erkända prognostiska markö-rerna fortfarande kan förutspå resultat även när man behandlar patienter med målstyrda läkemedel.

FAKtArutA 4

Kliniska markörer eller prognos-tiska riskfaktorer vid metastase-rande njurcancer enligt MSKCC*

Ej nefrektomi

Karnofskyindex < 80 %

Laktat dehydrogenas > 1,5 x övre normalvärde

Hb < nedre normalvärde

Högt (korrigerat) S-Ca (>2,5)

Låg risk: inga riskfaktorer

Intermediär risk: 1–2 riskfaktorer

Hög risk: ≥ 3 riskfaktorer

* Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

32 33

Integrerad kirurgisk och systemisk behandling vid avancerad njurcancer

Neoadjuvant behandling är ju inte så vanligt och kan knappast rekom-menderas som standard även om det finns beskrivningar av en del serier med målstyrd terapi. Syftet i de flesta fall har varit att åstadkomma en downstaging av ”inoperabla” primärtumörer. Neo-adjuvant terapi är behäftad med vissa problem. För det första behöver man en biopsi för att ge rätt läkemedel, för det andra löper man en inte helt obetydlig risk att primärtumören istället progre-dierar vid uteblivet svar. Cytoreduktiv nefrektomi vid metastaserande sjukdom har visats ge överlevnadsvinster men studierna gjordes under immuntera-pieran. Vi vet således inte säkert att cytoreduktiv kirurgi är bra i samband med målstyrd terapi. En ny europeisk-amerikansk fas III-studie har initieras där 576 patienter som behandlas med sunitinib randomiseras till nefrektomi eller ej. Metastaskirurgi är en etablerad och ofta effektiv behandling vid avan-cerad njurcancer. Framför allt bör det övervägas vid solitära metastaser, men även vid multipla metastaser i samma organ och vid lokalrecidiv ser man lång överlevnad där 5-årssiffrorna i många serier är 30–50 %.

testiscancer – svensk studie imponerade

Sven-Erik Olofsson från Växjö presen-terade inför stor publik sitt fantastiska patientmaterial från SWENOTECA IV-protokollet med metastaserande icke-seminom (# 5015). 602 av 604

patienter inkluderade 1995 till 2003 kunde redovisas, vilket är världsunikt, täckande 99,7 % av populationen. Man kunde visa hur ett noggrant protokoll och strikta guidelines ger ett utmärkt resultat även vid icke-centraliserad behandling. Behandlingen individu-aliserades beroende på med vilken hastighet tumörmarkörerna sjönk. 75 % av patienterna fick BEP, 19 % intensifierad behandling med tillägg av ifosfamid och 6 % hög dos kemo-terapi och stamcellstransplantation. Resultaten var framförallt imponerande avseende intermediärriskgruppen (enligt IGCCCG, International Germ Cell Cancer Consensus Group) vars resultat visade sig inte kunna skiljas signifikant från lågriskgruppen. Enda kritiken mot studien var som Larry Einhorn från Indiana påpekade att de flesta tycker att tumörmarkörers kinetik är ett otillför-litligt sätt att riskstratifiera patienter och bör inte användas utanför kontrol-lerade studier.

En 8 års uppdatering av en Australisk-Nya Zeeländsk studie etablerar fulldos B90E500P enligt Indiana-modellen som standardbehandling vid metastaserande lågrisk-icke-seminom (# 5016). Studien bröts i förtid då interimanalys avslöjade minskad överlevnad för mindre dosin-tensiv regim. Efter 8 år är fortfarande överlevnaden sämre för B30E360P-gruppen och flera sena relapser med dålig prognos har setts vilket talar för vikten av lång uppföljning.

Stadium I icke-seminom

Trenden i Nordamerika är att primära lymfkörtelutrymningar minskar och

närmar sig europeisk praxis. Nästa alla patienter blir föremål för monitorering – även de med kärlinväxt (VASC+), då man vet att alla kan botas med BEP vid relaps. Den europeiska trenden att ge patienter med VASC+ 1–2 cykler BEP har inte vunnit popularitet i USA då man tycker att toxiciteten inte skiljer sig nämnvärt mellan 1–2 och 3 cykler BEP och man kan lika gärna vänta och behandla dem som behövs. Man kan konstatera att den här patientgruppen botas med alla strategier och behand-lingen torde kunna individualiseras efter patientönskemål. Man har också uppmärksammat att 1–2 % av alla USA:s cancerfall sannolikt kan tillskri-vas ökad användning av datortomo-grafi. Studier talar för att CT thorax är helt onödigt både vid diagnos och vid uppföljning av stadium I NSGCT med normaliserade markörer.

axiomet som oftast till-

skrivs Hippokrates, och som

innebär att det viktigaste är

att aldrig bringa patienten

skada, fick avsluta diskussio-

nen om resultaten från den

så kallade Ca-125-studien.

tidigt upptäckta recidiv och

därmed snabbare insatt

behandling som en följd av

Ca-125-kontroller visade sig

inte leda till bättre överlev-

nad, men däremot till sämre

livskvalitet!

För första gången i ASCO:s historia handlade abstrakt nummer 1, den första presentationen på plenarse-minariet, om gynekologisk cancer. Gordon Rustin presenterade där de efterlängtade resultaten av den så kallade Ca-125-studien, som är ett samarbete mellan brittiska MRC och europeiska EORTC. Anmärkningsvärt att 59 centra i tio länder har deltagit i denna ovarialcancerstudie som syftade till att undersöka värdet av tidigt insatt recidivbehandling som en följd av att recidiven upptäcks snabbare med Ca-125-kontroller jämfört med att dröja med recidivbehandlingen i väntan på symptom eller undersök-ningsfynd som antyder recidiv. Primärt effektmått var total överlevnad (OS) och sekundära effektmått var livs-kvalitet samt tid till andra respektive tredje linjens behandling eller död. Mellan 1996 och 2005 inkluderades 1 442 patienter, vilka efter avslutad primärbehandling av ovarialcancer alla var i komplett remission och uppvi-sade normaliserat Ca-125. Samtliga patienter lämnade blodprov var tredje månad för analys av Ca-125 men resultatet var endast känt av studieled-ningen och meddelades vare sig patient eller behandlande läkare. När Ca-125 stigit till mer än dubbla värdet av övre normala referensvärdet randomisera-des patienten till att antingen starta recidivbehandling omedelbart, under förutsättning att recidiv konfirmerades histologiskt, alternativt till att fortsätta med kontroller av Ca-125 var tredje g

yn

ek

ol

og

ISk

Ca

nC

er

Ca-125 i fokus: ”Primum non nocere!”

Maria Bjurberg, specialistläkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund

MAriA BjurBerg

34 35

månad fram till dess att kliniska under-sökningsfynd eller symptom indikerade recidiv. I den senare situationen var resultatet av Ca-125 fortfarande blindat fram till dess att recidiv bekräftats. All recidivbehandling gavs enligt lokala ruti-ner. Studien var designad för att detektera en 10 %-ig förbättring av 2-årsöverlevna-den till förmån för gruppen som startade tidig recidivbehandling. Randomiseringen avslutades 2008 när tillräckligt många dödsfall inträffat för att ge studien den planerade statistiska tyngden.

Totalt 529 patienter hade randomise-rats; 265 till omedelbar recidivbehand-ling och 264 till att avvakta symptom eller undersökningsfynd. Figur 1 visar studiedesign och fördelning av patien-ter. Grupperna var väl balanserade med avseende på ålder, tumörstadium och histologi. Medianålder vid inklusion var 61 år, drygt 80 % av patienterna hade ovarialcancer i stadium III eller IV och serös histologi dominerade. Uppföljningstid från randomisering var i median 57 månader för hela patientmaterialet. Recidivbehandling, andra linjens cytostatikabehandling, startade i median 5 månader tidigare för den tidiga gruppen och även tredje linjens behandling startade i median 4,5 månader tidigare för denna grupp. Signifikant fler patienter i den tidiga gruppen kom att erhålla tredje linjens behandling, 68 % jämfört med 56 %. Trots tidigare insatt recidivbehandling och trots att en högre andel patien-ter i denna den tidiga gruppen fick mer cytostatika sågs ingen skillnad i

överlevnad mellan grupperna; hazard ratio (HR) = 1,00 (95 % konfidens-intervall (CI) 0,82–1,22) p = 0,98. Dr Rustin drog därmed den provocerande slutsatsen att Ca-125 inte har något värde i rutinuppföljning av ovarial-cancer. Figur 2 visar resultaten för OS. Jämfört med andra studier av avance-rad ovarialcancer ses en högre median-överlevnad för båda grupperna, men detta förklaras av att komplett remis-sion efter primärbehandling var inklu-sionskriterium för studien. Majoriteten av antalet inkluderade patienter kom aldrig att randomiseras. Förklaring till detta ses i figur 1 och kan sammanfat-tas med att en tredjedel av patienterna inte recidiverade samt att en femtedel drabbades av recidiv som inte föregicks av Ca-125-stegring. Livskvalitet mättes var tredje månad med ett validerat frågeformulär, EORTC QLQ-C30. Här noterades signifikanta skillnader mellan de båda randomiseringsgrupperna. Gruppen som startade recidivbehand-ling omedelbart vid förhöjt Ca-125 upplevde tidigare en försämrad total livskvalitet och denna skillnad bibehölls genom hela uppföljningstiden (se figur 3).

I den efterföljande diskussionen, som leddes av dr Karlan från Los Angeles, framfördes synpunkter på avsaknad av kirurgiska aspekter. Kirurgi i recidiv-situationen har blivit allt vanligare på senare år och kan sannolikt om inte bota så i alla fall kraftigt förlänga överlevnaden för enstaka noga selekte-rade patienter. Huruvida recidivkirurgi utförts eller ej redovisades inte. Rent

teoretiskt kan man fundera över om det bakom siffrorna för den tidiga gruppen döljer sig ett litet antal patien-ter som till följd av tidigt upptäckt recidiv och därpå följande kirurgi blivit långtidsöverlevare. Denna lilla patient-grupp skulle man missa genom att inte rutinmässigt kontrollera Ca-125. Frågan är bara hur stor en sådan grupp är och hur stort ”numbers needed to control” skulle vara. Vad priset blir för dem med icke operabla recidiv, vilka trots allt utgör en överväldigande majoritet av patienterna, har vi redan sett i kurvan med den försämrade livskvaliteten. En annan synpunkt som framfördes var att recidivbehandlingen inte var standardise-rad. Något fler patienter i den sena grup-pen fick kombinationsbehandling med platinum och taxan men totalt sett färre patienter i den sena gruppen fick cytos-tatikabehandling överhuvudtaget. Dessa resultat väcker många funderingar, och nog var det så att den gynonkologiska grunden skakade lite när dr Rustin klev ned från podiet. Konklusionen blev alltså att så länge vi inte har en bra reci-divbehandling så är det inte försvarbart ur vare sig patientperspektiv eller sam-hällsperspektiv att aktivt följa Ca-125 hos asymptomatiska patienter.

Ytterligare en studie i ämnet uppfölj-ning av ovarialcancerpatienter presen-terades på årets möte (# 5522). En tysk multicenterstudie av 1 060 kvinnor som behandlats primärt (60 %) eller för recidiv (40 %) fick anonymt besvara en enkät om vad de ansåg om sin cancer-behandling. Hela 96 % uppfattade att målet med uppföljningen var att tidigt hitta eventuella recidiv för att på så sätt kunna förlänga överlevnaden. Drygt 90 % fick regelbundet kontrollerat Ca-125, vilket de uppfattade som den viktigaste delen av uppföljningen men också den mest ångestladdade. Med Rustins resultat i färskt minne, är det bara att inse att vi som behandlande läkare har en enorm pedagogisk utma-ning framför oss som vi får ta oss an med ödmjukhet.

CalypSo-studien

Vid platinumkänsliga recidiv av ovarialcancer, det vill säga recidiv senare än sex månader efter avslutad

Registered patients N=1442Non randomised patientsN (%)

421 (29) CA125<2ULN and no relapse at trial dosure61 (4) Relapsed at same time as CA125>2ULN213 (15) Relapsed without CA125>2ULN56 (4) Died133 (9) Patient withdrawal29 (2) Other/unknown reasons

Early treatmentN=265

N=254 (96%)started second-line chemotherapy

Delayed treatmentN=264

N=233 (88%)started second-line chemotherapy

Randomised N=529 (37%)

Trial profile

Figur 1 – stuDieDesigN oCh PAtieNtFÖrDelNiNg CA-125-stuDieN. ABstrAKt 1, BilD 17.

platinumbehandling, har man hittills ofta valt att återupprepa behandling med paklitaxel och karboplatin och i synnerhet om det gått mer än ett år efter föregående behandling. För en avsevärd andel patienter har detta inneburit att man tvingats välja mellan kombinationsbehandling och risken för förvärrade neuropatibesvär med paklitaxel. Calypso-studien, där NSGO och flera svenska centra deltagit, är en randomiserad fas III-studie som jämfört två kombinationsbehandlingar vid ova-rialcancer som recidiverat mer än 6 månader efter första eller andra linjens cytostatikabehandling. Tidigare taxan-behandling var ett inklusionskriterium. Mellan 2005 och 2007 lyckades man inkludera 976 patienter vilka randomi-serades till att erhålla behandling med endera karboplatin + pegylerat lipo-somalt doxorubicin (PLD) var fjärde vecka alternativt behandling med kar-boplatin + paklitaxel var tredje vecka. Sex cykler med respektive behandling gavs, men i båda grupperna tilläts behandling till progress. Ålder, allmän-tillstånd, och initialt tumörstadium var lika fördelat mellan grupperna. En sum-mering av övriga patientkarakteristika ses i tabell 1. Progressionsfri överlevnad (PFS) var signifikant längre för grup-pen som behandlats med PLD; 11,3 månader jämfört med 9,4 månader för den paklitaxelbehandlade gruppen, HR 0,821 (95 % CI 0,72–0,94). Det var ännu för tidigt att presentera resultat avseende OS. Biverkningsmönstret såg som väntat olika ut mellan de båda grupperna. De signifikanta skillnaderna i toxicitet rörde illamående/kräkningar, mucosit och palmoplantart erytem som sågs mest frekvent hos de PLD-behandlade patienterna och hematolo-gisk toxicitet samt muskel- och ledvärk och neuropati som dominerade hos de paklitaxelbehandlade patienterna. Intressant var att överkänslighetsreak-tioner sågs betydligt oftare i gruppen som behandlades med karboplatin i kombination med paklitaxel, vilket resulterade i att fler patienter i den gruppen avslutade studiebehandlingen. Kommer då dessa resultat att ändra vår dagliga verksamhet? Ja, studien var designad för en så kallad non-infe-riority-analys, det vill säga syftade till att visa att PLD + karboplatin inte är

sämre än paklitaxel + karboplatin, och detta lyckades man tydligt visa i denna stora och snabbt genomförda studie. Kombinationen PLD + karboplatin är därmed ett bra alternativ vid plati-numkänsligt recidiv av ovarialcancer. Vi avvaktar med spänning analysen av den totala överlevnaden i studien och i väntan på dessa resultat kan det vara lämpligt att fokusera på biverknings-profilen när man väljer behandling.

Från italienska MITO-gruppen redovi-sades ytterligare en studie som jämförde dessa kombinationsbehandlingar, men nu i första linjens behandling av ovarialcancer stadium Ic-IV. Mellan 2003 och 2007 randomiserades 820 patienter till endera karboplatin + PLD alternativt karboplatin + paklitaxel. De data som presenterades rörde aktivitet och toxicitet. Sammantaget fann man jämförbar aktivitet i de båda grupperna med en responsrat på knappa 60 % och en toxicitetsprofil som stämmer väl med vad som rapporterades för Calypso-studien. Även här får vi vänta på slutanalys av studien.

Mer är inte bättre

Sista spiken i kistan för trippelbehand-ling av ovarialcancer har slagits i för länge sedan, enligt mångas bedömning. Ingen av de större randomiserade

studier som genomförts med detta koncept har någonsin kunnat påvisa överlevnadsvinst genom att lägga till ett tredje cytostatikum till standardbehand-lingen med paklitaxel och karboplatin. Den med all sannolikhet sista stora studien av detta koncept ändrade inte något. I ett europeiskt samarbete, där många svenska centra deltagit, genomfördes denna randomiserade fas III-studie som syftade till att utvärdera tillägget av gemcitabin till paklitaxel och karboplatin i första linjens cytosta-tikabehandling av avancerad ovarial-cancer. Drygt 1 700 patienter ingick i materialet och medianuppföljningen var 54 månader. Sammantaget fann man inte någon förbättrad överlevnad med trippelbehandlingen men däremot en ökad hematologisk toxicitet. Detta stämmer väl med tidigare publice-rade data avseende trippelbehandling och slutsatsen är att kombinationen paklitaxel och karboplatin fortfarande är rekommenderat förstahandsval vid primärbehandling av avancerad ovarialcancer.

Hur snabbt bör postoperativ cytostatikabehandling initieras?

Ett välbekant kliniskt problem är frågan om hur snabbt man ska påbörja den postoperativa cytostatikabehand-lingen av avancerad ovarialcancer. En

Figur 2 – totAl ÖverlevNAD Per rANDoMiseriNgsgruPP i CA-125-stuDieN. ABstrAKt 1, BilD 27.

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Early 265 247 211 165 131 94 72 51 38 31 22Delayed 264 236 203 167 129 103 69 53 38 31 19

Months since randomisation

Pro

po

rtio

n su

rviv

ing

Early

Delayed

Abs diff at 2 years=0.1%(95% CI diff=-6.8, 6.3%)

Number at risk

Overall SurvivalHR=1.00 (95%CI 0.82-1.22) p=0.98

G.J. Rustin et al., JCO 27, 2009

G.J. Rustin et al., JCO 27, 2009

36 37

metaanalys av individuella patientdata från tre tidigare publicerade prospek-tiva randomiserade studier i regi av tyska AGO och franska GINECO redovisade spännande resultat (# 5514). Sammanlagt 3 326 patienter med ovarialcancer stadium III och IV ingick i metaanalysen. Tiden från operation till start av kemoterapi var i median 19 dagar (95 % CI 18–19, spridning 1–56). I multivariatanalys av hela materialet fann man inget samband mellan tid till start av cytostatika och OS eller PFS. Drygt 1 100 patienter var makroskopiskt radikalt opererade och för denna subgrupp kunde man dock påvisa ett signifikant och oberoende samband mellan tidig start av cytosta-tika och förbättrad överlevnad (p = 0,02). Av dessa data kan man huvudsakligen dra två slutsatser; för det första att vi bör se till att de radikalt opererade patienterna prioriteras och snabbt får starta postoperativ cytos-tatika och för det andra att man som kirurg bör vara väl förberedd inför avancerad kirurgi så att risken för komplikationer som fördröjer cytostati-kabehandlingen minimeras.

Överraskande cervixcancer-resultat (# Cra 5507)

En mycket väl genomförd randomiserad studie av ett nytt behandlingskoncept vid lokalt avancerad cervixcancer presenterade av dr Duenas-Gonzalez

som representant för en multinationell samarbetsorganisation från Sydamerika och Asien. Tack vare gediget arbete, men naturligtvis också på grund av den höga förekomsten av lokalt avancerad cervixcancer i denna del av världen, lyckades man på knappt två år inklu-dera 515 patienter med cervixcancer stadium IIB – IVA och invändningsfritt paraaortal körtelstatus på datortomo-grafi (CT). Patienterna randomiserades till att erhålla antingen konkomitant radiokemoterapi med cisplatin 40 mg/m2 + gemcitabin 125 mg/m2 veckovis följt av 2 cykler adjuvant cytostatikabehand-ling i form av gemcitabin 1 000 mg/m2 dag 1 och 8 + cisplatin 50 mg/m2 dag 1, givet efter avslutad strålbehandling och med tre veckors intervall, alterna-tivt randomiserades de till att erhålla standardbehandling med konkomitant radiokemoterapi med cisplatin 40 mg/m2 veckovis. Studieupplägget ses i figur 4. Patientkarakteristika var väl balanse-rade mellan de båda studiegrupperna och uppföljningstiden var i median 4 år. PFS vid 36 månader var primärt effektmått och noterades till 74 % i experimentgruppen jämfört med 65 % i kontrollgruppen HR 0,68 (95 % CI 0,49–0,95) p = 0,029. Även OS vid 36 månader var signifikant längre i experimentgruppen; 78 % jämfört med 69 %. Mer och allvarligare toxicitet registrerades i experimentgruppen, framförallt hematologiska biverkningar. Trots detta fullföljde cirka 80 % av

patienterna i experimentgruppen hela den föreskrivna behandlingen. Radiokemoterapin fullföljdes av drygt 90 % av patienterna i respektive grupp. Studien är ett fint exempel på att bra kliniska prövningar kan genomföras i länder med begränsade resurser och dessa resultat, med en absolut för-bättring av PFS på 9 % efter 3 år, är synnerligen anmärkningsvärda. Jämför man resultaten för kontrollgruppen med de resultat som tidigare publice-rats för radiokemoterapi med cisplatin, (GOG120, RTOG9001 med flera), så finner man en god överensstämmelse, vilket ger vid hand att kontrollgrup-pen är väl behandlad och att man lyckats påvisa en reell förlängning av PFS. Tyvärr har man dock med det aktuella studieupplägget ställt två frågor men bara presenterat ett svar. Det går alltså inte att utröna om den förbättrade överlevnaden var en följd av gemcitabintillägget i den konkomi-tanta behandlingen, eller om det var den adjuvanta systembehandlingen efter avslutad strålbehandling som var orsak till de förbättrade resultaten. Vid analys av recidivlokaler så fann man signifi-kant färre fjärrmetastaser i experiment-gruppen; 8 % jämfört med 16 % i kontrollgruppen (p = 0,005), men avseende lokal kontroll fanns ingen skillnad mellan de båda grupperna. I den efterföljande diskussionen påtala-des att vi inte kan låta dessa resultat förändra vår kliniska rutin ännu, men att konfirmerande studier måste göras snarast. Lämpligen bör man då renodla upplägget med två experimentgrupper som vardera ges antingen gemcitabin och cisplatin konkomitant alternativt erhåller adjuvant gemcitabin och cisp-latin efter sedvanlig radiokemoterapi med enbart cisplatin. Det är i år 10 år sedan en ”alert” från amerikan-ska National Cancer Institute (NCI) rekommenderade konkomitant radio-kemoterapi för denna patientgrupp, så nog är det på tiden att vi tar ett kliv framåt för dessa patienter.

Sentinel node-teknik vid gynekologisk cancer

Sentinel node-teknik är sedan länge en väl etablerad metod vid bland annat bröstcancer medan större studier från

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24

Median (months)Early 3.1Delayed 5.8 HR=0.71 (95% CI 0.57, 0.87) p=0.001

Months since randomisation

Pro

po

rtio

n al

ive

with

out

det

erio

ratio

n in

GH

S

Early 190 68 44 23 12Delayed 194 93 55 38 25

Number at risk

Time from randomisation to first deterioration in Global Health Score (or death)

Figur 3 – livsKvAlitet Per rANDoMiseriNgs-gruPP i CA-125-stuDieN. ABstrAKt 1, BilD 31.

det gynonkologiska området har låtit vänta på sig. På årets möte presenterades dock två intressanta studier av sentinel node-teknik vid gynekologisk cancer. GOG173 har pågått under närmre ett decennium och omfattar 446 patienter med vulvacancer stadium II och en tumörstorlek på 2–6 cm samt kliniskt metastasfria ljumskar (N0). Studien syftade till att undersöka det negativa prediktiva värdet av sentinel node-teknik i vulvacancer. Som spårmarkörer användes både blåfärg och radioaktivitet samt, för 96 % av patienterna en kom-bination av de båda, och man fann att kombinationstekniken fungerade bäst. Knappt 30 % av patienterna med tumör mindre än 4 cm hade lymfkörtelmetas-taser medan drygt 40 % av patienterna med tumörstorlek 4 cm eller större uppvisade lymfkörtelspridning. Andelen falskt negativa portvakts körtlar (sentinel nodes) var 2,5 % för tumörer mindre än 4 cm och 8 % för de större tumörerna. Den mest intressanta aspekten med studien var dock att man analyserat det falskt negativa prediktiva värdet, vilket angavs till 4,4 %. Detta innebär enkelt uttryckt att en negativ portvaktskör-tel har 4,4 % risk att egentligen vara metastatisk. Sammanfattningsvis visar dessa resultat att sentinel node-teknik är pålitligt att använda vid små vulva-tumörer, medan man inte bör använda denna procedur vid tumörstorlek på 4 cm eller däröver. I och med presentationen av GOG173 dubbleras nu antalet rap-porterade patienter i litteraturen, vilket säger en hel del om hur svårt det är att få robusta kliniska data för denna ovanliga sjukdom.

Vid cervixcancer är däremot sentinel node-tekniken mer kontroversiell. En fransk studie (# CRA5506) av detta för-farande vid tidig cervixcancer, stadium IA:1 - IB:1, visade att portvaktskörteln stod att finna på väldigt varierande lokaler. Fördelningen av portvaktskör-tel per anatomisk lokal ses i tabell 2. Kombinationstekniken med blåfärg och radioaktivitet användes genomgående. Man fann 8,6 % falskt negativa fall, vilket gör det falskt negativa predik-tiva värdet något högre och metoden därmed något mindre tillförlitlig i detta material jämfört med i vulvacancerstu-dien ovan. Dr Querleu som presenterade

resultaten menade dock att man med hjälp av sentinel node-teknik i skarpt läge hade kunnat undvika full lymfkör-telutrymning hos de patienter där man fann negativa portvaktskörtlar, vilket i denna studie var fler än 90 % av patien-terna. Naturligtvis vore detta till fördel ur ett biverkningsperspektiv, då man drastiskt skulle kunna minska risken för lymfödem, lymfocele och infektion. Innan sentinel node-teknik blir stan-dardförfarande bör man dock validera resultaten i en större population och något som dock återkom flera gånger under diskussionen var att det finns en inlärningskurva för denna teknik samt att proceduren än så länge är så osäker vid cervixcancer att den endast bör utfö-ras inom ramen för kliniska studier och då av specialiserade tumörkirurger.

parp-hämmare vid ärftlig ovarialcancer

Kvinnor med BRCA1/2-mutationer har en defekt DNA-reparationsförmåga och cancerceller hos dessa patienter är beroende av poly(ADP-ribos) polymeras (PARP) för att kunna laga strängbrott på DNA-molekylen. Olaparib är en oral PARP-hämmare som attackerar denna reparationsmekanism. Fas I-data har tidigare visat lovande effekt av preparatet och i år fick vi färska fas II-data från Iceberg-studien. Studien är ett europeiskt samarbete med svenskt deltagande och syftar till att utvärdera effekten av olaparib vid kemoresistent ovarialcancer hos kvinnor med veri-fierad BRCA1/2-mutation. Med dosen 400 mg olaparib 2 gånger dagligen till 33 patienter uppnådde man 33 %

Arm A(n=259)

Cis 40 mg/m2 + Gem 125 mg/m2

d.1, q 7 d. X 6XRT 50,4 Gy/28 fr. + BT 30-35 Gy

Arm B(n=256)

Cis 40 mg/m2 d.1, q 7 d. X 6XRT 50,4 Gy/28 fr. + BT 30-35 Gy

Paus 2 v. Gis 50 mg/m2 d.1 + Gem1000 mg/m2 d.1,8, q 21 d. X 2

RZ

Figur 4 – stuDieArMArNA eNligt DueNAs-goNzAles et Al.xrt = exterN strålBehANDliNg, Bt = BrAChyterAPi (# CrA5507)

tABell 1 – PAtieNtKArAKteristiKA CAlyPso-stuDieN

Karboplatin + PLDN = 466

Karboplatin + paklitaxelN = 508

Antal tidigare linjer

1: 408 (88 %) 421 (83 %)

2: 58 (12 %) 87 (17 %)

Behandlingsfritt intervall

6–12 mån 162 (35 %) 321 (63 %)

> 12 mån 304 (65 %) 188 (37 %)

Duration studiebehandling

veckor, median 21 16

≥ 6 cykler 85 % 78 %

PLD = pegylerat liposomalt doxorubicinG.J. Rustin et al., JCO 27, 2009

38 39

responser bekräftade enligt RECIST-kriterier. Data avseende PFS och OS är ännu prematura, men respons-siffrorna är imponerande för denna patientkategori.

”dose-dense”-behandling

Vid förra årets ASCO-möte var en av de stora överraskningarna Isonishis

japanska studie av dose-dense cytosta-tika i första linjens ovarialcancerbehand-ling. Genom att ge veckovis paklitaxel i kombination med karboplatin var tredje vecka uppnådde man en imponerande förbättring i PFS: 28 månader jämfört med 17 månader för kontrollgruppen som behandllats på sedvanligt vis med paklitaxel och karboplatin var tredje vecka. Efter att dessa resultat blev

kända har flera studier av dose-dense-konceptet initierats. En sådan studie presenterades i posterformat på årets möte (# 5544). I denna amerikanska fas I-studie behandlades 43 ovarialcan-cerpatienter med paklitaxel 175 mg/m2

och karboplatin AUC=5 var 14:e dag i sex cykler. Benmärgsstöd med pegfilgastrim gavs enligt protokoll dag 2 i varje cykel. Endast 30 patienter fullföljde de planerade sex cyklerna. Dosbegränsande toxicitet noterades i 12 fall och bestod av neuropati, hematologisk toxicitet, infektion, dehydrering, förhöjda transaminaser, konfusion och fatigue. Författarna konkluderade att denna regim inte är lämplig för vidare studier på grund av toxiciteten. Fler rapporter i ämnet lär följa inom närmaste åren och det kommer att bli mycket intressant att se om de fina japanska resultaten kan upprepas i en icke-asiatisk population.

tABell 2 – FÖrDelNiNg Av PortvAKtsKÖrtel Per ANAtoMisK loKAl viD tiDig CervixCANCer

Lokal Andel av totala portvaktskörtlar

Iliaca externa 80 %

Iliaca communis 8,6 %

Parametrium 5 %

Paraaortalt 4 %

Presacralt 2 % Huvud-halscancer

Eva Munck-Wikland, professor, överläkare Öron- Näs- och Halskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna

Intresset för humant pap-

illomavirus (Hpv) betydelse

för etiologi och prognos vid

orofaryngeal cancer genom-

syrade årets aSCo-möte. att

såväl incidencen som ande-

len Hpv-positiva tumörer i

orofarynx har ökat över tiden

bör beaktas vid planering och

evaluering av studier. Den

dokumenterat gynnsamma

prognosen för Hpv-relaterad

orofaryngeal cancer har lett

till att det för första gången i

modern tid spekuleras i möj-

ligheten att minska behand-

lingsintensiteten och därmed

reducera akut toxicitet och

sequelen för dessa patienter.

ASCO-mötets huvudtema i år löd: “Personalized Cancer Care”, vilket står för en ökad ambition att anpassa cancerbehandlingen så att den blir optimal för varje individuell patient. ”One size fits all” betraktas inte längre som rätt approach för behandling av cancersjukdomar och även tumörer med lika lokalisation, histopatologi och storlek uppvisar betydande mole-kylära och genetiska skillnader som påverkar hur patienterna svarar på behandling, biverkningar och prognos. Som ASCO-presidenten Richard L Schilsky påpekade är det patienter vi behandlar, inte tumörer. Dessutom kan individualiserad behandling resultera i mer kostnadseffektiv behandling. Att ASCO är ett stort och viktigt möte internationellt sett bekräftades inte minst den morgon då jag fann att kon-gresstidningen ”ASCO Daily News” faktiskt också trycks och ges ut i en japansk version!

orofaryngeal cancer – prognosen påverkas både av HpV och tobak

I den exklusiva skara av nio utvalda muntliga presentationer inledde Maura Gillison med resultat från HPV-analys

evA MuNCK-WiKlAND

HU

VU

d-H

al

SC

an

Ce

r

40 41

av material från RTOG 0129 (# 6003). Detta är en fas III-studie där 433 patienter med stadium III och IV oro-faryngeal cancer randomiserats till a) standardfraktionerad strålbehandling och cisplatin 100 mg/m2 dag 1, 22, 43 eller b) accelererad strålbehandling och cisplatin dag 1, 22. För HPV-analys användes in-situ hybridiseringsteknik (ISH) för HPV-16- och p16-analys skedde med immunhistokemisk metod (IHC). HPV-status var möjlig att evalu-era för 75 % av tumörerna (n=323) och 64 % (206/323) var HPV-16-positiva. Av de HPV-positiva tumörerna var 96 % också p16-positiva. Två-års överlevnad visade att patienter med HPV-positiv tumör hade signifikant bättre total överlevnad på 87,9 % jämfört med patienter med HPV-negativ tumör: 65,8 % (p<0.0001). P16-reaktivitet hade ännu bättre prognos-tiskt värde och det fanns tumörer som var HPV-negativa men p16-positiva vilket föreslogs bero antingen på att här fanns andra HPV-typer än HPV-16 eller att den ”wide spectrum probe” som användes för HPV in-situ detektion inte var tillräckligt känslig. Patienter med HPV-positiva tumörer tenderar att vara yngre, kaukasier, ha bättre allmän-tillstånd, mindre rökkonsumtion än patienter med HPV-negativa tumörer.

Rökning påverkade prognos oavsett HPV-status (figur 1) och Gillison tol-kade detta som att tobakskonsumtion förefaller modifiera hur HPV-positiva tumörer uppför sig biologiskt. Gillison konkluderar att separata studier baserade på HPV-status bör övervä-gas. Barbara Burtness från Fox Chase Cancer Center diskuterade arbetet och sammanfattade med att ”det är uppen-bart att HPV-inducerad orofaryngeal cancer uppstår genom andra mekanis-mer, har en annan biologisk signatur, och svarar annorlunda på strålbehand-ling. I korthet, det är en separat/egen sjukdom.”

Ännu större diskrepans mellan HPV- och p16-resultat visade dr D. Rischin (# 6004). Här undersöktes det prognos-tiska värdet av HPV in-situ analys, och p16-immunhistokemi, i stadium III och IV orofaryngeal cancer som randomise-rats till kurativt syftande strålbehand-ling med cisplatin eller cisplatin och tirapazamin (ett ämne som syftar till att minska hypoxi i tumören och därmed öka strålkänsligheten). Tumörmaterial från 195 patienter kunde undersökas med HPV ISH och p16-analys (IHC) var möjlig i 186 patienter. Femtiofyra av 195 (28 %) var HPV-positiva och 107/186 (58 %) var p16-positiva.

Studien bekräftade tidigare fynd av bättre prognos för HPV- och p16-positiva tumörer och det intressanta här var dels att andelen p16-positiva var så mycket större än andelen HPV-positiva och att p16 identifierade en större grupp av patienter med gynnsam prognos. (figur 2)

Sambandet mellan rökning och risk för fjärrmetastasering, recidiv och död vid HpV-positiv orofaryngeal cancer

HPV-positiva tumörer svarar bättre på onkologisk behandling med cytostatika och strålbehandling men interaktio-nen mellan HPV och tobaksrökning när det gäller såväl etiologi som sjukdomsprogress är ännu oklar. F.P. Worden och medarbetare från uni-versitetet i Michigan ville undersökta möjligt samband mellan rökning och risk för fjärrmetastasering, tumör-recidiv och död hos patienter med HPV-positiv orofarynxcancer. (# 6001). 124 patienter med HPV-positiva sta-dium III/IV orofaryngeal cancer som skulle ingå i kemoradioterapistudier inkluderades och följdes prospektivt. Tobakskonsumtionen noterades både som kontinuerlig variabel, antal paket cigaretter per år, och som kategorisk variabel, aldrig rökt, före detta rökare, nuvarande rökare. Resultaten visade att av totalt 124 patienter var 100 (81 %) HPV-positiva och 22 (22 %) av dessa uppvisade senare tumörprogression. Tjugofyra patienter hade HPV-negativ tumör, och 12 av dessa (50 %) hade senare tumörprogression. Trettiotvå patienter med HPV-positiv cancer hade aldrig rökt och 88 % (28/32) av dessa levde sjukdomsfria. Tre dog av andra orsaker, och en av lungmetastaser. 68 patienter hade HPV-positiva tumörer och rökanamnes av olika grad. Bland gruppen före detta rökare levde 80 % (37/46). Av 22 aktuellt rökande pati-enter med HPV-positiv cancer var 68 % (15/22) levande och 36 % (8/22) utvecklade sjukdomsprogress. 17 av 142 patienter utvecklade fjärrmeta-staser (12 HPV+), (5 HPV-). 17 av 24 patienter med HPV-negativ tumör var rökare och 47 % (8/17) utvecklade tumörprogress. Slutsatsen blev att aldrig rökare med HPV-positiv cancer

Figur 1

100

75

50

25

0

0 1 2 3 4 5

HPV + < 20 pack yearHPV + � 20 pack yearHPV - < 20 pack yearHPV - � 20 pack year

Patients at RiskHPV + < 20 pack year 105 102 99 89 67 18HPV + � 20 pack year 73 64 58 51 37 10HPV - < 20 pack year 26 22 19 18 9 4HPV - � 20 pack year 62 45 38 27 13 2

Overall survival by HPV status and pack years.

Years after Randomization

2 year95 %80 %71 %63 %

Ove

rall

Sur

vivi

ng (%

)

har bättre överlevnad och minskad risk för tumörprogression jämfört med både före detta och pågående rökande patienter med HPV-positiva och HPV-negativa tumörer. Även dr Worden var inne på temat att undersöka möjlig-heten att minska omfattningen av behandling för patienter med HPV-positiv cancer.

Diskussionen efter denna presentation leddes av Gypsyamber D´Souza som inledde med deklarationen: tobakskon-sumtion ökar inte risken för HPV-positiv orofaryngeal cancer. Däremot har sexualvanor betydelse (ref Gillison, D´Souza JNCI 2004). För HPV-negativ orofaryngeal cancer däremot, är tobak, alkohol och dålig munhygien riskfak-torer. Varför tobak ökar risken för recidiv och död för patienter med såväl HPV-positiva som HPV-negativa tumö-rer vet vi ej men möjliga förklaringar skulle kunna vara: a) äkta skillnader i tumörernas biologi, b) tobaksrelaterade skador på cellcykelreparation, c) andra skillnader, till exempel att icke rökande patienter med orofaryngeal cancer är yngre, skillnader i tumörstadium, olika sublokalisationer.

andelen HpV-positiv tonsillcancer har fortsatt att öka

Per Attner och Linda Marklund från Karolinska Universitetssjukhuset presenterade en poster som visade att

andelen HPV-positiv tonsillcancer i Stockholmsregionen stigit nu har till anmärkningsvärda 93 %, att jämföras med 23 % på 70-talet. Detta, i kom-bination med den numera väl kända insikten om att HPV-positiv orofa-ryngeal cancer har gynnsam prognos, föranledde ordförande på posterses-sionen att påminna om hur viktigt det är att när studier evalueras (eller kanske egentligen redan när de planeras) tas hänsyn till andelen orofaryngeal cancer i grupperna. Återigen blev det tydligt hur behållningen och värdet av ASCO mycket beror på det geniala upplägget att ha en ”opponent” som diskuterar de presenterade arbetetena, sätter resulta-ten i sitt sammanhang, och lyfter fram de intressanta frågeställningarna.

Vad en medicinsk onkolog behöver veta”För att individualisera strål-behand lingen för patienter med huvud-hals cancer” var titeln på en utbild nings session som led-des av Jens Overgaard från Århus Universtitetssjukhus. Han poängterade hur viktigt det kan vara att studera vissa patientkategorier specifikt. Även om Bonners studie i sin helhet visade att tillägg med EGFR-hämmare till strål behandling gav ökad lokoregional kontroll och överlevnad, så gällde det till exempel inte för patienter över 70 år. Det är också viktigt att analysera

resultat site-specifikt. Bonners studie visade till exempel att framför allt patienter med orofaryngeal cancer hade nytta av tilläggsbehandling med erbitux.

Overgaard poängterade vidare att även om många studier och metaanalyser kommit fram till att konkomitant kemoradioterapi för lokoregionalt avancerad huvud-halscancer ger över-levnadsvinst, så är denna behandling inte av godo för alla, till exempel inte för äldre eller patienter med påtaglig övrig sjuklighet. En tuff konkomitant kemoradioterapi kan ge dålig följsam-het. Overgaards förslag var att minska cisplatindosen från 100 mg/m2 till 40 mg/m2, vilket enligt honom, tole-reras väsentligt bättre. Frågan är om denna lägre dos är tillräckligt effektiv.

Overgaard fortsatte med att diskutera alternativ fraktionering av strålbehand-lingen vilket han ansåg i princip alltid skulle övervägas. Med hyperfraktione-rad terapi går det att öka tumördosen utan att få ökade senbiverkningar. Med accelererad behandling (i Danmark ges strålbehandling ofta 6 dagar/vecka) erhålls bättre lokal kontroll men inte ökad överlevnad. Detta troligen bero ende på att effekten på primär-tumörområdet blir bättre men meta-staseringsrisken påverkas inte.

Avraham Eisbruch, från University of Michigan, pekade på hur utvecklingen av Intensely Modulated Radiotherapy (IMRT) har visat ge ökad lokoregional kontroll vid behandling av huvud-hals-cancer. Han poängterade dock att under den tidsperiod som IMRT tagits i bruk och utvärderats så har också andelen HPV-positiva orofaryngeala tumörer ökat dramatiskt (ref Hammarstedt et al.) varför den gynnsamma utveck-lingen kanske snarare beror på det sistnämnda! Dr Eisbruch poängterade fördelarna med IMRT, både vad gäl-ler sparande av spottkörtelfunktion och kanske framför allt vikten av att utnyttja denna teknik för att minska sväljningsproblem efter behandlingen. Om larynx och farynx konstriktormus-kulaturen i möjligste mån kan besparas strålbehandling minskar patienternas dysfagiproblematik. Han kunde visa

Figur 2

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4

P=0.0032-year rates: 95%, 88% & 71%

HPV+/P16+HPV-/P16+HPV-/P16-

Years

% S

urvi

ving

Overall Survival – HPV/p16

M.L. Gillison et al., JCO 27, 2009

D. Rischin et al., JCO 27, 2009

42 43

hur dessa problem direkt relaterade till stråldos mot larynx. Att använda protoner vid strålbehandling är ett annat sätt att minska lågdosstrålning runt tumören. Detta är särskilt viktigt vid behandling av barn för att minska risken för sekundära tumörer.

Andy Trotti från H. Lee Moffit Cancer Center & Research Institute Tampa poängterade att vinsten av att ge kon-komitant kemoradioterapi är stor för patienter under 50 år men minskar med stigande ålder. Trottis käpphäst är att vi är dåliga på att adekvat rapportera biverkningar av behandlingen för de instrument vi har är för trubbiga. Han kom dock med det glädjande budskapet att nu är rätta tiden att tänka i termer av att minska behandlingen och därmed biverkningarna för våra patienter. I och med att prognosen för HPV-positiv oro-faryngeal cancer visat sig så gynnsam finns nu möjlighet att inom ramen för randomiserade studier prova skonsam-mare behandlingsregimer. Detta är helt klart närmast revolutionerande efter-som det under många år, för att öka lokoregional kontroll och överlevnad, prövats en mängd nya behandlingar vilka alla på ett eller annat sätt innebu-rit risk för ökad toxicitetet och sequele.

Hur använder vi nya molekylära prognostiska och prediktiva faktorer i kliniken?

Symposiet monitorererades av Chair Ezra EW Cohen, universitetet i Chicago, och inleddes med att Christine Chung från Vanderbilt University presen-terade resultat från en studie om möjligheten att med mass-spektrometri profil prediktera överlevnadsvinst efter behandling med EGFR-hämmare vid huvud-halscancer (# 6000). EGFR är ofta (90 %) överuttryckt i huvud-halscancer, men när EGFR-hämmare används som monoterapi svarar endast 4–13 % av tumörerna. Inte ens antalet EGFR-genkopior beräknade med FISH-metod fungerar som biomarkör för cetuximab effekt (# 6005).

Christine Chung och medarbetare har tidigare visat att en matrix-assisterad laserdesorption-ionisering (MALDI)-profil i serum eller plasma kan

prediktera överlevnad för patienter med lungcancer efter behandling med EGFR-inhibitorer. Nu har de undersökt om samma MALDI-MS-profil i plasma eller sera även kunde prediktera överlev-nadsvinst för huvud-halscancerpatienter vid samma behandling. 314 prov från 5 olika huvudhalscancer-cohorter under-söktes: a) 100 patienter som behandlats med gefitinib (småmolekyl mot EGFR), b) 81 patienter som behandlats med erlotinib (småmolekyl mot EGFR) och bevacizumab (mab mot VEGFR), c) 21 patienter som behandlats med cetuxi-mab (mab mot EGFR), d) 78 patienter som behandlats med kirurgi och e) 34 patienter som fått palliativ kemoterapi.

Resultaten visade att för alla kohor-ter där patienterna behandlats med EGFR-inhibitorer av något slag kunde MALDI-MS-klassifikationsanalysen prediktera överlevnadsvinst medan för kohorterna som inte erhållit EGFR-hämmare kunde inga överlevnads skillnader predikteras. Neil Hayes från Universitetet i North Carolina Chapel Hill, som hade uppdraget att disku-tera detta arbete, påpekade att detta material bestod av patienter med recidiv efter behandling men också av tidigare obehandlade patienter som nu behand-lades kirurgiskt. Av de 78 patienter för vilka kirurgi var planerad var det endast 1 av 78 som klassades som tillhörande gruppen med dålig prognos. Hayes undrade om inte recidivtumörer har en ändrad (och värre?) biologi och därför hamnade 77/78 av de tidigare obehandlade patienterna i gruppen med god prognos.

Induktionskemoterapi eller ej – det är frågan

Ricardo Hitt från Hospital Universitario 12 de Octubre presenterade den slut-giltiga analysen av en randomiserad fas III-studie från den spanska huvud-halscancersamarbetsgruppen (# 6009). Studien ville undersöka värdet av induk-tionskemoterapi (två olika regimer) före ”konventionell” terapi, det vill säga radioterapi plus cisplatin för patienter med icke resektabel, lokalt avancerad huvud-halscancer. Efter stratifiering för tumörlokalisation randomiserades patienterna till induktionskemoterapi

cisplatin/5 FU (156 stycken) eller doce-taxel/cisplatin/5FU (155 stycken) eller konventionell kemoradioterapi (128 stycken). Till att börja med var det bara patienter med febril neutropeni som fick granulocyt-koloni-stimulerande behand-ling (G-CSF) men protokollet ändrades varefter denna behandling gavs till alla patienter som erhöll docetaxel/cisplatin/ 5 FU. 70 % av patienterna i induktions-kemoterapi gruppen erhöll de initiala tre behandlingscyklerna. Därefter komplet-terade patienterna i de två induktions-grupperna en median om två cykler av den planerade konventionella cispla-tinbehandlingen. Gruppen som erhållit cisplatin/5FU som induktion kunde bara erhålla 68 % av planerad strålbehandling och docetaxel/cisplatin/5FU gruppen endast 62 %. Kontrollgruppen erhöll i median tre cykler cisplatin och 80 % erhöll planerad strålbehandling. Median uppföljningstid var 37,6 månader. Biverkningarna var svårare i grupperna som erhållit induktionsbehandling. Under induktionsbehandlingstiden skedde två behandlingsrelaterade dödsfall i cisplatin/5FU gruppen och fem dödsfall i docetaxel/cisplatin/5FU-gruppen. Under den konventionella kemoradioterapin dog två patienter i vardera behandlingsgrupp. Resultaten visade att induktionskemo-terapin ökade tiden till behandlingssvikt, tid till tumörprogress och total överlev-nad (tabell 1). Lokoregional komplett respons var också signifikant högre för grupperna som erhållit induktionsbe-handling (61 %) jämfört med den konventionellt behandlade gruppen (44,5 %, p=0,002). Dr Hitt sammanfat-tade att induktionkemoterapi nu borde betraktas som standard förstalinjensbe-handling för patienter med inoperabel lokalt avancerad huvud-halscancer. Dr Jan B. Vermorken som diskuterade arbetet tyckte dock inte att denna slutsats kunde dras så lätt och lyfte fram svaghe-terna i studien; a) en interimanalys under rekryteringsfasen kan ha påverkat den slutgiltiga analysen, b) planerad försöks-storlek hade ändrats, c) analyserna base-rades på evaluerbara patienter snarare än intention att behandla, vilket exkluderade cirka 25 % av patienterna i induktionsar-men, d) mediantiden till behandlingssvikt var kortare i kontrollgruppen (5 måna-der) än vad som uppskattats när studien designats (8 månader).

kan egFr-hämmare ersätta cytostatika vid konkomitant C/r- behandling för vissa patienter?

J. Lefebvre från Groupe Oncologie Radiotherapie Tete Et Cou (GORTEC) presenterade en mycket intressant studie (# 6010) där sekventiell kemo-radioterapi givits till patienter med avancerad larynx/hypofarynxcancer med förhoppning om att undvika laryngektomi (organbevarande). 153 obehandlade patienter med stadium III och IV larynx/hypofarynxcancer inklu-deras i studien och startade induktions-kemoterapi med taxoter och cisplatin, båda 75 mg/m2 dag 1 och 5-FU 750 mg/m2/dag dag 1–5. De patienter som svarade med > 50 % tumörreduktion randomiserades till antingen arm A: strålbehandling (70 Gy) med cisplatin (100 mg/m2 dag 1, 22, och 43), eller arm B: cetuximab (400 mg/m2 ladd-ningsdos före strålbehandlingen och 250 mg/m2 den första stålbehandlings-dagen under 7 veckors strålbehand-ling. Patienter med mindre än 50 % tumörreduktion fick salvage-kirurgi. Primär endpoint var bevarat larynx tre månader efter behandling, sekundär endpoint var fungerande larynx efter 18 månader, funktionsnivå, och behand-lingstolerabilitet. Reslutaten visade att 74 % av patienterna kunde erhålla den planerade induktionsbehandlingen medan övriga fick reducerade doser eller färre cykler. 115 patienter kunde randomiseras (59 stycken till arm A och 56 stycken till arm B). Tre månader efter behandling förelåg ingen signifi-kant skillnad i andelen bevarade larynx (93 % i arm A och 95 % i arm B). I arm A uppvisade 50 % av patienterna

cisplatinrelaterad toxicitet, medan i arm B erfor 26 % av patienterna cetuxi-mabrelaterad toxicitet. Konklusionen blev att induktionskemoterapi följd av strålbehandling med konkomitant cetuximab förefaller tolereras bättre än konkomitant cisplatin med samma larynxbevarande effekt efter 3 måna-ders behandling.

Målstyrd behandling kan designas på många olika sätt

Tillägg med EGFR-hämmare, antingen i form av mab (monoklonala antikrop-par) eller TKI (tyrosinkinas-inhibitorer, små molekyler) prövas i stor omfattning runt om i världen och redovisades i en mängd studier. Variationsmöjligheterna är närmast oändliga.

Mesia et al. rapporterade hur de adde-rat cetuximab till docetaxel, cisplatin och 5-fluorouracil (TPF) som induk-tionsbehandling för 50 patienter med icke resektabel huvud-halscancer (# 6015). Patienterna fick därefter acce-lererad strålbehandling med cetuximab. Tumörlokalisation var: orofarynx 23 stycken, hypofarynx 16 stycken, mun-håla 5 stycken, larynx 4 stycken. 41 patienter (82 %) kunde få alla fyra pla-nerade behandlingsomgångar. Efter fyra behandlingsomgångar hade 10 patienter (20 %) svarat med klinisk komplett remission (CR) och 25 patienter svarat med partiell remission (PR) (50 %), fyra patienter (8 %) uppvisade oför-ändrad tumörstorlek (SD). Allvarliga biverkningar var neutropeni 24 %, feber 20 %, infektion 6 %, trombocy-topeni 4 %, diarré 12 %, levertoxicitet

4 %, hypomagnesemi 2 %, illamående/kräkning 2 %, mucosit 6 %, njursvikt 4 %, trötthet 4 %, rash 4 % och hypo-tension 4 %. Dr Mesia sammanfattade att tillägg med cetuximab till TPF som induktionsbehandling till patienter med icke resektabel HHC ger hög andel CR, vilket potentiellt kan innebära förlängd överlevnad (detta redovisas dock ej i studien, egen anmärkning) och att denna behandling bör övervägas till patienter med bra allmäntillstånd.

eller sikta på VegF

D.G. Pfeister et al. rapporterade en fas II-studie där patienter med loko-regionalt avancerad huvud-halscancer behandlats med bevacizumab (mab mot VEGF), cisplatin och IMRT (# 6013). Fyrtiotvå tidigare obehandlade patienter ingick i studien (39 orofaryngeal cancer, 3 larynxcancer). Rationalen bakom denna behandling är att bevacizumab kan öka tumörernas känslighet för cisp-latin och strålbehandling. Behandlingen bestod av IMRT, 70 Gy, med konkomi-tant cisplatin (50 mg/m2 dag 1, 2, 22, 23, 43, 44) och bevacizumab (15 mg/kg dag 1, 25, 43). Planen var egentligen att fortsätta bevacizumabbehandling i ytterligare sex månader men den första patienten som erhöll denna underhålls-behandling fick pulmonell blödning varför planerna ändrades. Alla patienter genomförde behandlingen. Registrerade biverkningar var mucosit (76 %), illamående (24 %), kräkningar (17 %), neutropeni (31 %), hyponatremi (14 %). Två patienter dog inom 90 dagar: en patient i aspirationspneumoni och en oförklarad död. Median uppföljningstid

Summary of efficacy for evaluable patients. Abbreviations: CRT, chemoradiotherapy (conventional); PF, cisplatin/5-fluorouracil; TPF, docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil; ICT, induction chemotherapy; TTF, time to treatment failure; TTP, time to progression; OS, overall survival. R. Hitt et al., JCO 27, 2009

tABell 1 – iN ClosiNg, Dr verMorKeN suggesteD thAt iNtergrouP CooPerAtioN is the Best AveNue For CoMPletely ANsWeriNg this iMPortANt questioN.

Median (months)hr (95 % Ci) vs Crt

Crt(119 patients)

PF plus CRT(123 patients)

TPF plus CRT(111 patients)

Total ICT (TPF + PF)(234 patients)

ttF 5.012.3

0.60 (0.44-0.80)13.4

0.55 (0.41-0.75)12.5

0.57 (0.45-0.74)

ttP 13.118.5

0.83 (0.61-1.13)20.4

0.74 (0.53-1.02)18.5

0.79 (0.60-1.03)

os 27.133.6

0.87 (0.62-1.24)37.2

(0.82 (0.57-1.18)37.1

0.85 (0.63-1.15)

44 45

var 9 månader. Lokoregional kontroll erhölls för samtliga patienter. Tre patienter har utvecklat fjärrmetastaser. Progressionsfri överlevnad efter ett år uppskattades till 83 % och total ett års överlevnad till 88 %. Konklusionen var att tillägg med bevacizumab till cispla-tin och IMRT ej föreföll öka toxiciteten till orimlig nivå och preliminära resultat av terapieffekt var uppmuntrande.

eller angripa tumören från flera håll

A.A. Meluch rapporterade en fas II-studie där 48 patienter med lokore-gionalt avancerad huvud-halscancer behandlats med induktionskemo terapi i form av två kurer paclitaxel, carbop-latin, 5-FU och bevacizumab, följt av konkomitant strålbehandling (68,4 Gy) med paclitaxel och bevacizumab samt även erlotinib (# 6012). 45 patienter fullföjde 6 veckor induktionsbehandling och 41 patienter (85 %) fullföljde hela behandlingen. Efter induktionsbehand-lingen visade 56 % svar på behandling och 77 % efter fullföljd behandling. Efter median uppföljningstid på 16 månader var 18 månaders progressions-fri och total överlevnad 85 % respek-tive 87 %. Biverkningar var neutropeni (46 %), neutropen feber (6 %), mucosit (14 %), diarré (14 %), hand-fot-syndrom (11 %). Allvarlig lokal toxicitet (muco-sit/esofagit) (76 %). Sammanfattningsvis tyckte undersökarna att det var rimligt att addera bevacizumab och erlotinib till konkomitant kemoradioterapi för denna patientgrupp, att behandlingen förlöpte utan oväntade biverkningar och föreföll, visserligen efter kort upp-följningstid, effektiv.

Fokus på akut toxicitet i form av mucosit

Metoder att lindra akut toxcitet, till exempel mucosit, är angeläget ur flera aspekter – inte minst för att minska antalet oplanerade strålpauser och öka

effektiviteten av, och toleransen för, strålbehandlingen. A. Sharma presente-rade en randomiserad dubbelblind fas III-studie där värdet av lactobacillus CD2-lozenges prövats för att förhin-dra strål- och kemoterapi-inducerad mucosit (# 6008). 67/75 (89,3 %) av patienterna i lozengesgruppen och 56/75 (74,7 %) i kontrollgruppen kunde fullfölja planerad cancerterapi (p=0,023). Grad 3- och 4-mucosit sågs hos 40/75 (53,3 %) i lactobacillusgrup-pen och hos 44/75 (58,9 %) i kontroll-gruppen (p= 0,062). Konklusionen blev att med lozenges behandling kunde signifikant fler patienter genomföra planerad antitumoral behandling och incidensen registrerad allvarlig mucosit tenderade att vara lägre.

Lågenergi-laserbehandling är en annan metod för att förhindra mucosit. G. Castro från Instituto do Cancer Estado de Sao Paolo redogjorde för en pro-spektiv randomiserad, dubbelblind fas III-studie där patienter som strålbe-handlats (60–70 Gy) tillsammans med cisplatin 100 mg/m2 var tredje vecka randomiserats till behandling med lågenergi-laserbehandling eller place-bolaser före radioterapi. 73 patienter inkluderades och antal patienter med grad 3-4-mucosit i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen var 4/5 vecka 2, 4/11 vecka 4, p= 0,08 och 8/9 vecka 6. Ingen av patienterna i behand-lingsgruppen behövde göra uppehåll i strålbehandlingen på grund av mucosit medan 6 patienter i placebogruppen krävde stråluppehåll. Konklusionen var att lågenergi-laserbehandling reduce-rade grad 3-4-mucosit och behovet av stråluppehåll vid behandling med konkomitant kemoradioterapi.

HpV-vacciner – en global utmaning

Utbildningssessionen leddes av Eduardo L Cazap.Vår värld konfronteras nu med ett kritiskt hälsoproblem: inom

överskådlig tid kommer cancer bli det största globala hälsoproblemet och 2010 kommer cancer passera hjärtsjuk-dom som den vanligaste dödsorsaken globalt sett. I Europa och USA har kvinnor med cervixcancer en 70 %-ig överlevnad men i delar av Afrika är överlevnaden endast 21 %. I länder med begränsade resurser får endast 41 % av kvinnor med cervixcancer adekvat behandling. All vetenskaplig kunskap som krävs för att begränsa cervixcancer globalt finns i dag. Vi har ett vaccin för primärprevention, bra metoder för sekundärprevention/screening och effektiva behandlings-metoder, särskilt för tidiga stadier av sjukdomen, men tyvärr är dessa resurser endast tillgängliga för mindre än 15 % av världens kvinnor. Andelen HPV-relaterad huvud-halscancer ökar och även analcancer och vulvacancer är ofta HPV-relaterade. Flera andra genitala cancertyper – penis, vagina, uretra – kan vara associerade med högrisk-HPV-infektion. Dessutom kan en stor del av hudcancer i populatio-nen med nedsatt immunsystem vara orsakade av HPV.

Tillgängliga HPV-vaccin täcker HPV-typer ansvariga för c:a 70 % av värl-dens cervixcancer. Med tanke på en del korsreaktion mellan HPV 16 och HPV 31 samt HPV 18 och HPV 45, kanske skyddet når 80 %.

Ekonomiska överväganden: nya veten-skapliga framgångar erbjuder möjlighet att omvärdera strategier för cervixcan-cerprevention. Hur hälsoresurserna fördelas på bästa sätt så att det kliniska värdet maximeras är en kritisk fråga när ny teknologi, till exemel vaccin, blir tillgänglig. Effektivitet, praktisk genomförbarhet och ekonomi är viktiga aspekter. Själv kan jag fundera över riskerna med att vaccinera mot vissa HPV-typer och vad det kan ha för kon-sekvenser för övriga HPV-typer och hur de kan utvecklas.

vid årets aSCo-konferens

fanns det inom lungcancerom-

rådet två viktiga teman: under-

hållsbehandling och prediktiva

markörer. Då det gäller under-

hållsbehandling redovisades tre

stora studier med genomgå-

ende liknande resultat, det vill

säga att den progressionsfria

överlevnaden ökade när man

gav underhållsbehandling. två

av studierna var inte färdigana-

lyserade vad gäller överlev-

nadsdata, men dessa analyser

kommer att vara färdiga inom

kort. Det kom också upp en

del intressanta frågor under

diskussionerna av studierna

och den närmaste framtiden

får väl utvisa vilken plats under-

hållsbehandling kommer att

få i kliniken. vid icke småcellig

lungcancer (NSCLC) verkar

underhållsbehandling lovande.

lokaliserad sjukdom

En långtidsuppföljning av adjuvantstu-dien JBR.10, det vill säga vinorelbine plus cisplatin vs. observation för stadium IB och II presenterades. Studien randomise-rade 482 patienter och man redovisade nu en medianuppföljning motsvarande 9,3 år. Överlevnaden är fortfarande statistiskt signifikant bättre i cytostati-kagruppen, men nyttan verkar vara be-gränsad till gruppen med N1- sjukdom, det vill säga inte stadium I-sjukdom. Bland patienter med N1 var medianö-verlevnaden 6,8 år jämfört med 3,4 år i observationsgruppen. Vid stadium I, det vill säga N0-sjukdom var det inte någon skillnad mellan cytostatikabehandlng och observation – ett resultat som stämmer väl överens med en i höstas publicerad adjuvantstudie avseende stadium IB.

lokalt avancerad sjukdom

Ett stort kliniskt problem är den höga incidensen av hjärnmetastaser vid lung-cancer. I dag är det klinisk praxis att ge profylaktisk helhjärnsbestrålning (PCI) l

Un

gC

an

Ce

r

Lungcancer

Gunnar Wagenius, docent, överläkare, Onkologikliniken, Akademiska Sjukhuset i Uppsala samt Karolinska Universitetssjukhuset i Solna

guNNAr WAgeNius

46 47

vid småcellig lungcancer i vissa kliniska situationer, och det har diskuterats att ge det även vid NSCLC. En studie belyste detta problem. 356 patienter i stadium III utan progressiv sjukdom efter behandling med kirurgi eller strålbehandling mot primärtumören randomiserades till observation eller strålbehandling med 2 Gy till en slutdos motsvarande 30 Gy. Studien stängdes i förtid på grund av långsam inklusion. Analysen av studien visar att andelen patienter med hjärnmetastaser vid ett år var signifikant lägre i behandlingsarmen (8 % vs. 18 %) p=0,004. Dock var det ingen skillnad i progressionsfri eller total överlevnad mellan grupperna.

Talidomid är ett läkemedel som återigen har kommit i blickpunkten genom sina antiangiogena egenskaper. 549 patienter i stadium III inkluderades i en studie där de erhöll carboplatin (AUC=6) / paklitaxel (225 mg/m2) samt strålbehandling 2 Gy till 60 Gy. Under strålbehandlingen gavs veckovis carboplatin (AUC=2) och pak-litaxel (45 mg/m2). Patienterna randomi-serades till denna behandling eller samma behandling med daglig Talidomid 200 mg. De som fick Talidomid fick det under 2 år eller till progress. Median överlevnaden för Talidomidarmen var 15,3 månader jämfört med 16,0 månader i den andra armen. PFS och toxicitet var också lika i de båda armarna. Talidomid kunde därför inte tillföra en kliniskt meningsfull fördel.

Metastaserad sjukdom

Underhållsbehandling

I dag är det standard att ge 4–6 cytostati-kakurer som första linjens behandling. Vid årets möte redovisdes tre stora studier som studerade underhållsbehandlingens roll; SATURN, ATLAS och pemetrexed-studien

atlaS Bevacizumab ± erlotinib efter cytostatika och bevacizumab.

Underhållsbehandlingen bestod av bevacizumab (15 mg/m2 var tredje vecka) och elotinib (150 mg dagligen) De patienter som inkluderades var de som inte hade progredierat på initial behandling med 4 kurer cytostatika plus bevacizumab. 1 160 patien-ter inkluderades. PFS var 4,8 mån

respektive 3,7 månader, HR=0,722, p=0,0012. 50 % respektive 55 % fick second line-behandling. Man konklude-rade att erlotinib som tillägg till bevaci-zumab som underhållsbehandling efter cytostatika med bevacizumab ökar PFS signifikant efter första linjens behand-ling för recidiverande eller metastatisk NSCLC. Data avseende overall survival och analys av biomarkörer kommer att vara klart under hösten 2009.

SatUrn

Underhållsbehandlingen bestod av erlo-tinib 150 mg dagligen eller placebo. De patienter som inkluderades var de som inte hade progredierat på initial behand-ling med fyra cykler platinuminnehållande cytostatika. Primärt effektmått var PFS bland alla patienter och dessutom PFS bland immunhistokemiskt EGFR-positiva patienter. 889 patienter randomiserades. PFS var signifikant längre i erlotinibarmen, HR=0,71 (95 % CI 0,62–0,82); p<0,0001 och bland EGFR-positiva patienter HR 0.69 (CI 95 % 0,58–0,82, p<0,0001. Wild type HR 0,78 och muterat HR 0,10. Skin rash 60 %, diarré 20 %. Data avseende overall survival kommer att presenteras vid ESMO-kongressen i höst.

pemetrexed

Underhållsbehandling bestod av peme-trexed (500 mg/m2) eller placebo till patienter i stadium IIIB/IV som inte hade progredierat efter 4 cykler av platinumbaserad cytostatika. 663 patien-ter inkluderades. Pemetrexed gav en signifikant bättre overall survival: 13,4 vs. 10,6 månader. HR 0,79 95 % CI 0,65–0,95, p=0,012. Pemetrexed resul-terade även i bättre PFS (p<0,00001) och respons (p<0,001). Den förbättrade OS och PFS var speciellt uttalad för patienter med icke-skivepetelcancer PFS=0,47 och OS HR=0,70. med en medianöverlevnad motsvarande 15,5 månader jämfört med 10,3 månader.

För skivepitelcancer var medianöverlev-naden lägre i pemetrexedarmen (9,9 vs. 10,8 månader)

Dr Hanna gjorde en sammanfattning av de tre studierna. Han drog slutsat-sen att det i dessa studier inte är klart bevisat att det är underhållsbehand-lingen som är bra. Det som är bevisat är att drogerna är aktiva. Han gjorde en jämförelse med en studie av Fidas et al. som redovisades förra året med Carbo/Gemzar med randomisering till underhållsbehandling med docetaxel eller placebo för de som inte progredie-rade. DFS var bättre i docetaxelarmen, 11,9 månader vs. 9,1 månader. Overall survival var dock ej signifikant bättre. De som fick docetaxel senare hade samma fördel som de som fick doce-taxel direkt. Han undrade om vi kan få overall survival att bli lika bra om underhållsbehandlingen ges senare eller vid symptom, som om den ges direkt efter avslutad primärbehandling.

nya läkemedel – ZodIaCSecond line med docetaxel ± vandetanib

Vandetanib är en oral inhiberare av VEGFR, EGFR och RET. Det primära effektmåttet var att undersöka om om vandetanib 100 mg/dag plus docet-axel 75 mg/m2 var tredje vecka (max 26 cykler) förlängde PFS jämfört med docetaxel plus placebo. Sekundära effekt-mått var overall survival, respons, tid till symptomförsämring och toxicitet. 1 391 patienter randomiserades. Tillägget med vandetanib förbättrade PFS HR 0,79 (95 % CI 0,70–0,90, p<0,001 samt för tid till symptomförsämring HR 0,78 p=0,002). Overall survival visade en positiv trend till fördel för vandetanib som dock inte var signifikant. Vandetanib är den första orala målökande terapi som visar på en signifikant klinisk fördel som tillägg till cytostatika.

tABell 1

Carbo/Paklitaxel Carbo/Paklitaxel + Vorinostat

respons 12,5 % 34 %

PFs, median 4,1 månader 6 månader

Medianöverlevnad 9,7 månader 13 månader

1-års överlevnad 35 % 53 %

Caro + paklitaxel ± vorinostat

Vorinostat, en histondeacetylas-inhibitor (HDAC) en drog som inte är aktiv vid lungcancer, men som ökar effekten av taxaner. Carboplatin (AUC=6) och pak-litaxel 200 mg/m2 var tredje vecka samt varinostat 400 mg dag 1–14. 94 patienter inkluderade med randomisering 2:1. Skill-naden vad gäller såväl respons, progres-sionsfri överlevnad som total överlevnad var stor till fördel för vorinostat.

nValt-4-studien:docetaxel/carboplatin plus celecoxib

Detta är således en studie som påmin-ner mycket om den svenska CYKLUS-studien som stängdes i dagarna. Den enda skillnaden var att det i den svenska studien ingick 4 cytostatika-kurer av den typ som standardmässigt gavs vid kliniken och celecoxib gavs under ett år. Bakgrunden till studien är att cox-2, som är involverat i prolife-ration och angiogenes är överuttryckt vid NSCLC. 540 patienter inkluderades och fick första linjens behandling med docetaxel i dosen 75 mg/m2 och carbop-latin AUC=6, totalt 5 cykler. Celecoxib gavs dagligen 400 mg x 2 under tre år. Responsen var bättre i celecoxibarmen: 33 % jämfört med 27 %, p=0,05. Median för progressionsfri och overall survival var identisk i de båda armarna, 5,5 respektive 8,8 månader.

Prediktiva markörer för NSCLC IPASS-studien, det vill säga gefitinib vs. carboplatin/paklitaxel för icke-rökare med asiatiskt ursprung som hade adenocarcinom redovisade data från en

planerad studie avseende biomarkörer. 683 patienter var inkluderade i studien.Man konkluderade att EGFR-muta-tionsstatus var en stark prediktor för effekten av gefitinib genom att 71 % av de som var muterade svarade på behand-lingen jämfört med endast 1,1 % av de som inte var muterade.

FLEX-studien, det vill säga cisplatin/vinorelbin plus erbitux som visade på en signifikant bättre overall survival för erbituxarmen har studerats avseende prediktiva markörer som EGFR FISH, k-ras och hudbiverkningar. K-ras-mutation hittades i 19 % av fallen men var liksom FISH inte kopplat till respons eller överlevnad. Däremot så var hudbiverkningar vid första kuren, vilket var fallet hos 56 % av patien-terna, starkt kopplat till överlevnad. Medianöverlevnaden var 8,8 månader för de utan hudbiverkningar jämfört med 15 månader för de som fick någon typ av hudbiverkan. George Simon som diskuterade dessa studier ansåg att mutationsstatus för EGFR var den viktigaste markören och att man i de fall där EGFR var muterat skulle ge behandling med tyrosinkinasinhibitorer medan man i de fall där mutations-status var negativ eller okänd skulle behandla med cytostatika.

Småcellig lungcancer – etoposid och irinotecan likvärdiga som tillägg till carboplatin

Standardbehandlingen vid småcel-lig lungcancer, extensive disease, har under många år varit carboplatin

och etoposid. De senaste åren har det dock kommit studier där man har använt irinotecan istället. En japansk studie stoppades i förtid efter det att man fann skillnad mellan de båda armarna vad gäller medianöverlevnad till fördel för irinotecan. Därefter har ytterligare några studier med samma upplägg publicerats som dock inte kunde upprepa de goda resultaten från den studien. En nyligen publice-rad svensk-norsk studie visade på en förbättrad överlevnad för carboplatin plus irinotecan jämfört med carboplatin plus peroralt etoposid. Vid årets ASCO-möte redovisades ytterligare en studie med samma upplägg av Schmittel et al. Totalt 216 kemo-naiva patienter med SCLC, extensive disease randomisera-des till carboplatin AUC 5 mg x min/mL och sedan antingen i kombination med 50 mg/m2 irinotecan dag 1, 8 and 15 (IP, Arm A) eller med etoposide 140 mg/m2 dag 1–3 (EP). IP-behand-lingen gavs var fjärde vecka och EP var tredje vecka. Primärt effektmått var median PFS som var 6 månader i båda armarna. Overall survival var 10 respektive 9 månader för IP resp EP och respons (CR och PR) var 62 % och 63 %. Hematologisk toxicitet var större i EP än i IP, trombocytopeni 22 % resp 47 %, samt neutropeni 23 % resp 61 %. Det var dock ingen skillnad vad gäller febril neutropeni. Författarna konklu-derade att det inte var någon skillnad vad gäller effektivitet mellan de båda behandlingsarmarna. Detta stärker upp-fattningen att etoposid och irinotecan är likvärdigt som tillägg till carboplatin vid SCLC extensive disease.

tABell 2

egFr AntalPFs, hr g vs C/P PFsp-värde

respons % g/CP or

orrp-värde

M+ 261 0,48 <0,0001 71,2/47,3 2,75 0,0001

M- 176 2,85 <0,0001 1,1/23,5 0,04 0,0013

M okänt 780 0,68 <0,0001 43,3/29,2 1,88 <0,0001

Fish + 249 0,66 0,0050 58,9/44,8 1,79 0,0243

Fish - 157 1,24 0,2368 22,2/26,3 0,80 0,5580

Fish okänt 811 0,70 <0,0001 42,3/29,5 1,76 0,0002

egFr proteinuttryck Pe + 266 0,73 0,0243 51,5/41,8 1,49 0,1093

Pe - 98 0,97 0,8932 34,0/26,1 1,44 0,4146

Pe okänt 852 0,73 <0,0001

49

Ma

lIg

nt

Me

la

no

M

Malignt melanom – vaccination börjar bryta isen!

Gunnar Wagenius, docent, överläkare, Onkologikliniken, Akademiska Sjukhuset Uppsala samt Karolinska Universitetssjukhuset i Solna

vid årets aSCo-konferens

presenterades en del resultat

som möjligen kan påverka

handläggandet av malignt

melanom både vad gäller

prognosfaktorer, adjuvant

behandling och immunterapi.

Då det gäller immunterapi

presenterades den första

vaccinationsstudien som visat

på klinisk effekt samt mycket

lovande resultat vad gäller så

kallad adoptiv t-cellsterapi.

prognos

Från och med den första januari kom-mer även mitosfrekvens att vara en faktor som kommer att inkluderas vid stadieindelning av malignt melanom. Vid årets ASCO-kongress redovisades tre arbeten vad gäller prognos vid melanom där moderatorn sa att alla tre skulle kunna komma att påverka en framtida stadieindelning eller det sätt som vi handlägger malignt melanom. De tre var Cancer-testis antigen (CTAg), uttryck av miRNA och mikropositiv sentinel node. CTAg uttrycks vid många olika tumörformer, inklusive melanom. I denna studie testades tre stycken CTAg: MAGE-A1, MAGE-A4 och NY-ESO-1. 233 tumö-rer med stadium II melanom, det vill säga tumörer tjockare än 1 mm men utan körtelmetastaser, undersöktes

med immunhistokemisk metod. Alla tre CTAg var starkt korrelerade till varandra och hade ungefär lika stor prognostisk tyngd som tumörtjocklek, ulceration och mitosfrekvens.

En grupp från New York hade idenifie-rat en signatur bestående av 10 miR-NAs som var mycket starkt korrelerade till överlevnad. De höll för närvarande på att validera metoden. Patienter med positiv sentinel node genomgår i dag körtelutrymning. En holländsk grupp hade studerat prognosen för patienter med minimal tumörbörda (<1 mm) i sentinel node och kommit fram till att de hade en prognos jämförbar med de patienter som hade negativ sentinel node, talande för att man möjligen skulle kunna avstå från körtelutrym-ning i dessa fall.

Hjärnmetastaser är ett vanligt problem vid malignt melanom.Vid årets möte presenterades resultat från en tysk studie där man hade gått igenom 692 fall med hjärnmetastaser.under perio-den 1986–2007. Medianöverlevnaden för hela gruppen var 5 månader. I en multivariatanalys av samtliga patien-ter framkom nivån av LD (HR 1,6, p=0,00013) och antal hjärnmetastaser (HR 1,6, p=0,00011) som oberoende prognosfaktorer, medan det inom grup-pen patienter med enstaka hjärnmetas-tas var typ av behandling (neurokrurgi/stereotaktiskk strålbehandling vs. annan behandling) som var oberoende prognosfaktor (HR 1,5, p=0.0061).

adjuvant behandling

Interferon har varit omdiskuterat som adjuvant terapi vid melanom. Den första studien som kom med högdos interferon var positiv och pekade på en förbättrad tid till progress och även förbättrad överlevnad i behandlings-armen. En senare uppföljning av den studien och andra, senare publicerade studier pekar på att adjuvant interfe-ron förlänger tiden till progress men inte påverkar den totala överlevnaden signifikant. Ulceration är en negativ prognosfaktor som ingår i dagens stadieindelning och som förekommer hos mellan 20 %–25 % av patienterna. Eggermont presenterade vid årets möte en mer grundlig retrospektiv analys av två stora studier som skulle kunna visa på en förbättrad överlevnad för patien-ter med ulceration som fick interferon alfa. Icke-ulcererade hade ingen fördel av interferon men de tumörer med ulceration hade Hazard Ratio för DFS och overall survival på motsvarande 0,75 och 0,58. Skillnaden var stor men då det var en retrospektiv analys så är den bara hypotesgrundande varför EORTC har startat en randomiserad adjuvantstudie för patienter med mela-nom tjockare än 1 mm med ulceration.

Ett mycket debatterat problem vid melanom är hur man ska göra med postoperativ strålbehandling efter lymfkörtelmetastasering. Här har det inte funnits något konsensus vad gäller postoperativ strålbehand-ling. Henderson från Australien

presenterade vid årets möte en rando-miserad studie där man hade inkluderat 250 patienter med minst 1 lymfkörtel-metastas i huvud/halsområdet, två kört-lar i axillen eller tre positiva körtlar i ljumsken. Dessa patienter randomisera-des till observation eller strålbehandling med 2,4 Gy till slutdos 48 Gy. Studien visade på en bättre lokal kontroll med 20 recidiv i strålbehandlingsarmen jäm-fört med 34 i observationsarmen. Man kunde dock inte se någon påverkan på totalöverlevnaden. Studien hade dock en del svagheter då den dels inklude-rade patienter med en i grunden relativt god prognos och dessutom att stråldo-sen per fraktion var lägre än den dos som normalt är bruklig.

nya terapier

Vid malignt melanom kan isolerad metastasering i en extremitet vara det överskuggande problemet med cutan/subcutan metastasering med ulceratio-ner. I dessa fall har man utvecklat en metod där man ger lokal behandling med melfalan och hypertemi i ett ben. I Sverige används metoden i Göteborg. I de studier som har publicerats ligger

responssiffrorna kring 30 % vad gäller CR och 45 % vad gäller respons. Vid årets ASCO-möte redovisades en studie där man hade försökt att vidareut-veckla konceptet. Förutom den lokala perfusionen gav man ADH-1, som är en cyklisk pentapeptid som förhindrar komplexbildning av N-cadherin, sys-temiskt dag 1 och 8. Av de 46 inklude-rade patienterna responderade 68 % varav 41 % med komplett respons. Även om detta inte var en randomise-rad studie så visar det på responssiffror som överstiger de tidigare publicerade, innebärande att det är ett koncept som behöver utvecklas ytterligare.

Immunterapi

Malignt melanom är ju en sjukdom där man har provat olika typer av immunterapi genom åren. Vid årets ASCO-möte presenterades den första vaccinationsstudien som visat på klinisk effekt. Studien var en randomiserad fas III-studie som inkluderade 185 patien-ter med antingen stadium IV eller lokalt avancerad stadium III. Patienterna erhöll högdos-IL-2 (0,72 miljoner enhe-ter per kg) och randomiserades därefter

till plus gp 100:209–217(210M) peptid. RR var signifikant bättre i vaccinations-armen (22,1 % vs. 9,7 %) liksom PFS (2,9 vs. 1,6 månader). Även överlevna-den var bättre med OS 17,6 månader vs. 12,8 månader.

Under mötet redovisades även nya data från Rosenbergs grupp avseende adoptiv T-cellsterapi, det vill säga när man renframställer de T-celler som har infiltrerat tumören, expanderar dessa i laboratoriet till flera miljarder celler och därefter ger tillbaka dessa specialdesig-nade celler till patienten. Innan man ger tillbaka cellerna har patienten konditio-nerats genom att man har slagit ut den-nes eget immunförsvar med cytostatika. Man redovisade nu data från en studie omfattande 48 patienter med RR mot-svarande 48 %, med många patienter som lever utan påvisbar sjukdom fem år efter given behandling. Man redovisade även data från studier där man lagt till helkroppsbestrålning (2 Gy x 6) med RR motsvarande 72 %, respons-siffror som vi inte är vana att se vid melanom. Man arbetar nu vidare på att försöka förenkla processen för adoptiv T-cellsterapi.

51

Cn

S-t

UM

Ör

er

Maligna hjärntumörer fortsät-

ter att gäcka den medicinska

vetenskapen och många

olika ansatser som görs för

att försöka få bukt med dessa

sjukdomar. Under årets aSCo

presenterades ett flertal

abstrakt rörande relativt små

studier i fas I och II med många

olika slags substanser, inte

sällan som tillägg till den i dag

rådande standardterapin för gli-

oblastom, innefattande kirurgi,

strålning och temozolomid

(Stupp, N Engl J Med, 2005).

Här följer endast ett axplock

av de studier som presentera-

des men som ändå enligt min

mening hade nått längst, det vill

säga nått fram till fas I/II eller fas

II. Förutom de som tas upp här

så fanns det även en hel del

tidiga data på tyrosinkinashäm-

mare, parp-hämmare (aktiva

i DNa-reparationsmaskineriet)

och mtor-hämmare – något

som möjligen kan bli aktuellt att

skriva mer om nästa år.

Dr Jethro Hu (# 2009) från Massachusetts General Hospital, Boston, MA, och medarbetare från flera

sjukhus i USA hade i en fas II-studie studerat peroralt administrerad gima-tecan i patienter med recidiverande glioblastom. Gimatecan har uppvisat imponerande aktivitet i olika gliommo-deller, och här hade man i en singelarm-studie inkluderat 29 vuxna patienter med förhoppningen att kunna överföra de lovande data man sett i prekliniska studier även till kliniken. Patienterna hade maximalt en tidigare behandling för recidiverande sjukdom, ECOG

performance-status 0 eller 1 och normal organfunktion. Patienter med enzym-inducerande antiepileptika (EIAED) exkluderades från början. Primär endpoint var 6 månaders PFS (6m-PFS). Radiologisk respons utvärderades med MRI efter varannan behandlingscykel. Man gav gimatecan peroralt, 1,22 mg/m2/dag x 5 på varandra följande dagar i varje 28-dagars behandlingscykel, motsvarande 6,1 mg/m2/cykel. Efter de 10 första patienterna tvingades man på

Bengt Gustavsson, dr i medicinsk vetenskap, apotekare Novartis onkologi

CNS-tumörer – tillägg av… till standardterapi ökar OS och PFS

BeNgt gustAvssoN

grund av myelosuppression sänka dosen till 5,0 mg/m2/cykel. Av dessa 10 patien-ter hade 4 trombocytopeni, 3 neutropeni och 3 leukopeni, samtliga av grad 3/4. Dosen om 1,0 mg/m2/dag som man gick vidare med visade minimal effekt, med endast 1 partiell respons (PR), 12 stabil sjukdom (SD) och 11 med progressiv sjukdom (PD). En annan dosstrategi kommer sannolikt att krävas för att man ska finna det värt att gå vidare med detta läkemedel i denna patientpopulation.

Gossypol, eller AT-101 (# 2010) är en peroral hämmare av proteiner i bcl-2-familjen (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1 och Bcl-W) liksom en potent inducerare av pro-apoptotiska proteiner. Konceptet att inducera apoptos på detta sätt är synnerligen intressant, och man har redan tidigare sett lovande effekter med racematet av substansen på maligna gliom. Dr John B. Fiveash från UAB Wallace Tumor Institute, Birmingham, AL, rapporterade en multicenter fas II-studie av den mest aktiva (-) enan-tiomeren av gossypol. Studien gjordes i regi av den kooperativa gruppen NABTT. Man inkluderade 56 patien-ter med recidiverande glioblastoma multiformae (GBM). Den primära end pointen var total överlevnad (OS) och studien var designad att detektera en ökning med 33 % i OS, från 5 till 6,65 månader. Patienterna hade fått tidigare strålbehandling och ingen hade fått fler än två behandlingar. Ett exklusionskri-terium var samtidig behandling med EIAED. Medianåldern var 56 år och median Karnofsky Performance Score (KPS) var 80. Substansen gavs peroralt, 20 mg/dag under 21 av 28 dagar i varje behandlingscykel. Radiologisk utvärd-ering gjordes var åttonde vecka. De data som presenterades var från april 2009. Då hade man svarsdata från 43 patienter. Man rapporterade ingen CR, 1 PR och 7 (16 %) SD. 40 patienter var döda och 16 levde, varav 8 fortfarande utan progress. PFS hittills i studien var 8–13 månader. Vad gäller den primära end pointen OS så var den fortfarande under utvärdering. Behandlingen hade hittills visat sig vara säker och tolererad.

Den kooperativa gruppen RTOG pre-senterade genom Dr Mark R. Gilbert, University of Texas M.D. Anderson

Cancer Center, Houston, TX, en fas II-studie av bevacizumab (Avastin®) med irinotecan (CPT-11) i recidiverande GBM (# 2011). Man hoppades med denna kombination att kunna nå synergi i dödandet av endotelceller i tumören och möjligen också att kunna förbättra upptaget av kemoterapin till tumörceller genom en ”normalisering” av vaskula-turen i tumören. Hypotesen var att man skulle förbättra den primära end pointen 6m-PFS till 35 % jämfört med 20 % från historiska kontroller. Patienterna var över 18 år med GBM eller gliosar-kom och progressiv eller recidiverande sjukdom. Samtidig behandling med EIAED var exkluderad. Behandlingen patienterna fick var i.v. bevacizumab 10 mg/kg och irinotecan 200 mg/m2 varannan vecka i 28-dagarscykler. Man inkluderade totalt 60 patienter i studien, varav 57 var evaluerbara. Medianåldern var 57 år och median KPS var 80. Av de 57 evaluerbara patienterna var 21 pro-gressionsfria vid 6 månader, det vill säga 6m-PFS var 37 %. Med detta menade man att man bevisat effekt av behand-lingen. Toxiciteten var i överensstäm-melse med tidigare beskrivna toxiciteter. Man såg en något förhöjd frekvens av ventromboser och hypertension samt en intrakraniell blödning. Vidare studier av denna kombination i nydiagnosticerad GBM planeras.

Dr James J. Vredenburgh (# 2015) och kollegor från Duke University Medical Centre, Durham, NC, hade studerat bevacizumab i kombination med strål-ning och temozolomid, följt av beva-cizumab, temozolomid och irinotecan för GBM och gliosarkom. Detta hade man gjort i en fas II-studie av patien-ter med nydiagnosticerad sjukdom. Patienter erhöll standard-strålterapi (RT) och temozolomid (TMZ), 75 mg/m2/dag, med 10 mg/kg bevacizumab var fjortonde dag under 6 veckor. Efter slutförd RT erhöll patienterna 6 cykler bevacizumab, TMZ och CPT-11. Varje cykel var 28 dagar. Bevacizumab gavs 10 mg/kg dag 1 och 15, TMZ gavs 200 mg/m2 under dagarna 1–5 och CPT-11 gavs dagarna 1 och 15. Doserna av CPT-11 var 125 mg/m2 för patienter utan EIAED och 340 mg/m2 för patienter med samtidig EIAED. Man inkluderade 75 patienter

i studien och 72 av dessa slutförde RT-delen. I den andra delen av studien slutförde 43 patienter 6 behandlings-cykler. Av dessa hade 36 en så kallad ”cold PET”, 58 patienter (77 %) lever fortfarande och 17 är kvar i studien. 31 patienter har progredierat och 17 patienter har dött. Vid en median-uppföljningstid på 15 månader var fortfarande 59 % av patienterna pro-gressionsfria. När man jämförde detta med historiska kontroller menade man att denna behandling verkar kunna förbättra PFS, att tillägget av beva-cizumab till daglig TMZ och RT är säkert, samt att tillägget av CPT-11 och bevacizumab till standardmässig TMZ-behandling är tolerabelt.

Dr M L. Gruber (# 2017) och medarbe-tare från NYU Clinical Cancer Center, New York, NY, gav en uppdatering rörande PFS, OS och toxicitet från en studie av bevacizumab i kombination med RT plus samtidig och adjuverande behandling med TMZ för nydiagnosti-cerad GBM. Denna studie var repre-sentativ för ett flertal andra på samma tema, mer om detta nedan. I denna studie hade man inkluderat 51 patienter från 2006 till 2008. Patienterna delades in i två grupper, där grupp A (n = 20) behandlades med RT – 180 cGy dagligen i 33 fraktioner (5940 cGy). Kvällen före första RT satte man in TMZ, 75 mg/m2 under 42 dagar. Dag 29 efter kirurgi och varannan vecka därefter satte man in 10 mg/kg bevacizumab. MRI gjordes 4–5 veckor efter slutförd RT, och om påvisad CR, PR eller SD satte man in TMZ 150 mg/m2 under 7 dagar i 28-dagarscykler med 10 mg/kg bevacizumab dag 8 och 22. Grupp B (n = 31) erhöll samma behandling, men utan bevacizumab. Med dessa data menades att man här ser lovande resultat rörande förbättring av såväl progressionsfri överlevnad som totalöverlevnad jämfört med det som i dag annars är standardbehandling för sjukdomen. (Se tabell 1 på nästa sida)

”Varför gör de på detta viset?”

Kan man, och bör man resonera på detta sätt i kliniska forskningsstudier? Hur ska man egentligen tolka data från icke-randomiserade studier där man jämför sina resultat med historiska kontroller?

52

Om detta tvistade många lärde under en muntlig session om CNS-tumörer med Dr Michael Lim, The Johns Hopkins University, och Dr Patrick Y. Wen, Dana-Farber Cancer Institute, som ordföranden. Dessa båda herrar såg till en början allt annat än pigga och intresserade ut, och om det var ett resultat av den tryckande och fuktiga värmen i Orlando eller mer återspeglade hopplösheten man kanske känner inför svårigheterna att finna nya och effektiva behandlingar mot glio-blastom, kan jag inte svara på. Det var inte förrän diskussionen, som leddes av Dr Jan C. Buckner, Mayo Clinic, kom igång som såväl dessa båda som hela auditoriet vaknade till.

Det som rönte detta intresse var fyra abstrakt rörande studier av nydiagnos-ticerat glioblastom och som alla hade stora likheter, såväl sinsemellan, som med studien av Gruber et al., vilken redan omnämnts ovan. Samtliga var öppna enarmade fas II-studier som rörde behandling av patienter med nydiagnosti-cerat glioblastom och samtliga innefat-tade behandling med RT och TMZ enligt Stupps EORTC-studie, refererad ovan. Tre av studierna använde denna studie som historisk kontroll. I många fall var det till och med samma centra som hade varit med i de fyra olika studierna.

Dr Albert Lai, UCLA, Los Angeles, CA, (# 2000) hade med medarbetare studerat bevacizumab i en studie där man hade inkluderat 70 patienter. I denna studie hade man inte EORTC-studien som historisk kontroll, utan använde sig av en egen UCLA/Kaiser RT/TMZ (ingen bevacizumab) -retro-spektiv kontrollgrupp. Primär end point var OS från diagnos och sekundär end point var PFS. Behandlingen var säker

och vältolererad med viss förhöjning av hematologiska biverkningar grad 3 och 4. Icke-hematologiska biverkningar i grad 3 och 4 var framför allt hypertoni (8 patienter), ventrombos (12 patienter) och proteinuri (6 patienter). Man såg ingen förbättring av OS, men däremot en skillnad i PFS till förmån för regimen innehållande bevacizumab. Vad gällde 6m-PFS var det 89,1 % för bevacizumab-kombinationen jämfört med 64,4 % för den historiska kontrollen. När man tit-tade på subgrupper såg man ännu större skillnad till förmån för bevacizumab i den MGMT-metylerade populationen, liksom för dem med RPA-klass V/VI. För MGMT-metylerade rapporterade man till och med en fördel vad gällde OS. Man menade att detta var lovande data och att vidare studier i fas III behövs.

Dr Louis B. Nabors, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, (# 2001) Dr Myrna R. Rosenfeld, University of Pennsylvania, PA, (# 2002) och Dr Stuart A. Grossman, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, MD, (# 2003) representerade alla den koope-rativa gruppen NABTT. Dessa tre studier var väldigt lika varandra, förutom att man lagt till olika experimentella substan-ser till grundbehandlingen. Intentionen var nog god med detta, för genom att testa nya substanser i likadana protokoll skulle man som kooperativ grupp ganska snabbt kunna bedöma vilken ny substans man helst skulle vilja gå vidare med i randomiserade fas III-studier.

I den första studien hade man studerat den selektiva integrinreceptorhämmaren cilengitid (EMD121974). Integriner kan stimulera angiogenes, tumörväxt och metastasering och integrinreceptorhäm-mare är följaktligen en spännande grupp

av substanser för läkemedelsutveckling. I denna studie hade man tagit in 112 patienter och randomiserat mellan två dosnivåer: 200 mg i.v. 2 gånger/vecka eller 500 mg i.v. 2 gånger/vecka. Man såg ingen skillnad i effekt mellan de båda dosnivåerna. Säkerhetsprofilen och tolerabiliteten var acceptabel. För median OS, se tabell 2.

I den andra hade man studerat poly-ICLC (Hiltonol). Detta är en dub-belsträngad RNA ”viral-mimic” som stimulerar en mängd värdförsvarsme-kanismer inkluderande T-cells- och NK-cellsaktivering, cytokinfrisättning och antiproliferativa liksom antivirala effekter. Man inkluderade 97 patienter i studien. Patienterna fick i.m. injek-tioner av poly-ICLC (20 mikrogram/kg) 3 gånger/vecka under vecka 2–8. Substansen var väl tolererad, med myel-osuppression som enda grad 4-toxicitet. För median OS, se tabell 2.

I den tredje hade man i 60 patienter studerat glutamatreceptorblockaren talampanel, även det en behandling som var vältolererad och såg bättre ut än den historiska kontrollen. För median OS, se tabell 2. Dr Grossman gick dock inte in så mycket i detalj på studien med talampanel, utan koncentrerade sig mer på att diskutera dessa tre NABTT-studier gemensamt.

Han utfärdade helt enkelt en varning för att jämföra resultat från senare års fas II-studier där man jämfört med histo-riska kontroller och/eller de publicerade EORTC-resultaten från Stupps artikel. Flera studier ser ut som om de har bättre överlevnadsdata, men eftersom det är just jämförelser med historiska data så kan man inte veta säkert. Resultaten i dessa tre studier (som rekryterade patienter från 2005 till 2008) och andra studier kan naturligtvis vara i överensstämmelse med verkligheten, men det kan mycket väl också röra sig om olika patientpopulatio-ner som studeras i studier nu jämfört med den som inkluderades i EORTC-studien från 2000 till 2002.

Under Dr Buckners ledning vidtog nu en intensiv diskussion. Han hade roat sig med att lägga Kaplan-Meyer-kurvorna för samtliga de fyra studier

tABell 1

grupp A (n = 25)tMz + rt + Bev

grupp B (n = 31)tMz + rt

Historisk kontroll (n = 287) (stupp) tMz + rt

6m-PFs 87 % 52 % 54 %

Median PFs 12 månader 6,75 månader 6,9 månader

os 1 år 85 % 74 % 6,1 %

os 2 år 50 % 22 % 26,5 %

Median os 24 månader 17,5 månader 14,6 månader

som här diskuterats över varandra i samma diagram, och trots att de var och en för sig ser bättre ut än EORTC-studien så var det ingen skillnad studierna emellan när man såg dem på det här sättet! Alla ser helt lika ut vad gäller överlevnad, vilket möjligen är lite underligt, och han menade att det nog är något som är konstigt här. Det skulle kunna röra sig om bias på grund av patientselektion (i princip samma centra i NABTT-studierna), en förändrad patientpopulation, för-ändrad kirurgi eller RT, eller något annat. Dock menade han att randomi-serade fas II-studier nog kommer att bli nödvändiga för att kunna ta fram pålitliga effektdata. Det blev en diskus-sion om randomiserade fas II-studiers nödvändighet eller förkastlighet. Några förespråkade att man ska fortsätta på den inslagna vägen för att snabbt kunna se vilka substanser man bör gå vidare med. Några menade att man på det sätt

som man gör nu inte har någon som helst aning om vilken substans man bör satsa på i randomiserade, stora och dyra fas III-studier. Dr Buckner menade att randomiserade fas II-studier inte alls behöver bli så mycket större än icke-randomiserade och öppna enarmade studier och till slut ställde sig den person som designat alla tre NABTT-studierna upp och berättade med emfas att det helt enkelt inte finns något som heter randomiserade fas II-studier, utan bara ”over-powered” eller ”under-power ed”

kontrollerade studier – något som inte riktigt verkade övertyga alla närvarande.

Hur som helst så står vetenskapen inför ett dilemma. Det finns en stor mängd nya läkemedelskandidater och det medicinska behovet är enormt. Vilka substanser ska man satsa på för de stora studierna som slukar resurser och patienter, och hur ska man få patienterna att räcka till för alla stora randomiserade fas III-studier, om man inte lyckas hitta ett säkert sätt att välja substans redan under fas II?

Diskussionen ovan belyser på ett bra sätt det som även diskuterades under en ”extended education session” kallad ”Advanced concepts in clinical trial design and methodology”.

Gör vi rätt i utvecklingen av nya anticancerpreparat och hur ska antalet patienter räcka till för alla nya substan-ser som tar sig fram till fas II och III? Är det etiskt och resursmässigt rätt att fortsätta driva läkemedelsutveckling på samma sätt som man gjort hittills, eller måste man börja se sig om efter nya sätt att utvärdera effekt och säkerhet?

Dr Mark J. Ratain, från University of Chicago, Chicago, IL, diskuterade nya och innovativa studiedesigner och började med att fråga auditoriet varför vi egentligen har fas II-studier. Är det för att filtrera bort inaktiva substanser eller är det för att generera ”proof of concept”? Han visade på siffror från 2007 som sade att en signifikant majoritet (81 %) av alla fas II-studier i världen bedrivs inom onkologi. Samtidigt hade man också visat att det bland de icke-onkologiska

fas II-studierna i allmänhet var mer än 30 gånger så vanligt att man använde sig av randomiserade, blindade och kontrol-lerade fas II-studier. Frågan varför det för-håller sig på detta vis lämnade han öppen.

Han menade vidare att enarmade fas II-studier endast lämpar sig när man stu-derar monoterapi, när MTD är den enda dos man är intresserad av att studera och när frånvaro av PR är tillräckligt för ett ”NO GO”. I övrigt bör man vara försik-tig med enarmade fas II-studier. Många menar att randomiserade fas II-studier riskerar att bli stora och dyra. Dr Ratain citerade en artikel av Rubinstein et al. (JCO, 2005) där man kommit fram till att man i de flesta fall, med vanliga end points borde klara sig på cirka 30–50 patienter per arm i en randomiserad fas II-studie. Han slog också ett slag för kontinuerliga endpoints, där man till exempel mäter tumörarean kontinuerligt över en begränsad och definierad tidspe-riod, och där förändring av tumörstorlek över tid jämfört med baseline är det intressanta. Använder man sig sedan av tidiga end points och gärna också av

”Randomized Discontinuation Trials”, så kan man dels underlätta för olika cross over-tekniker, dels undvika långvariga placebobehandlingar.

Dr Richard Simon, National Cancer Institute, Washington, närmade sig pro-blemet från ett något annat håll. Han höll med om att enarmade fas II-studier är svårtolkade, men att randomiserade fas II-studier kan öka såväl patient-antalet som tiden som behövs för att bestämma värdet av en ny behandling. Han belyste mer de olika möjligheter som finns för att kombinera fas II- med fas III-studier. Tvekar man inte över den indikation ett preparat passar för så kan sådana designer vara ypperliga. Om man vågar ta steget och tro att PFS kan vara en partiell surrogatmarkör för OS så kan man starta direkt i fas III, menade han. I så fall behöver man dock en så kallad ”early futility analysis” för PFS, där man (förutsatt att den visar sig hålla måttet) går vidare med fas III-studien, fast då med OS som primär end point. Detta blir i så fall i princip en integrerad fas II/III-studie.

tABell 2

Median os (månader)

12 månaders överlevnad (%)

eortC/stupp (n = 287) 14,6 61

Talampanel (n = 60) 20,3 78

Poly ICLC (n = 97) 17,2 79

Celingitid (n = 112) 18,9 82

Kliniska prövningar – ”Randomize, randomize, randomize!”

kl

InIS

ka

pr

ÖV

nIn

ga

r

55

Sa

rk

oM

Sarkomdelen var något

mindre vid årets aSCo än

föregående år, med totalt

85 abstakt där 9 kvalificerat

sig för muntlig presentation.

En liten fas III-studie belyste

konsoliderande högdoskemo-

terapi men majoriteten av vad

som presenterades var ana-

lyser av retrospektiva material

och mindre fas II-studier. Ett

tema i år var individualiserad

behandling och det är natur-

ligtvis i högsta grad önskvärt

för behandlingar inom det

heterogena sarkomområdet.

även om man ibland samlar

sig till större studier blir resulta-

ten ofta svårtolkade på grund

av den inneboende olikheten

hos de olika sarkomtyper

som då grupperats ihop. Ett

sådant område är adjuvant

behandling av mjukdelssar-

kom. Nestorn Bob Benjamin

från M.D. anderson Cancer

Center uttryckte detta som

” I don´t put much stock in

the argument that chemoth-

erapy doesn´t work. We know

that, yes, it works, and no, it

doesn’t work well enough”.

vad beträffar GISt har adju-

vant behandling med imati-

nib efter kirurgi i år blivit en

ny indikation, men annars

befinner sig nyare terapier

fortsatt under utvärdering

och endast imatinib och

sunitinib är fortsatt veder-

tagna i behandlingen.

Hetast som nytt target inom

mjukdelssarkom var IGF-1r.

att kunna blockera IGF1-r

för att hämma tumörtillväxt

föreslogs första gången för

mer än 20 år sedan men

först nu har forskningen inom

detta område tagit fart (figur

1) och det pågår nu mer än

50 kliniska pröv ningar med

10-talet olika nya droger.

Jan-Olof Fernberg, docent, Associate Director Medical Affaires Nordic, Celgene

SARKOM – små steg framåt men inga stora kliv

jAN-oloF FerNBerg

gISt – imatinib håller fortfarande ställningarna

Uttrycket av IGF-1R vid GIST fick en noggrann belysning i en undersök-ning från Portlandgruppen (Corless, # 10506). Av GIST-tumörerna är cirka 15 % ”wild type” d.v.s. saknar muta-tion av C-KIT eller PDGFR. Pediatriska GIST är ”wild type” i 90 % av fallen. Överuttryck av IGF-1R är tidigare påvi-sat hos just ”wild type”-patienter (figur 2). I den aktuella studien visades att överuttryck av IGFR-1 förelåg hos alla pediatriska patienter och hos de vuxna utkristalliserades två grupper. I den ena gruppen var IGFR-1 förhöjt till samma nivåer som hos pediatriska patienter och i den andra gruppen, som dessutom överuttryckte KIT, var nivåerna måttligt förhöjda. Den senare gruppen svarade bättre på imatinib. En behandling med antikropp mot IGF-1R vid mjukdelssar-kom presenteras nedan.

I en populationsbaserad studie var alla patienter boende i Frankrike som fått diagnosen GIST under en tvåårsperiod inkluderbara (Emile Francois, # 10535). I projektet kallat MolecGIST hade nu 843 patienter primärt handlagda av 236

patologer sammanställts i avsikten att få fram ett populationsbaserat underlag för molekulär epidemiologi med frekvenser av olika mutationer vid GIST. Materialet visade en lägre frekvens av exon 9-muta-tioner än vad som vanligen brukar anges (5 %) och en högre andel av patienter med PDFGRA exon 18-mutationer (10 %). Man drog slutsatsen att frekven-sen av PDGFRA och exon 11-mutatio-ner är underskattad utifrån frekvenser rapporterade i kliniska studier, sannolikt beroende på bättre prognos för patienter med denna GIST-typ.

I en analys baserad på den randomi-serade studien EORTC-ISG-AGITG 62005 som jämförde behandling av avancerad GIST med 400 eller 800 mg hade typen av progression analy-serats (Glabbeke, # 10536). Analysen utgick från 516 patienter som progre-dierat. Progression i form av tillväxt i kända lesioner noterades hos 47 % av patienterna. Överlevnad efter första progression ökade med ökad tid fram till uppkomst av progressionen, samt påverkades i ogynnsam riktning i fall av nytillkomna lesioner.

prediktiva faktorer

Genexpression som prediktiv faktor ansåg man sig kunnat definiera i ett material från patienter ingående i en RTOG-studie avseende neoadjuvant/adjuvant imatinib (Rink, # 10533). 38 gener som uttrycktes i signifikant lägre nivåer i biopsier före behandling korrelerade till snabbt svar på korttids-behandling med imatinib. Återstår att testa genuttrycket i en prospektiv serie.

neoadjuvant behandling

En serie av patienter som behandlats med imatinib neoadjuvant beskrevs från Tyskland (Hohenberger, # 10550). Serien innefattade 36 patienter. Målet var att ge minst 6 månaders behandling med 400 mg imatinib dagligen (800 mg till exon 9-patienter). Median behand-lingstrid blev de facto 11 månader. Genomsnittlig tumörreduktion var från 11 till 5,5 cm. R0-resektion kunde genomföras hos 90 % av dem som genomgick kirurgi. Av sex patienter som initialt klassats som inoperabla kunde 5 opereras. Ett mindre ingrepp än vad som skulle ha blivit fallet utan preoperativ behandling kunde

Figur 1 – so MANy ANtiBoDies, so little tiMe

Compounds that target the insulin-like growth factor I receptor in clinical development

Company Compound Type of agent Dosing Phase of development Type of tumors targeted

Pfizer CP-751,871 [72] Fully human monoclonal Every 3-4 Phase II NSCLC, breast, HRPC antibody weeks

ImClone IMC-A12 [65] Fully human monoclonal Every 2 Phase II CRC antibody weeks

Merck MK-0646 [67] Monoclonal antibody Every 2 Phase I Breast, pancreas, prostate. MM weeks

Amgen AMG 479 Fully human monoclonal Every 2 Phase I Bladder, breast, CRC, gastric, antibody weeks head/neck, melanoma, NHL, ovarian, pancreas, prostate, soft tissue sarcoma

Sanofi-Aventis AVE1642 [90] Humanized antibody NA Phase I Unspecified cancer

Roche R1507 Fully human 1gG, Every 1-3 Phase I Lymphoma, NHL aggressive, recombinant antibody weeks NHL indolent, soft tissue sarcoma, unspecified solid tumor

OSI OSI-906 Small molecule inhibitor Phase I Solid tumors

Novartis AEW54/ADW742 Small molecule inhibitor Preclimcal [69, 70]

BMS BMS-554417 [91] Small molecule inhibitor Preclimcal

Abbrevations CRC, colorectal cancer, HRPC, Hormone-refractory prostate cancer, MM, multiple myeloma,NHL, non-Hodgkin´s lymphoma; NSCLC, non-small cell lung cancer.

Brenda J. Weigel, Presentation/Discussion: Making Progress in the Medical Management of Sarcoma. ASCO 2009

56 57

genomföras hos 21 av 25 patienter. Randomiserade data för neoadjuvant behandling saknas dock.

Imatinib

Den franska sarkomgruppen pre-senterade en av deras studie kallad BFI 14, bestående av imatinib med behandlingsavbrott för patienter med stabil sjukdom efter olika tidpunkter (Duffaud, # 10508). Randomisering har skett efter 1, 3 och 5 år. Antalet kvarvarande patienter i stabil sjukdom minskar med tiden och vid de olika tidpunkterna hade 58, 50 respektive 14 patienter randomiserats. Inga data förelåg ännu för patienterna randomise-rade efter 5 års behandling. Patienterna som stoppat efter 1 och 3 års behand-ling återfick alla aktiv sjukdom men kunde återinsättas på imatinib med förnyat tumörsvar och utan försäm-rad överlevnad jämfört med dem som behandlats kontinuerligt. Progressen tenderade att inträda senare i gruppen som gjorde uppehåll efter 3 år jämfört med dem som gjorde uppehållet efter 1 års behandling. Intresset var stort för att få fram data för hur det förhöll sig med gruppen som nu gjort avbrott efter 5 år. Gruppen är numeriskt liten men kanske kan man få svar på om tiden till progression blir ytterligare förlängd när stabil sjukdom stått sig allt längre.

I en mindre italiensk patientserie med imatinibbehandlade GIST-patienter hade 49 patienter följts med benmärgsunder-sökningar under ett års tid (Spadaro, # 10532). Doseringen var 400 mg för-utom för progredierande patienter och de med exon 9-mutation som tillsam-mans till antalet var 24 och behandlades med 800 mg. Tre fall av MDS och ett fall av AML uppträdde i denna lilla patient-serie. På posterdiskussionen ställde: man sig frågande till dessa data. TKIs är inte mutagena och i stora material har inget liknande tidigare setts. Författarnas rekommendationer om regelbundna benmärgsundersökningar vann ingen genklang hos dem med erfarenhet av imatinibbehandling.

nya droger

Sorafenib hade undersökts in vitro av Heinrich och medarbetare från den aktiva Portlandgruppen (Heinrich,

# 10500). Sorafenib uppvisade över-lägsen aktivitet mot en panel av cel-linjer med sekundära KIT-mutationer resistenta mot imatinib eller suniti-nib. Imatinibresistenta mutationer i aktiveringsloopen för KIT, som också är resistenta för sunitinib uppvisade känslighet för sorafenib. Författarna ansåg detta vara ett logiskt under-lag för att ge patienter med dessa imatinibresistenta sekundära muta-tioner sorafenib som andra linjens behandling.

Sorafenib som fjärde linjens behandling efter imatinib, sunitinib och nilo tinib fanns sammanställt i ett material med fall från flera europeiska centra (Reichardt, # 10564). PR noterades hos 19 % av patienterna och SD hos 44 %. Progressionsfri överlevnad var i median 20 veckor. Signifikant aktivitet alltså, i denna grupp av hårt förbehandlade patienter.

IPI-504, som är en hämmare av Heat Shock Protein 90 (HSP90) har tidigare presenterats med data från fas I. I år fanns endast en preklinisk studie på möss redovisad (Schoffski, # 10534).En pågående fas III-studie med IPI-504 (RING) sades i posterdiskussionen ha fått avbrytas på grund av toxiska döds-fall och preparatet är definitivt inte redo för klinisk användning. Hämning av HSP90 är möjligen en alltför svårfram-komlig väg för närvarande.

Masatinib, en tyrosinkinashämmare, hade testats i en större fas II-studie (Le Cesne, # 10507). Nyligen har fas I-data publicerats för masatinib. I denna fas II-studie hade nu 30 tidigare obehandlade patienter inkluderats. Responsfrekvensen liknade helt vad som beskrivits för imatinib med reser-vation för att den aktuella studien är liten. Biverkningarna var hanterbara. Vanligaste grad 3-toxicitet bestod av: utslag (10 %), neutropeni (7 %) och buksmärtor (7 %). Median PFS var 27 månader. En fas III-studie är startad, där masatinib ska jämföras med imati-nib. En liknande jämförande studie är också startad för nilotinib, det vill säga i jämförelse med imatinib. I ett längre perspektiv kan imatinib få sällskap av andra läkemedel även i första linjens behandling för GIST.

Mjukdelssarkom – IgF-1r target för behandling

Behandling

IGF-1R reglerar celltillväxt och apoptos och är involverad i initiering och pro-gression av sarkom. En stor studie med en antikropp kallad R1517 redovisades (Patel, # 10503). Som första muntligt framförda arbete i sarkomsessionen fick auditoriet besked om att man ännu inte kunde redovisa några responssiffror. I stället ville man presentera ett antal fall, vilket gjordes för cirka 15 patienter

90.00

80.00

70.00

60.00

50.00

40.00

30.00

20.00

10.00

0.00

IGF

1R/G

AF

GH

KIT-mutant GIST PDGFRA-mutant GIST WT GIST

Figur 2 – high levels oF igF1r Are seeN iN Wt gists But Not iN gists With AN ACtivAtiNg tK MutAtioN

med MR eller CT, före respektive efter behandling. Alla redovisade fall, som i majoriteten var ”Ewingpatienter”, upp-visade imponerande regresser, särskilt med tanke på att de erhållit intensiv förbehandling. Antalet patienter i denna fas II-studie var nu 250 och planerat var över 300. Toxiciteten var relativt mild och trombocytopeni samt ett par fall av lungemboli nämdes. I den efter-följande diskussionen fördes det fram att det fortfarande är oklart om respon-serna kan betyda förlängd PFS och OS samt att det är oklart hur och vilka droger IGF1-R-hämmare bör kom-bineras med. Flera antikroppar finns också framtagna och frågan är vilken som bör användas vid vilken tumör-typ. Föredragshållaren var mycket entusiastisk och jämförde effekterna med vad man sett i de första studierna av trastuzumab på oselkterade fall av bröstcancer.

ARK197 är en liten molekyl som kan ges oralt och som selektivt hämmar c-MET (Goldberg, # 10502). Hämning av c-Met är ett intensivt forsknings-område (figur 3). Klarcellssarkom, alveolarcellssarkom och en typ av njur-cancer har alla en särskild känslighet för c-MET-hämning och dessa tumörformer har ringa kemokänslighet. Överuttryck av c-MET vid de aktuella tumörerna orsakas av mutationer som ger upphov till stimulering av MiT (microphtal-mia transcription factor), som i sin tur leder till överuttrycket av c-MET. Tumörformerna kallas ofta MiT-tumörer. Endast patienter med dessa tumörformer inkluderades. ARK197 har tidigare testats i tre fas I-studier. Behandling i stigande doser från 120 mg x 2 till 360 mg x 2 hade givits till 36 patienter. Som biverkningar note-rades lättare trötthet och illamående, därtill en patient med trombocytopeni grad 4, liksom neutropeni grad 3 hos en patient. Preliminära bevis för antican-ceraktivitet har setts i form av en PR och flera SD. Fortsatta fas II-studier följer.

Cidiranib är en oral hämmare av VEGF med effekt på alla tre VEGF-receptorerna och den har dessutom effekt på c-KIT. Studien hade genom-förts på 7 patienter med alveolarcells-sarkom där alla hade lungmetastaser

(Gardner, # 10523). Effekten av kemo-terapi vid denna sjukdom är mycket begränsad och har rapporterats i storleksordningen < 10 %. Behandling gavs med cidiranib i dosen 45 mg/dag. Biverkningarna var hanterbara och huvudsakligen milda av typen trötthet (n=6), diarré (n=5), stomatit (n=4), huvudvärk (n= 3) och hypertension (n=3). Dosering ansågs för hög för kronisk behandling då dosreduktioner och behandlingsavbrott ofta krävdes. Effekten var imponerande med PR hos 5 av 7 behandlade patienter (figur 4). De återstående två patienterna stabi-liserades i sin sjukdom. Vidare studier planerades vid denna sjukdom där effektiv behandling saknas.

Palifosfamide, en alkylerare och ifosfamidanalog hade i en fas I-studie givits tillsammans med doxorubicin (Camacho, # 10577). Toxiciteten var måttlig och inga av problemen med ifosfamid, det vill säga encefalopati, cystit eller njurpåverkan noterades. Biverkningarna var framför allt hema-tologiska men angavs som lätta att hantera. I studien ingick sarkompatien-ter men även några patienter med andra cancrar. Behandlingen gavs intravenöst 150 mg/m2 tre gånger per vecka tillsam-mans med doxorubicin 75 mg/m2 var tredje vecka.

Effektdata visade PR hos 3 av 12 patienter. För patienterna med sarkom noterades 2 PR och 4 fall av SD hos 8 patienter. Resultaten tolkades som lovande och man har gått vidare med en randomiserad fas II studie där den aktuella kombinationen ska jämföras med doxorubicin enbart.

Effeten av adjuvant kemoterapi redo-visades i ett stort retrospektivt material utgånget från franska sarkomgruppens databas (Italiano # 10504). Median uppföljningstid för patienterna var 9 år. Den grupp som tycktes ha nytta av behandlingen var den med högmaligna tumörer. OS vid 5 år för adjuvant behandlade i denna grupp var 58 % jämfört med 49 % för kontrollerna. Slutsatsen ifrågasattes vid efterföljande diskussion och att materialet är retro-spektivt påverkar tolkningen.

Konsoliderande kemoterapi redovisades av franska sarkomgruppen (Binh, # 10505). En fas II-studie hade designats med avsikt att randomisera sarkom-patienter som gått i komplett remission på MAID-kurer till MICE-kurer enbart, eller MICE följt av konsolidering med högdoskemoterapi. Trots att 266 patienter startat i studien kom till slut bara 85 patienter fram till randomise-ring för eventuellt högdosbehandling.

Figur 3 – Met iNhiBitors iN CliNiCAl triAls

XL880/184 (Excelixis) – a Spectrum Selective Kinase Inhibitor (SSKI) that simultaneously inhibits Met and VEGFR2, RTKs with synergistic roles in tumor growth and angiogenesis.

PF-02341066 (Pfizer) – an oral Met selective TK inhibitor. Currently for non-leukemic advanced cancers.

AMG 102 (Amgen) – Anti-HGF human monoclonal antibody.

MGCD265 (MethylGene) – an oral multi-targeted (c-Met, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie-2 and Ron) kinase inhibitor in solid tumors.

JNJ-38877605 (J & J) – a small molecule inhibitor of Met RTK

SGX523 (SGX) – oral small molecule inhibitor of the cMET receptor tyrosine kinase

ARQ197 (ArQUIe Inc) – orally administered small molecule inhibitor of the c-Met, in MiT (Microphthalmia Transcription Factor)-associated tumors.

C.L. Corless et al., JCO 27, 2009 J. Goldberg et al., JCO 27, 2009

58 59

Studien tog 9 år att slutföra. Resultatet visade att högdosbehandling inte med f örde någon vinst. Högdosarmen bel ast ades också av en väsentligt högre toxicitet.

Den spanska sarkomgruppen hade genomfört en randomiserad fas II-studie men dakarbazin/gemcitabin jämfört med enbart dakarbazin (Garcia Del Muro, # 10529). Patienterna som var 113 till antalet hade alla progredierat efter behandling med ifosfamid och doxorubicin. Studien utföll till fördel för kombinbationsbehandlingen där effekten redovisad som PR resp SD var 4 % och 19 % för dakarbazin enbart och 9 % samt 38 % för kombinationen. Kombinationen gav också längre PFS: 4,4 jämfört med 1,9 månader för enbart dakarbazin.

Reolysin i en fas II-studie med 52 patienter (reo-virus serotyp 3) rap-porterades av en amerikansk grupp (Mita, # 10524). Viruset förekommer naturligt och kan ge milda infektioner lokaliserade till övre luftvägar och övre GI. RAS-muterade celler har mindre möjlighet att inaktivera viruset och de proliferererar rikligt i dessa celler vilket ger onkolys. Patienterna hade alla lungmetastaser av mjukdels- och bensarkom som inte svarat på konven-tionell behandling. Behandlingen gavs som dagliga infusioner över en timme givet fem dagar i rad med behandlings-intervall på 4 veckor.

Studien påvisade effekter i form av stabil sjukdom, inga objektiva tumör-regresser. SD > 8 veckor hos 42 % av 36 utvärderbara patienter och i samma grupp hade 14 % SD > 24 veckor. Biverkningarna var milda och beskrevs som influensaliknande. Andra studier pågår för att utvärdera effekten i kom-bination med kemoterapi.

Synoviala sarkom

En stor sammanställning av 108 patienter med synoviala sarkom från kanadensiska centra fanns som poster (Gupta, # 10584). Patienter med synoviala sarkom < 5 cm har mycket god chans till bot med kirurgi och strålbehandling. Större tumörer, liksom de med invasion av ben har en dålig prognos. Författarna fann det osanno-likt från sin genomgång att kemoterapi bidrog till förbättrad överlevnad vid synoviala sarkom.

leiomyosarkom & liposarkom

En uppdatering från franska sark-omgruppen avseende deras studie av gemcitabin enbart jämfört med kom-binationen gemcitabin och docetaxel för patienter med leiomyosarkom presenterades (Pautier, # 10527). Man fann ingen skillnad (OR, PFS) mellan behandlingarna, vare sig för uterina eller extrauterina leiomyosarkom. Kombinationen var mer toxisk och ett toxiskt dödsfall inträffade. Låg svars-frekvens i både uterina och extrauterina

gruppen, där den extrauterina hade fått mer förbehandling. Studien innefattade endast 40 + 40 patienter och mindre skillnader kan inte uteslutas.

Kombinationen gemcitabin och docetaxel hade också studerats i en fas II-studie med 44 patienter behandlade i London (Seddon, # 10528). Patienterna hade inoperabla tumörer och majori-teten var uterussarkom. Ingen tidigare kemoterapi hade givits. PR noterades hos 25 % av patienterna med en PFS i median på 7 månader. En tendens till bättre respons fanns för patienter med tumören primärt i uterus.

Trabektidin hade givits i en randomi-serad fas II-studie som uppdaterades (Demetri, # 10509). Totalt hade 270 patienter inkluderats och 260 fick behandling. Av patienterna hade 66 % leiomyosarkom och 34 % liposarkom. Två olika dosregimer jämfördes. Dels gavs veckovisa infusioner över 3 tim-mar och dels 24 timmars infusioner var tredje vecka. Infusionen en gång var tredje vecka gav 27 % mindre risk för progression jämfört med veckovis infusion. OS för de båda regimerna var 11,8 (veckovis) vs. 13,9 månader (var tredje vecka) (ej signifikant skillnad, dock förekom cross over). Resultaten har jämförts med en grupp patien-ter med samma diagnos i EORTC:s databas och befunnits vara bättre. Trabektidin är inte godkänt i USA men kanske kan dessa resultat räcka för ett godkännande även där.

Hemangiopericytom/ Solitary Fibrous tumor

I en retrospektiv studie av patienter med denna tumörtyp som opererats vid Instituto Tumori Nazzionale i Milano hade 65 patienter identifierats (Palassini, # 10572). Alla hade ope-rerats för primär sjukdom eller första lokalrecidiv under tiden 1990 till 2008. Varierande anatomisk lokalisation. Kirurgi var kurativ för majoriteten och lokala återfall hade liten inverkan på prognosen. Total 5/10 årsöverlevnad, lokal relapsfri överlevnad och metastas-fri överlevnad var respektive: 92/91 %, 89/86 %, 94/89 %. Efter lokalrecidiv var 5-års överlevnaden 100 % och den metastasfria 5-års överlevnaden 89 %.

60

40

20

0

-20

-40

-60

Bes

t p

erce

ntag

e ch

ang

ein

tum

or

size

Each bar represents one patientTumor size is the sum of the longest dimension of the target lesionsReference lines indicate boundaries for partial response (-30%) and progressive disease (20%)

Figur 4 – Five oF seveN PAtieNts With AsPs treAteD With CeDAriNiB AChieveD Pr

Antal patienter som utvecklade metas-taser var 17 %, med lunga som vanli-gaste lokalisation. Total överlevnad 5 år efter metastasuppkomst var 45 %. En viss aktivitet av sunitinib hade också noterats i en liten serie med 5 patienter (Casali, # 10571).

angiosarkom

I en amerikansk multicenterstudie hade 29 patienter med angiosarkom inklude-rats för behandling med bevacizumab (Agulnik, # 10522). Denna fas II-studie inkluderade såväl nydiagnosticerade patienter som dem med återfall och refraktär sjukdom. Behandling gavs med bevacizumab 15 mg/kg i.v. var tredje vecka till progression eller oacceptabel toxicitet. Av 27 patienter evaluerbara för respons noterades fyra med PR. Behandlingssvar med bevacizumab monoterapi sågs alltså hos 12 % (3/26) av patienterna. Stabilisering av tumör-växten noterades därutöver hos 63 % av patienterna. För fortsatta studier rekommenderades kombination av bevacizumab med kemoterapi.

Sekundära angiosarkom angavs svara bra på paklitaxel i ett arbete från Berlin (Pink, # 10578). Vanligaste orsak till de sekundära angiosarkomen var tidigare bröstcancerbehandling. Ett retrospektivt material bestående av 12 patienter med återfall av metastaserande sekundära angiosarkom hade fått behandling med paklitaxel. Man noterade 8 PR med en median PFS på 6 månader och en SD (PFS 4 månader). Detta motsvarar vad som setts vid behandling av primära angiosarkom och paklitaxel och borde enligt författarna ses som en standard-behandling för sekundära angiosarkom. Paklitaxel har beskrivits ge respons hos 75–90 % av behandlade patienter med angiosarkom i ansikte och skalp.

dermatofibrosarkoma protuberans (dfsp)

Dermatofibrosarkoma protuberans är en ovanlig typ av sarkom utgörande endast cirka 1 % av samtliga sarkom. Två avbrutna studier med lågt patient-antal redovisades kombinerat (Schuetze, # 10520). Studierna avbröts när imatinib registrerats för indikationen. Studierna var dels en EORTC-studie med 16 patienter och dels en SWOG-

studie med 8 patienter. RR låg kring 50 %. Studierna använde olika dosering av imatinib, 800 mg respektive 400 mg. Respons och TTP föreföll likvärdig för de olika doserna men det ringa patient-antalet försvårar bedömningen.

aggressiv fibromatos

Denna enigmatiska sjukdom represente-rades i år i två posters och ett muntligt föredrag. I en muntlig presentation framlades vad man funnit vid systema-tisk kartläggning av ß-cateninuttryck hos ett material med frysta vävnads-prover från 101 kirurgiskt behandlade patienter (Domont, # 10501). Denna gen är central för uppkomsten av fibromatoser och var muterad i 87 % av fallen. Mutation korrelerade till RFS vid 5 år och andelen utan återfall var 49 resp 93 % för muterade jämfört med ”wild type”-gruppen.

I vad som beskrevs som den största serien av patienter med aggresssiv fibro-matos som behandlats med liposomalt pegylerat doxorubicin presenterades 10 patienter från Royal Marsden, (Constantinidou, # 10519). Man rapporterade 4 OR och 5 patienter med SD av de 9 patienter som kunde utvärderas. Klinisk nytta, med minskad värk och ökad rörlighet, beskrevs av alla patienter. Optimal dos befanns vara mellan 40 och 50 mg/m2 var 4:e vecka. Medianantalet cykler för de patienter som fullföljt behandlingen var 6 (4–6). Toxiciteten var acceptabel och bestod huvudsakligen av mucosit, palmo-plantart erytem och trötthet.

Från den franska sarkomgruppen rapporterades uppföljning av en fas II- studie med 40 patienter som behand-lats med imatinib för progressiv eller recidiverande aggressiv fibromatos (Dufresne, # 10518). Mediantid till pro-gression var 9,5 månader. PFS vid 2 år var 55 %. I en multivariatanalys fann man tidigare strålbehandling som enda positivfaktor. Vid progress gavs 400 mg imatinib dagligen, med dosökning till 800 mg under upp till maximalt ett år.

En serie med 70 patienter behand-lade för aggressiv fibromatos vid Memorial Sloan Kettering redovisades i posterform (Camargo, # 10585). De

vanligaste regimerna som använts var: tamoxifen, antracycliner, imatinib och methotrexatkombinationer. Totalt 8 fall av PR noterades, varav fem med antracycliner, två med tamoxifen och en med imatinib. Nio patienter hade avlidit av sin sjukdom, varav 7 på grund av progressiv sjukdom/kirurgiska komplikationer och 2 av maligniteter associerade med Gardners syndrom. Vid val av terapi bör man ta särskild hänsyn till toxicitet.

BenSarkoM – tidig adjuvant cytostatikaterapi ger behandlingsvinst

osteosarkom

Långtidsuppföljning på mer än 20 år av behandlingsresultaten redovisades för patienter med höggradiga osteosarkom, behandlade med adjuvant kemoterapi (Rosen T10b) (Tap, # 10514). Den ursprungliga patientgruppen bestod av 59 patienter, randomiserade mellan 1981 och 1984 till adjuvant kemoterapi jämfört med enbart kontroller Den sjukdomsspecifika 20-års-överlevnaden var 43 % för behandlingsarmen jämfört med 17 % för obehandlade kontroller.Här visas tydligt att tidig systemisk behandling är av betydelse för att bota patienter med osteosarkom. Flera fakto-rer, som till exempel tillägg av cisplatin, har gjort behandlingsresultaten ytterli-gare förbättrade i dag. Att prognosen blivit bättre över tiden illustrerades väl av ett material från Rizzoligruppen i Bologna (Picci, # 10515). Man redovi-sade 1 458 patienter behandlade under olika tidsperioder. Överlevnaden hade ökat från 51 % för patienter behand-lade från 1982 till 68 % i den grupp som behandlats från 2002.

EUROpean Bone Over 40 Study [EUROBOSS] är ett behandlings-protokoll som också är aktuellt i Sverige (Ferrari, # 10516). I december 2007 hade 140 patienter inklude-rats. Protokollet har varit möjligt att genomföra men toxiciteten beskrevs som betydande. Osteosarkompatienter, liksom patienter med höggradiga ben-sarkom UNS, hade större behandlings-vinst än patienter med dedifferentierade kondrosarkom. Komplett remission K. Gardner et al., JCO 27, 2009

60 61

vid kirurgi var den starkaste predik-torn för överlevnad. Central lokali-sation och metastasering vid diagnos var negativa faktorer för överlevnad. Överlevnadssiffror på 50 % vid 3 år har varit möjliga att nå med detta intensiva behandlingsprotokoll.

Osteosarkom utgångna frän käkbe-nen/ansiktsskelett presenterades som en serie retrospektiva fall från M. D Anderson (Guadagnolo, # 10511). Man identifierade 119 patienter som opererats med eller utan postopera-tiv strålbehandling mellan 1960 och 2007. Median uppföljningstid var 5,8 år. Medianålder var 33 år. OS vid 5 och 10 år var 63 % respektive 55 %. Strålbehandling i tillägg till kirurgin förbättrade OS, DSS och lokal kontroll. 44 patienter (40 %) utvecklade lokalre-cidiv och 25 (21 %) fjärrspridning. Den sjukdomsspecifika överlevnaden var likvärdig 5 år efter recidiv, oavsett om recidivet varit lokalt (26 %) eller i form av fjärrspridning (29 %).

kordom

En större serie av patienter från två italienska referenscentra innefattande 146 patienter med khordom redovi-sades (Stacciotti, # 10517). Median uppföljningstid för denna patientserie var 140 månader. Långtidsprognosen var dålig och bara 26 % av patienterna var fortsatt sjukdomsfria efter 10 år. Tumörstorlek och kirurgiska marginaler inverkade bara på prognosen vid initial handläggning. Incidensen av fjärrmetas-taser var högre än förmodat (32 %) och vanligaste lokalisation var lungor.

Jättecellstumörer

Uppdaterade data presenterades för denosumab, som är en human anti-kropp från Amgen riktad mot RANKL (Receptor Activator of Nuclear receptor Kappa B Ligand) (Thomas, # 10510).

RANKL stimulerar osteoclastbild-ning, funktion och överlevnad. I en fas II-studie som nu slutrapporterades hade 37 patienter med jättecellstumör behandlats med 120 mg denosumab subkutant en gång i månaden. Inga all-varligare biverkningar eller antikropps-bildning mot denosumab noterades. Av 35 utvärderbara patienter notera-des behandlingssvar hos 30 (86 %). Behandlingssvar var här definierat som > 90 % elimination av jätteceller eller frånvaro av progression hos targetlesion enligt histologi eller CT/MR vid vecka 25. Av de 30 patienter som svarade hade 20 histologisk verifikation och 10 utvärdering med CT/MR. Benläkning noterades hos 9 patienter (29 %).

Imaging

Responsevaluering för sarkom diskute-rades i mindre grad och hamnade något i skuggan av presentationer rörande den uppdatering av RECIST till version 1.1 som nu kommit. Korrelationen mellan PET-fynd (minskning av SUVmax) och histologiskt svar efter neoadjuvant behandling hade studerats hos 25 patien-ter (Cheng, # 10583). Konfirmerande studier behövs. Dessutom kan näm-nas ett arbete från en fransk grupp där systematisk MR-uppföljning

efter behandling av extremitets-sarkom studerades (Ferron, # 10582). Resultatet, baserat på en relativt begränsad grupp patienter där bortfal-let blivit stort, talade för att enbart klinisk undersökning utan MR var mer kostnadseffektivt.

”the Surprise Question”

Spännande rubriker har alltid en särskild lockelse och jag drogs därför till en poster med titeln ”Prognostic significance of the ”surprise” question in cancer patients.” (Moss, # 9588). Det visade sig vara en innovation i form av en enkel fråga riktad till läkare som skulle förbättra vården för patienter i livets slutskede och identifiera patienter där vården borde vara mer palliativt inriktad. Frågan löd: skulle du bli förvånad om din patient avled inom ett år? Denna fråga kunde lätt besvaras av stressade onkologer i klinisk praxis (97 % svarsfrekvens). För patienter där frågan besvarats jakande visade sig efter ett år att 3 % avlidit och för patienter där frågan besvarats med nej hade 41 % avlidit.

Själv skulle jag inte bli förvånad om ASCO-mötet återkommer inom ett år och då i Chicago.

CoNClusioNs

Sarcomas highlight the complexities of RARE TUMORS lumped under a single name

Progress in the area of GIST has served as a model for defining relevant target directed therapies, which are specific to unique subtypes

Current presentations on Giant Cell Tumor of Bone, desmoid fibromatosis, ASPS, and GIST continue to emphasize the need for biologic under-standing of the disease in order to truly optimize personalized therapy

guNNAr WAgeNius

Följsamhet och kostnad är en besk medicin att svälja för dagens hematologer

Det senaste decenniet har va-

rit en spännande tid för patien-

ter, läkare och grundforskare

som haft att handskas med

kronisk myeloisk leukemi (KML).

vid detta tillstånd har vi sett en

revolution av behandlingen.

Utsikterna för patienter som

drabbats av denna ovanliga

sjukdom har dramatiskt förbätt-

rats. Imatinib (Glivec®) fortsätter

vara primadonnan som ännu

inte detroniserats som första lin-

jens behandling vid KML. även

myelomsjukdomen verkar ut-

veckla sig till en kronisk sjukdom

med lång förväntad överlevnad.

temat för årets aSCo-möte var

“personalizing Cancer Care”,

det vill säga :varje patient är unik

– biologiskt, kliniskt, ekonomiskt

och socialt – och handlägg-

ningen av KML har även här

varit en föregångare.

Det första intrycket man fick vid årets möte var den stadigt ökande mängden av nya onkologiska läkemedel som är under utveckling. Man ställer sig frågan om det finns tillräckligt med patienter för alla kliniska studier som behövs. Ett annat intryck var det större antalet bidrag från länder som tidigare inte alls varit represen-terade, till exempel Indien, Kina och Iran. Dessa länder, med deras enorma befolkningsunderlag, kommer att vara betydelsefulla samarbetspartner. Liksom tidigare år, då jag har bevakat hematologin under ASCO, har jag valt att fokusera på några områden som jag uppfattade som särskilt spännande och i år blev det ITP, KML, myelom samt vad följsamhet (compliance/adherence) kan betyda för patienten, för utfallet i kliniska studier och för samhället. Avsikten är inte att ge en heltäckande rapport om allt hematologiskt som presenterades, den skulle bli både otymplig och onjutbar. H

eM

at

ol

og

I

Hans Wadenvik, professor, överläkare, Hematologisektionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg

hANs WADeNviK

62 63

tpo-r-agonister – nya dopingmedel för benmärgen!

Immunologisk trombocytopeni (ITP) är en organspecifik autoimmun sjukdom som utmärks av en ökad destruktion av trombocyter i kombination med en oförmåga hos benmärgen att kom-pensera med en ökad produktion av trombocyter. Behandlingen av ITP har tidigare enbart inriktats mot att dämpa immunförsvaret och därmed minska destruktionen av trombocyter. I mitten av 1990-talet lyckades man identifiera det cytokin som reglerar megakaryocy-ternas differentiering och produktion av trombocyter – trombopoietin (TPO). Nu introduceras trombopoietinrecep-toragonister (TPO-R-agonister), som verkar genom att stimulera produktio-nen av trombocyter. De första försöken att behandla trombocytopeni genom stimulering av TPO-receptorer på megakaryocyterna slutade olyckligt. Då provades rekombinant pegylerat ”megakaryocyte growth and devlop-ment factor” (PEG-MGDF). MGDF är en synonym till TPO. Patienter med ITP och friska försökspersoner fick prova substansen. En ökad trombo-cytnivå sågs hos båda grupperna men hos somliga bildades antikroppar mot PEG-MGDF och dessa korsreagerade med endogent TPO. Följden blev en svår ihållande trombocytopeni även hos friska försökspersoner, varför vidare utveckling av dessa substanser avslutades. Efter detta har man riktat in sig på att ta fram TPO-R-agonister utan homologi med endogent TPO och två sådana substanser, eltrombopag (Promacta®; GlaxoSmithKline), och romiplostim (Nplate®; Amgen), har nyligen introducerats som ett betydelse-fullt behandlingstillskott vid ITP. Någon risk för bildning av autoantikroppar mot TPO bedöms inte föreligga här.

Vid sidan av ITP pågår i dag studier av dessa läkemedel vid kemoterapi-utlöst trombocytopeni, aplastisk anemi, kongenitala trombocytopenier och myelodysplastiska syndrom (MDS). Vid årets ASCO-möte presenterades ett arbete med titeln: ”Subcutaneous or intravenous administration of romiplo-stim in thrombocytopenic patients with myelodysplastic syndrome” (# 7009). Liksom vid ITP är plasmatrombopoie-tin vid myelodysplastiska syndrom med trombocytopeni ofta icke ändamålsen-ligt oförändrat jämfört med helt friska. I denna fas II-studie hade 28 patienter med MDS (IPSS low/intermediate-1)-förorsakad trombocytopeni (TPK<50 x 109/L) behandlats med 750 µg romi-plostim givet s.c. en eller 2 gånger per vecka, alternativt samma dos given i.v. 2 gånger per vecka. I medeltal hade romiplostim använts under 12±8 veckor. Hos 5 patienter registrerades allvarliga biverkningar och två av dessa var transformation till akut leukemi, efter 4 respektive 20 veckors behandling. Hos 50–75 % av patienterna sågs kliniskt sig-nifikanta ökningar av trombocytvärdet parallellt med att färre trombocyttransfu-sioner behövdes. Dessa resultat lovar gott men det är naturligtvis alltför tidigt att kunna säga vilken plats dessa läkemedel kommer att få i behandlingen av MDS. Ett par fall av transformation till akut leukemi är kanske inte förvånande, då en sådan utveckling tillhör naturalförloppet vid dessa sjukdomar. Andra potentiellt allvarliga biverkningar som har diskute-rats för dessa substanser är en retikuli-nökning i benmärgen samt aktivering av cirkulerande trombocyter med risk för tromboser.

Vid en specialsession “ASCO/American Society of Hematology: the best of ASH” som gavs på måndagmorgonen

presenterade dr Zaja “A prospective randomized study comparing rituximab and dexamethasone versus dexame-thasone alone in ITP: results of final analysis and long-term follow-up”. Vid ITP-sjukdomen är få behandlingar sant evidensbaserade och godkända av EMEA och FDA. Våra behand-lingsrekommendationer baseras därför huvudsakligen på okontrollerade kohortstudier och “expert opinions”. Dr Zajas studie är en av mycket få randomiserade och kontrollerade prövningar som genomförts vid denna sjukdom. De första resultaten från denna studie presenterades som ett plenarföredrag vid fjolårets ASH. I studien hade nydiagnosticerade ITP- patienter randomiserats till behandling med dexametason 40 mg/dag (pero-ralt, dag 1–4) alternativt dexametason 40 mg/dag (peroralt, dag 1–4) plus rituximab 375 mg/m2 (1 gång/v, vecka 2–vecka 5). Studiens primära end point var partiell remission, det vill säga TPK >50 x 109/L vid 6 månader, utan annan ITP-behandling. Resultaten är sam-manfattade i tabell 1. Studien visade att kombinationsbehandlingen: (i) hade en högre frekvens partiella remissioner vid 6 månader, (ii) är förenad med fler biverkningar (AE), (iii) är en effek-tiv sviktbehandling hos de patienter som är dexametason-refraktära, och (iv) har samma relapsfrekvens som dexametason givet som monoterapi. Personligen tycker jag inte att denna studie motiverar att vi ska ändra något i den initialbehandling vi erbjuder våra nydiagnosticerade och behandlingskrä-vande ITP patienter: en intermediärdos av prednisolon med eller utan IVIg resulterar oftast i remissionsefrekven-ser i samma nivå som kombinations-behandlingen (Dex+Rtx) i dr Zajas studie. Vidare, högdos dexametason

tABell 1 – BehANDliNgsresultAteN Av DexAMetAsoN vs. DexAMetAsoN + rituxiMAB hos NyDiAgNostiCerADe PAtieNter MeD itP

sustained response(month +6)

Plt ≥50 x 109/l(sustained response) Plt ≥100 x 109/l Plt ≥150 x 109/l

DexaDexa +rtx

P DexaDexa+rtx

P DexaDexa+rtx

P

itt 36% 63% 0,004 33% 53% 0,019 25% 43% 0,029

PP 39% 85% <0,001 37% 77% <0,001 29% 65% 0,002

under fyra dagar är ingen vedertagen standardbehandling vid ITP och därför en tveksam kontroll.

Hur ofta fungerar inte imatinib (glivec®)?

Efter att imatinib introducerades för ungefär 10 år sedan har handlägg-ningen och utgången för patienter med KML i kronisk fas (CP-CML) föränd-rats i grunden. I dag kan man förvänta sig att merparten av dessa patienter kommer att uppnå en funktionell bot, dock till priset av en livslång under-hållsbehandling med en hypotetisk risk för hittills oupptäckta långsiktiga bief-fekter. För de patienter som sviktat på behandling med imatinib, eller som inte tål substansen, finns i dag andra gene-rationens tyrosinkinashämmare (TKI)

tillgängliga. Dessa substanser, nilotinib (Tasigna®) och dasatinib (Sprycel®), kan också förändra naturalförloppet för sjukdomen hos dem som är resistenta mot, eller inte tål imatinib.

Vid årets ASCO presenterades flera intressanta KML-studier. Ett arbete hade titeln: “Nilotinib in chronic mye-loid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: longer follow up results of a Phase 2 study”. Detta arbete var en multicenterstudie som presenterades av Hagop Kantarjian från M.D. Andersson # 7029. Här hade 321 imatinib-resi-stenta eller imatinib-intoleranta pati-enter med CP-CML behandlats med Tasigna® 400 mg 2 gånger per dag; 70 % av patienterna var resistenta mot behandling med 600 mg imatinib/dag

och 30 % var intoleranta mot imatinib. I median hade patienterna behandlats med imatinib under 32 månader före rekryteringen till studien. Den kortaste uppföljningstiden, efter att patien-terna hade påbörjat behandling med Tasigna®, var 24 månader. De viktigaste fynden var att Tasigna® åstadkom ett snabbt och ihållande hematologiskt och cytogentiskt svar hos dessa patienter. Cirka 60 % av patienterna uppvi-sade ett så kallat ”major cytogenetic response” (MCgR; andelen Ph-positiva metafaser < 35 %). Detta behandlings-svar var hos merparten av patienterna ihållande och 78 % av de som svarat behöll sitt MCgR vid 24 månaders-uppföljningen. OS vid 24 månader var 88 %. Säkerhetsprofilen för Tasigna® förändrades inte med längre tids uppföljning. De flesta biverkningar var

64 65

hanterbara; de vanligaste var hudexan-tem och förhöjda värden av serum lipas och bilirubin. Pleurala och perikardiella effusioner var mycket ovanliga och sågs hos mindre än 1 % av patienterna. En snarlik studie presenterades för Sprycel®, hos en liknande population av imatinibresistenta och imatinib-intoleranta CP-CML-patienter (# 7007). Effektmässigt är båda substanserna för-vånansvärt likvärdiga vad gäller hema-tologiska, cytogenetiska och molekylära svar. Däremot skiljer sig biverknings-profilerna åt och det så kallade pleu-ropulmonella effusionssyndromet ses hos drygt 10 % av Sprycel®-behandlade patienter; den fördelaktigaste dose-ringen av Sprycel®, effekt- och biverk-ningsmässigt vid CP-CML är 100 mg en gång per dag.

Dessa studier är viktiga och visar att andra generationens TKI, Tasigna® och Sprycel®, är effektiva och säkra val hos CP-CML-patienter som är imatinib-intoleranta. Studierna visar också att patienter som uppvisar en imatinib-resistens tillhör en högriskgrupp av CP-CML; ett tillfredsställande cytoge-netiskt svar med andra generationen TKI ses hos endast 50 % av dylika patienter och 1/4 av de som svarat cytogenetiskt förlorar svaret inom 2 år efter behandlingsstart. Detta innebär att imatinibresistenta CP-CML-patienter ska följas och monitoreras noggrant när behandling med andra generationens TKI har inletts och en allogen stamcells-transplantation ska övervägas hos dem som inte uppvisar ett adekvat behand-lingssvar inom 3–6 månader.

En studie om Tasigna® hos nydiagnosti-cerade CP-CML-patienter presenterades av dr Giovanni Martinelli. Arbetet utgick från GIMEMA-gruppen i Italien och hade titeln “Molecular responses with nilotinib 800 mg daily as first-line treatment of chronic myeloid leukemia in chronic phase” (# 7074). Det var en öppen icke-randomiserad fas II-studie. Sjuttiotre patienter med nydiagnostise-rad CP-CML rekryterades mellan juni 2007 och februari 2008. Patienterna hade behandlats med nilotinib 400 mg 2 gånger per dag. Alla patienter hade följts i 6 månader och 44 % i 12 månader. Ett komplett cytogenetiskt

svar (CCgR), det absolut viktigaste behandlingsmålet som är kopplat till en mycket låg risk för sjukdomspro-gression, sågs hos 78 % redan efter 3 månader och 96 % vid 6 månader. Ett så kallat “major molecular response” (en minskning av bcr/abl-transkript-nivån med mer är 3 log10), en annan surrogatmarkör kopplad till låg risk för sjukdomsprogression, sågs hos 59 % vid 3 månader och 74 % vid 6 måna-der. Biverkningarna var oftast milda och hanterbara och de bestod främst av hudexantem, förhöjda lipas och bilirubinnivåer samt myelo suppression. Liknande resultat med både nilotinib

och dasatinib hos nydiagnosticerade CP-CML-patienter har rapporterats från M.D. Anderson i Texas – det vill säga att patienterna uppnår en snabbare och djupare respons med andra gene-rationens TKI. Det kommer att kräva många års uppföljning innan vi vet om dessa snabbare och mer markerade cytogenetiska och molekylära responser även medför en förbättring av PFS och OS. Det pågår för närvarande randomi-serade prövningar där andra genera-tionens TKI jämförs ”head-to-head” med imatinib och de första resultaten från dessa studier kommer troligtvis att presenteras vid ASH senare detta

Figur 2 – hoW oFteN Does iMAtiNiB FAil?

Category Study % Failed (at X yrs)

Events* IRIS ~19 % (7) de Lavallade 19 % (5)

Lack of Alvarado 6–23 % response‡ Marin 17–34 %

Intolerance IRIS 8 %† de Lavallade 3 %

* Loss of CHR, loss of MCyR, transformation to AP/BP, death‡ 50–70 % overlap with events† Discontinued study imatinib for ”saftey”

Figur 1 – results With iMAtiNiB iN eArly CP-CMl – the iris triAl

332 (60 %) patients on imatinib on study

Projected results at 7 years:

– CCyR 87 % – Event-free survival 81 % – Transformation-free survival 93 %

• If MMR at 12 mo: 100 %

• If CCyR, no MMR: 98 %

– Survival 86 % (94 % CML-related)

Annual rate of transformation: 1,5 %, 2,8 %, 1,6 %, 0,9 %, 0,6 %, 0 % and 0,4 %

O´Brien et al.: Blood 2008: abst# 186

O´Brien et al.: Blood 2008:112: abst# 186; de Lavallade et al. JCO 2008;26: 3358–63 Alvarado et al. Cancer 2009 (in press) Marin et al. Blood 2008; 112:4437–44

år. Sammanfattningsvis är resultaten med andra generationens TKI mycket uppmuntrande, men det krävs mera för att detronisera Glivec® som första linjens behandling vid CP-CML. En möjlig framtida utveckling är att starta alla CP-CML-patienter på Glivec®, och vid ett otillfredsställande behandlingsvar snabbare byta till andra generationens TKI istället för att doshöja Glivec®.Under mötet lyssnade jag även av utbildningssymposiet ”Chronic myeloid leukemia. Where are we? Where are we going”. Dr Talpaz, dr Deininger och dr Cortes delgav oss här sina erfaren-heter. Dr Talpaz talade om imatinib

och uppdaterade oss vad gällde IRIS-studiens 7-års data och dessa finns sammanfattade i figur 1. Han poängte-rade att vid 7-årsuppföljningen i denna studie stod 60 % av patienterna kvar på imatinib. Detta är ett bortfall som inte motsvarar den verklighet vi ser i dag. En mera rimlig siffra man kan förvänta sig är att cirka 20–25 % av patienterna behöver ett annat behandlingsalternativ på grund av en imatinibintolerans eller en imatinibresistens (figur 2).

Figur 1 En sammanfattning av International Randomized study of Interferon and STI571 (IRIS)-studiens

7-årsdata. I denna studie jämfördes imatinib med IFN/ara-c hos nydiagnos-ticerade CP-CML-patienter. På grund av slående skillnader i effekt avbröt säker-hetskommittén randomiseringen och stu-dien fortsatte som en observationsstudie.

Figur 2 Frekvensen av imatinib-resistens och imatinib-intolerans som rapporterats i fyra studier av imatinib vid nydiagnosticerad CP-CML.

Dr Deininger fortsatte med att presentera en modell för adekvat uppföljning av CP-CML-patienter under behandling med TKI:s och dr Cortes redogjorde för vad man gör med en imatinibresis-tent patient och hur man ska använda andra generationens TKI, Tasigna® och Sprycel®, hos dylika patienter. Dessa före-drag är sammanfattade i figur 3 och 4.

Figur 3 Rekommendationer för handläggning av imatinibresistens. Det är av värde att identifiera imatinib-resistenta patienter tidigt, via regelbun-den monitorering av molekylärt och cytogenetiskt behandlingssvar. En muta-tionsanalys bör rutinmässigt genom-föras vid både primär och förvärvad imatinibresistens; T315I-mutationen medierar resistens mot alla tyrsosinki-nashämmare. Vissa P-loopsmutationer förefaller mediera en nilotinib- liksom en imatinibresistens.

Figur 4 Några rekommendationer för handläggning av CP-CML-patienter som sviktat på behandling med andra generationens tyrosinkinashämmare, Tasigna® och Sprycel®.

drugs don´t work in patients who don´t take them

Detta påstående lär ha fällts av dr C. Everett Kopp, M.D. och 13th Surgeon General of the United States. Han tjänstgjorde under president Ronald Reagan, 1982 till 1989. Lite lockad av rubriken gick jag och lyssnade på ett symposium med titeln: ”Compliance and cost: bitter pills to swallow in the era of oral cancer treatment”. Dessa föredrag påminde mig om ett problem som jag inte reflekterat speciellt mycket över tidigare och som säkert skulle förtjäna en större uppmärksamhet,

Figur 4 – resPoNse (AND FAilure) to 2ND geNerAtioN tKi: WhAt Does this MeAN?

Most patients do well

Low probability of response: monitor closely

Failure if: No CHR by 3 months; no cytogenetic response by 6 months; no MCyR by 12 months

Approach depending of clinical setting:

– Young, matched sibling ➔ SCT

– T315I ➔ SCT, HHT, 3rd generation TKI

– Other ➔ Monitor closely (alternative TKI if sensitive mutation)

MMR at 12 months desirable but should not define failure

Figur 3 – MANAgiNg reFrACtory CMl

Best way to manage resistance is to prevent it

Proper identification of treatment failure

Early intervention in case of TRUE treatment failure

– Management of suboptimal response?

In case of failure, mutation studies may help:

– T315I: no role for 2nd generation TKIs; allo SCT; new agents (HHT, ”T31I inhibitors”)

– Nilotinib IC50 >150nM (e.g. Y253H, E255V, F359V) ➔ Dasatinib

– Dasatinib IC50 >3nM (e.g. F317L, V299L) ➔ NilotinibJ. Cortes, Educational Book 2009

J. Cortes, Educational Book 2009

66 67

se figur 5. Inom onkologin har detta problem inte tilldragit sig något större vetenskapligt intresse. Från andra terapiområden vet man att compli-ance är större vid akuta jämfört med kroniska sjukdomar, och efter cirka 6 månaders behandling brukar patientens följsamhet drastiskt avta. Vi är som läkare även dåliga på att identifiera och förutsäga detta problem.

Tidigare har vi i huvudsak endast haft tillgång till intravenösa cytostatika för behandling av hematologiska malignite-ter. Detta har gett oss full kontroll över läkemedelsadministrationen. Även om denna metod för läkemedelstillförsel

har viss variation är variabiliteten mätbar. Under senare år har allt mer av vår verksamhet polikliniserats och åtminstone 10 % av cytostatikabe-handlingarna inom hematologin sköts av patienterna själva i hemmet. Denna poliklinisering av behandlingen har infört en helt annan variabilitet, det vill säga tar patienten läkemedlet? Tar patienten läkemedlet på rätt tid och i rätt dos? Med eller utan mat? Det finns här mängder med detaljer som vi inte har information om och som kan påverka utgången av behandlingen. Ett typexempel är imatinib-behandlade KML-patienter som måste acceptera att den perorala behandlingen är

kronisk och måste skötas för att vara framgångsrik. Om patienten har fått läkemedlet utskrivet tar vi för givet att patienten tar det på föreskrivet sätt. Om förväntat behandlingssvar uteblir, förklarar vi behandlingen ej framgångs-rik. Mestadels tolkar vi detta som en resistens mot läkemedlet. I värsta fall byter vi behandlingsstrategi och rekom-menderar starkare behandling förenad med fler och allvarligare biverkningar. Att patienten inte tagit sin medicin är säkert en vanlig och underskattad resistensmekanism. Under sessionen refererade man till ett studie som belyst detta prblem hos imatinibbehandlade patienter (Noens et al., Blood 2009). I detta arbete hade man studerat 169 CP-CML-patienter som i medel tagit imatinib under 4 år. Man följde patienternas läkemedels-compliance genom tabletträkning under 90 dagar. Man fann att följsamheten var 29–202 % (mean=90,9±20,1) av förskriven dos. Patienterna som uppvisade ett subopti-malt behandlingssvar hade en signi-fikant högre andel ej intagen medicin (23,2±23,8 %) jämfört de med ett optimalt svar (7,3±19,3 %; p=0,005).

Det är angeläget att vi i detalj studerar mekanismerna bakom compliance-problemet och att vi aktivt tar denna faktor med i tolkningen av ett behand-lingsutfall, både i det kliniska rutinarbe-tet liksom i kliniska läkemedelsstudier. Tekniskt har det utvecklats flera metoder som kan mäta följsamheten, till exempel genom att registrera bland annat datum, klockslag och intagen tablettmängd, via chippade skruvkorkar på tablett-burken (MEMS=microelectronic monitoring systems).

Figur 5 Konsekvenserna av att patienten inte tar förskriven medicin på avsett sätt.

Håller myelom på att bli en kronisk sjukdom, förenlig med decennier av aktivt liv?Behandlingen av myelom har radikalt ändrats under de senaste 10 åren. De så kallad ”novel agents”, proteasomhäm-mare och immunmodulerare, har medfört en förlängd PFS och OS, samt gett oss en bättre förståelse för sjukdomens biologi. Under årets möte skedde en uppdatering

Figur 5 – Why is NoN-ADhereNCe iMPortANt iN oNCology?

In practice:

– May lead to false conclusions about the effectiveness of therapy – Change to less efficacious or more toxic regimen due to perceived lack of effectiveness

In clinical trials:

– May lead to underestimates of drug efficacy – Perceived inferiority of drug when compared to intravenous formulation

In policy:

– Increases health care costs – Waste resources

Figur 6 – evolutioN stuDy

VcUp to four 42-day cycles

VDR(Vc, Dex, Rev)

Up to eight 21-day cycles

• Eligible patients could undergo ASCT after 4 cycles

VDCR(Vc, Dex, Cy, Rev)

Up to eight 21-day cycles

VDC(Vc, Dex, Cy)

Up to eight 21-day cycles

av de senaste rönen för ”novel agent”, både som induktionbehandlingen och underhållsbehandlingen av myelom, vid en undervisningssession med titeln: ”Therapeutic options for multiple myeloma: transplant versus nontran-splant”. Av vad som presenterades framgick det klart att (i) melfalan och prednisolon plus ett ”novel agent”, endera thalidomid eller bortezomib, är en överlägsen behandling för äldre patienter med nydiagnosticerad myelomsjukdom, (ii) immunmodule-rande regimer innehållande multipla pulser av högdosdexametason ger högre toxicitet utan att förbättra antimyelomeffekten, (iii) autolog stamcellstransplantation kvarstår som standardbehandling för yngre (<65 år) myelompatienter utan njursvikt, (iv) thalidomid givet som underhållsbe-handling efter en autolog stamcells-transplantation förbättrar frekvensen CR/VGPR, PFS och OS, (iv) bortezomib plus dexametason ökar frekvensen CR/VGPR, både före och efter en autolog stamcellstransplantation, (v) allogen stamcellstransplantation med reducerad konditionering ska inte erbjudas ”good risk”-patienter, och hos övriga patienter bör proceduren helst ske inom ramen för en klinisk prövning, (vi) myelombe-handlingen kan individualiseras, baserat på en biologisk riskprofilering som före-slagits av Mayokliniken (www.msmart.org; Stratification for Myeloma And Risk-adepted Therapy); (vii) högrisk-myelom definieras av t(4;14), t(14;16), del(17p) eller ett högt plasmacells-labelling-index, (viii) hematopoietiska stamceller bör samlas hos alla patienter som lämpar sig för en transplantation, men de behöver inte alltid användas up-front utan i vissa fall först vid relaps, (ix) bortezomib verkar neutralisera en prognostiskt ofördelaktig cytogene-tik och det har en bra säkerhetsprofil även vid nedsatt njurfunktion, och (x) lenalidomide kombinerat med lågdos-dexametason minskar tidig mortalitet hos äldre myelompatienter.

Under mötet presenterades ett flertal fas I- och fas II-studier för nya läkemedel med myelomeffekt, bland annat andra generationens proteasomhämmare, med kanske lägre neurotoxicitet (# 8504, 8505, 8541, 8537), p53 stabiliserare

(# 8601), farnesyltransferashämmare (# 8597), HSP90 blockerare (# 8503) och histondeacetylashämmare (# 8685, 8542). Det presenterades även resultat där både två och tre så kallade ”novel agents” använts up-front hos nydiag-nosticerade myelompatienter (# 8517, 8518). I båda dessa arbeten addera-des pegylerat liposomalt doxorubicin (doxil) till revlimid/bortezomib/dexame-tason, respektive revlimid/dexametason. För båda kombinationerna kunde man registrera höga frekvenser CR/VGPR, men myelosuppression var ett problem.

I en interimsanalys av resultaten från en studie av nydiagnosticerade äldre patienter med myelom fann man att tillägg av talidomid till en standard-behandling bestående av bortezomib, melfalan och prenisolon (VMP) ännu inte medfört någon signifikant för-längning av PFS eller OS (# 8515). Däremot visade studien att bortezomib givet en gång per vecka var förenat med en signifikant lägre frekvens av perifer neuropati. I denna fas III-studie, som presenterades av dr Palumbo vid söndagens muntliga föredrag, hade 511 patienter över 65 år randomiserats till behandling med VMP plus thalidomid (nio 5-veckors cykler: bortezomib 1,3 mg/m2 dag 1, 8, 15, 22; melfalan 9 mg/m2 dag 1–4, prednisolon 60 mg/m2

dag 1–4 och talidomid 50 mg dag 1–35 eller VMP. Primär end point var PFS. Vid 3-årsuppföljningen var PFS och OS inte signifikant skiljda åt. PFS var 71 % i VMPT-gruppen och 56 % VMP-gruppen (p = 0,13); OS var 90 % i VMPT-gruppen och 89 % i VMP-gruppen (p = 0,81). Däremot såg man signifikant fler kompletta remissioner: 21 % för VMP och 35 % för VMPT (p < 0,0001). De båda behandlingsar-marna hade samma frekvens av grad 3- och 4-hematologiska biverkningar, främst neutropeni och trombocytopeni. Neutropeni sågs hos 25 % av patien-terna i båda grupperna. Trombocytopeni sågs hos 15–20 %. Thalidomid verkar inte addera ytterligare hematologisk toxicitet, men däremot var det förenat med fler infektioner, trötthet, tromboser och kardiella händelser. Dr Rajkumar diskuterade denna studie och han konluderade att bortezomib givet en gång per vecka har samma anti-

myelomeffekt men ger lägre frekvens neuropatier jämfört bortezomib givet 2 gånger per vecka. Han jämförde med resultaten i VISTA-studien (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma; VISTA). Grad 3- och 4-neuropatier gick ner från 18 % för bortezomib givet 2 gånger per vecka till bara 2 % för bortezomib givet en gång per vecka. Alldeles mot slutet sa dr Rajkumar att han kommer att gå över till att ge bortezomib en gång per vecka till äldre patienter.

Figur 6 Denna studie leds av Dr. Rajkumar vid vid Mayo Clinic. Studiens primära mål är att utveckla myelombehandlingen genom att kom-binera flera så kallade ”novel agents” med förhoppningen att få fler CR/VGPR. Andra mål i studien är TTF, OS och toxicitet. Man planerar att inklu-dera cirka 100 patienter i studien Jag undrar vad som hänt till nästa års ASCO. Det kommande året blir mycket spännande och vi har många utmaningar framför oss. Bland annat måste vi dissekera fram hur alla nya läkemedel ska inkorporeras i behand-lingsarsenalen. Figur 6 exemplifierar en multi-drug-myelomstudie som nu rekryterar patienter, den s.k. ”EVOLUTION study”. Dessa ”novel agents” kommer även att påverka våra läkemedelsbudgetar. Därför måste man öppet diskutera finansieringsfrågan och komma fram till en lösning som är acceptabel för både patienter och vårdgivaren.

FÖrKortNiNgAr

OS: overall survival

PFS: progression free survival

CR: complete remission

VGPR: very good partial remission

TTF: time to treatment failure

A. De Michele (chair); Presentation:”Compliance and cost: Bitter Pills in an Era of Oral Cancer Therapy”

Kumar S. IMW 2009

69

ne

Ur

oe

nd

ok

rIn

a t

UM

Ör

er

Kjell Öberg, professor, Kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala

Neuroendokrina tumörer – ändrat terapilandskap

Neuroendokrina tumörer har

vanligen varit ganska styvmo-

derligt behandlade på tidigare

aSCo-möten. vid årets möte

redovisades emellertid resultat

från den så kallade proMID-

studien som väckte stor upp-

märksamhet bland onkologer

intresserade av detta fält.

Neuroendokrina tumörer visar en ökad incidens och prevalens världen över. För närvarande är prevalensen beräknad till 35/100 000. Det gör att i gastrointesti-nalkanalen är neuroendokrina tumörer den näst vanligaste tumörformen efter kolorektal cancer. Trots att tumörformen blir allt vanligare förekom den endast i fyra abstrakt vid årets ASCO. Den mest uppmärksammade presentationen var den så kallade PROMID-studien. PROMID står för placebokontrollerad, dubbelblind, prospektiv, randomiserad studie av effekten av octreotid LAR för kontroll av tumörväxt hos patienter med metastaserande, neuroendokrin tunn-tarmstumör – en rapport från PROMID-gruppen. Abstraktet fick en muntlig presentation av professor Rudolf Arnold (# 4508). Octreotid används för närva-rande för kontroll av kliniska symptom relaterat till hormonöverproduktion hos neuroendokrina tumörer. Den aktuella studien är den första randomiserade studien där man jämför octreotid LAR, 30 mg med placebo, i en grupp av låg-prolifererande tunntarmscarcinoider

(figur 1). Studien visar att tid till progression fördubblades genom att ge patienterna octreotid LAR jämfört med placebo från 6 till 15 månader för behandlingsarmen (fiigur 2). Effekten var mest påtaglig hos patienter med låg tumörbörda, mindre än 10 % leverme-tastaser och borttagen primärtumör. Vidare var det ingen skillnad mellan patienter med funktionella tumörer, det vill säga med symptom relaterat till hor-monproduktion, eller så kallade ”non-functioning” tumörer utan hormonella symptom. Professor Arnold avslutade med att säga att han anser att Octreotid LAR är standardbehandling för patien-ter med tunntarmscarcinoid.

I den efterföljande diskussionen modererades det av professor James Yao att gälla som ett bra alternativ till andra behandlingar för metastaserande tunntarmscarcinoider. Studien har dock fått till följd att National Comprehensive Cancer Network (NCCN) USA har gjort om sina riktlinjer och anger nu att octreotid är förstahandsvalet till samtliga patienter med tunntarmscar-cinoid – såväl funktionella som icke funktionella tumörer. Det europeiska nätverket ENETS har fortfarande inte tagit ställning, men sannolikt kommer frågan upp vid ett senare möte till hösten när även de europeiska riktlinjerna ska uppgraderas. Hur som helst har denna studie ritat om behandlingslandskapet för patienter med lågprolifererande tunntarmscarcinoider så tillvida att man nu även kan behandla patienter med

”non-functioning” tumörer med octreo-tid. Detta har dock tidigare skett utan myndigheters godkännande och det har funnits rapporter som visat på en antitu-moral effekt, men dessa studier har inte varit prospektiva och randomiserade.

En annan intressant studie var poster # 4629 ”A phase-I study of intrave-nous Seneca Valley virus (NTX-010) a replication competent oncolytic virus in patients with neuroendocrine cancers”, av C.M. Rudin och medarbetare från Johns Hopkins University, Baltimore. NTX-010 är ett naturligt förekom-mande pikornavirus med potent och selektiv aktivitet för humana neuroen-dokrina tumörer, inkluderande småcellig neuroendokrin cancer samt carcinoid. Viruset utlöser snabb cytolys in-vitro och in-vitro djurmodeller. En fas I-studie där man gav NTX-010 intravenöst i doser om 107 vp/kg till 1 011 vp/kg, inkluderande 30 patienter som tidigare varit tungt behandlade erhölls en PFS på 1,2 månader och en median OS på 4,1 månader för pati enter med småcellig neuroendokrin cancer. Carcinoidpatienterna hade bättre resul-tat, med en PFS på 5,4 mån ader (95 % CI 3,6) och median OS har inte ännu nåtts. Patienter med högsta terapi-dosen 1 011 vp/kg följs fortfarande och slutresultatet har inte erhållits. Huvud-sakligen skedde förbättringar i carcinoid-syndromet med sjunkande urin-5HIAA. Minor responses sågs på CT samt hos en patient ett signifikant svar på PET/CT med mer än 50 % minskning i SUV.

Inga signifikanta biverkningar rap-porterades. Vissa patienter utvecklade antivirala antikroppar. Fas II-studier är nu under utvecklande.

Tumörriktad strålbehandling, så kallad PRRT, Peptide Receptor Radio Therapy, har utvecklats framför allt i Europa och är inte tillgängligt i USA. Ett abstrakt avseende den terapin fanns på årets ASCO-möte (# 4594). Denna studie från Royal Free i London rapporterade om effekt av 90Yttrium-DOTA-Otreotate för behandling av avancerad neuro-endokrin tumör. Totalt inkluderas 89 pati enter i studien. Alla patienter hade visat tecken på tumörprogress före terapistart. Alla patienter hade positivt upptag på somatostatin receptor scin-tigrafi eller 68Ga-Octreotide PET-scan. Sextiofyra patienter erhöll tre cykler och 25 patienter erhöll två cykler av 90Yttrium-Tyr3-DOTA-Octreotate. Femtionio av åttionio (66 %) hade ett symptomatiskt svar. Recist-kriteria visade stabil sjukdom (SD) hos 56 % av patienterna, 8 % hade partiell respons och 35 % fortsatte att progrediera. Durationen av svaret var median 17,2 mån ader. Främsta biverkningarna var benmärgstoxicitet, WHO grad 2, hos 16,8 %. Fyra patienter utvecklade nedsatt njurfunktion, WHO grad 2. Författarna konkluderar att behand-lingen är säker och har gett lovande resultat. Man bör dock påpeka att en annan radioaktiv substans, 177Lutetium kopplad till DOTA-Octreotate, har gett högre responssiffror i flera europeiska studier bland annat Kwekkeboom et al. 2008, med svars% upp till 40 % och stabiliserande sjukdom i 45 %. Därför förefaller resultaten av denna studie inte vara särskilt uppseendeväckande eller imponerande och ger sannolikt en större benmärgstoxicitet än 177Lutetium.

Det sista abstraktet (# 4599) hade titeln ”Detection of unknown primary neuroendocrine tumor (CUP-NET) using 68Ga-DOTANOC receptor PET/CT” av Hörs och medarbetare, Bad-Berka i Tyskland. I denna studie inkluderades 59 patienter med dokumenterad neuro-endokrin tumör men okänd primärloka-lisation. PET/CT utfördes efter injektion av 100 MBq av 68Ga-DOTANOC. Samtliga patienter har tidigare genomgått

standardiserad utredning med CT, ultra-ljud och MR. Hos 59 % av patienterna kunde den radioaktiva tracern lokalisera primärtumören. Ilium/jejunum hos 14, pankreas 16, rektum 2, lungor 2 och paragangliom hos 1 patient. Retrospektiv analys av CT-undersökningar kunde endast konfirmera primärtumören hos 20 % av patienterna. Författarna kon-kluderade att 68Ga-DOTANOC också är överlägsen 111Indium-Octreoscan som bara hade 17 % i detektion av ovanstående primärtumörer. Denna nya tracer kommer att spela en stor roll i den framtida diagnostiken av CUP-NETs. Det är ingen tvekan att om 68Ga-DOTATOC eller68Ga-DOTANOC, båda dessa radio-aktiva ligander kommer att få en ökad betydelse i diagnostik och lokalisation av neuroendokrina tumörer. Införandet av dessa båda tracers kommer att ersätta 111Indium-Octreoscan som har varit standard i mer än 15 år. Fördelen med

68Ga-PET är att känsligheten är högre samt att patienten kan få fullständig undersökning gjord på några timmar istället för att komma åter efter 4, 12 och 24 timmar. Kostnaden kommer sannolikt också att bli lägre för denna undersökningsmetod.

Sammantaget kan sägas att de mest intressanta resultaten beträffande neu-roendokrina tumörer från årets ASCO var den så kallade PROMID-studien i första hand, men också studien med onkolytiska virus som kan visa sig särskilt värdefull för patienter med avancerad metastasering till levern. Eftersom neuroendokrina tumörer är den näst vanligaste gastrointestinala tumörsjukdomen borde framtida ASCO-möten kunna innehålla fler abstrakt, men tyvärr presenteras oftast nya studier på ASCO-GI som hålls i januari varje år.

Figur 2

1

0.75

0.50

0.25

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Based on the conservative ITT analysis

Octreotide LAR: 42 patient / 26 eventsMedian 14.3 months [95% CI: 11.0–28.8]

Placebo: 43 patients / 40 eventsMedian 6.0 months [95% CI: 3.7–9.4]

Time (months)

Pro

po

rtio

n w

itho

ut p

rog

ress

ion

R. Arnold ASCO GI 2009

Figur 1

Octreotide LAR 30 mg i.m. every 4 weeks

• Treatment was continued until CT or MRI documented tumor progression (WHO)

• Follow-up until death

• CT and/or MRI were evaluated by a blinded central reader

Primary endpoint: time to tumor progression

Placebo i.m. every 4 weeks

Continuation of treatment if no progression

Informedconsent

Randomization1:1

ScreeningMonth -1 0 3 6 9 12 15 18

R. Arnold ASCO GI 2009

70

Anteckningar